690 中国微创外科杂志 2016 年 8 月第 16 卷第 8 期 89 9%,whileinthecontrolgroupwere88.9%,75.1%,and65.7% (logrankχ 2 =6.476,P=0.011).The1 year,1.5 yearand 2 yearfish t

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1 689 临床论著 经尿道等离子膀胱肿瘤切除术中经膀胱黏膜下注射 吉西他滨治疗非前壁的非肌层浸润性膀胱癌 1 王敏捷 王 尉 胡卫列 薛永平 ( 广州军区广州总医院泌尿外科, 广州 ) 摘要 目的探讨经尿道等离子膀胱肿瘤切除 (plasmakineticresectionofbladdertumor,pkrbt) 术中经膀胱黏膜下多点注射吉西他滨治疗非前壁的非肌层浸润性膀胱癌 (nonmuscle invasivebladdercancer,nmibc) 的临床疗效 方法我院 2012 年 1 月 ~2013 年 10 月经膀胱镜下组织活检病理确诊的非前壁的 NMIBC 患者 90 例, 按随机数字表法分为观察组和对照组, 每组 45 例 对照组行 PKRBt, 观察组 PKRBt 术中经膀胱黏膜下多点注射吉西他滨 5ml(25mg/ml) 2 组术后维持膀胱灌注化疗相同 比较 2 组术后肿瘤复发率, 免疫荧光杂交技术检测 (fluorescenceinsituhybridization,fish) 阳性复发率及术后不良反应发生率, 并用生活质量综合评定问卷 (GenericQualityofLifeInventory 74,GQOLI 74) 对 2 组治疗后 1 年的生活质量做出评价 结果 年无肿瘤复发生存率观察组分别为 93.3% 91.1%,89.9%, 对照组为 88.9% 75.1%,65.7% (log rankχ 2 =6.476,P=0.011); 年无 FISH 复发生存率观察组分别为 93.3% 86.7%,84.4%, 对照组为 91.1% 68.3%, 61.2%(logrankχ 2 =5.883,P=0.015) 术后 2 组均有不同程度的尿路刺激症状 轻度肾功能损伤及胃肠道反应,2 组不良反应发生率无显著性差异 (P>0.05) 观察组治疗 1 年后躯体功能 心理功能 社会功能 物质生活四个维度得分均较对照组高 (P<0 05) 结论对于非前壁 NMIBC,PKRBt 术中经膀胱黏膜下多点注射吉西他滨可以显著降低复发率, 不良反应少, 安全性高, 术后生活质量高, 值得在临床推广应用 关键词 经尿道等离子膀胱肿瘤切除术 ; 吉西他滨 ; 非肌层浸润性膀胱癌文献标识 :A 文章编号 : (2016) doi: /j.issn BladderSubmucosalMulti pointinjectionsofgemcitabineinplasmakineticresectionofbladdertumorfornon anterior WalNon muscle invasivebladdercancer WangMinjie,WangWei,HuWeilie,etal. DepartmentofUrology,Guangzhou GeneralHospitalofGuangzhouMilitaryCommand,Guangzhou510010,China Corespondingauthor:WangWei,E mail:wangweiccc@hotmail.com;huweilie,e mail:huwl mr@vip.sina.com Abstract Objective Toexploreclinicalefectsofbladdersubmucosalmulti pointinjectionsofgemcitabineinplasmakinetic resectionofbladdertumor(pkrbt)fortreatingnon anteriorwalandnon muscle invasivebladdercancer. Methods Atotalof90 casesofpatientswithcystoscopebiopsyconfirmednon anteriorwalandnon muscle invasivebladdercancerreceivingtreatmentinour hospitalfrom January2012toOctober2013wereenroled.Theywererandomlydividedintotwogroupsbyusingtherandom number table.oneistheobservationgroupandtheotheristhecontrolgroup,with45casesineachgroup.thecontrolgroupreceivedpkrbt, whiletheobservationgroupwasgivenmulti pointinjectionsofgemcitabine5ml(25mg/ml)duringpkrbt.bothgroupsweregiven maintainedpostoperativebladderperfusionchemotherapy.thepostoperativetumorrecurentrate,fluorescenceinsituhybridization (FISH)recurentrateandtheoccurenceofpostoperativeadversereactionswerecomparedbetweenthetwogroups.Besides,the qualityoflifeofthetwogroupsofpatientswereevaluatedbyusingthegenericqualityoflifeinventory 74(GQOLI 74)afteroneyear oftreatment. Results The1 year,1.5 yearand2 yeartumorfreeratesintheobservationgroupwere93.3%,91.1%,and 基金项目 : 国家自然科学基金 ( , ) 通讯作者,E mail:wangweiccc@hotmail.com( 王尉 );huwl mr@vip.sina.com( 胡卫列 ) 共同第一作者 : 王尉 1 ( 解放军第 422 中心医院泌尿外科, 湛江 )

2 690 中国微创外科杂志 2016 年 8 月第 16 卷第 8 期 89 9%,whileinthecontrolgroupwere88.9%,75.1%,and65.7% (logrankχ 2 =6.476,P=0.011).The1 year,1.5 yearand 2 yearfish tumorfreeratesintheobservationgroupwere93.3%,86.7%,and84.4%,whileinthecontrolgroupwere91.1%, 68.3%,and61.2% (logrankχ 2 =5.883,P=0.015).Therewerediferentdegreesofpostoperativeurinaryiritation,mildrenal injuryandgastrointestinalreactionsinbothgroups,andtherewerenosignificantdiferencesintheincidenceofadversereactions betweenthetwogroups(p>0.05).intheobservationgroup,thescoresofphysicalfunction,psychologicalfunction,socialfunction andmateriallifeweresignificantlyhigherthanthoseinthecontrolgroupafter1yearoftreatment(p<0.05). Conclusions Bladdersubmucosalmulti pointinjectionsofgemcitabineinpkrbtfortreatingnon anteriorwalandnon muscle invasivebladder cancercansignificantlyreducetherecurencerateandimprovethepatients postoperativequalityoflife.havinglessadversereactions andhighersafety,itisvaluabletobeadvocatedinclinicalapplication. KeyWords Plasmakineticresectionofbladdertumor; Gemcitabine; Non muscle invasivebladdercancer 非肌层浸润性膀胱癌 (non muscle invasive bladdercancer,nmibc) 约占膀胱肿瘤的 70% [1] 经尿道等离子膀胱肿瘤切除术 [2,3] (plasmakinetic resectionofbladdertumor,pkrbt) 联合术后膀胱灌注是目前治疗该病的较为常见的方法 [4,5] 然而膀胱癌复发率高,T1 期术后肿瘤复发率达 50% ~ 70%, 肿瘤进展率达 11.76% [6,7] 我们查阅大量文献并结合多年临床经验, 提出采用 PKRBt 术中经膀胱黏膜下多点注射吉西他滨及术后维持膀胱灌注化疗治疗非前壁的 NMIBC 并将其应用于临床, 与传统 PKRBt 术后常规膀胱灌注进行前瞻性随机对照研究, 现将结果报道如下 1 临床资料与方法 1.1 一般资料经广州军区广州总医院医学伦理委员会批准 (GZGHP-E-2012-U-039) 病例来源于广州军区广州总医院 2012 年 1 月 ~2013 年 10 月收治的 NMIBC 患者 90 例 临床资料完整, 患者积极配合治疗, 术前已将可能进入分组情况及相应的治疗方式告知患者, 患者签署知情同意书 病例纳入标准 [8] : 符合 2014 版 中国泌尿外科疾病诊断治疗指南 关于该病的诊断标准, 术前经 CT 免疫荧光杂交技术检测 (fluorescencein situ hybridization,fish) [9,10] 膀胱镜检查活检病理确诊为非前壁非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌 排除标准 [8] : 合并严重的心 肝 肾等系统基础性原发疾病或精神失常 ; 多个脏器衰竭的肿瘤终末期患者 本研究采用完全随机对照单盲设计, 患者不知道分组情况 按患者入院前后顺序编 1 至 N 号, 随机数字表上任一数为起始, 对应随机数字偶数者为观察组, 奇数者为对照组 2 组一般资料无统计学差异 (P>0.05), 具有可比性 ( 表 1) 表 1 2 组一般资料比较 (n=45) 组别 年龄 ( 岁 ) 性别临床分期病理分级男女 Ta T1 Tis 低级别高级别 观察组 55.7± 对照组 57.1± t(χ 2 ) 值 t= χ 2 =0.055 χ 2 =0.726 χ 2 =0.653 P 值 治疗方法均使用 STORZ 等离子电切镜, 电切功率 160 W, 电凝功率 80W, 生理盐水为冲洗液 观察组 : 连续硬膜外麻醉, 截石位 先置入膀胱镜观察肿瘤位置 大小 个数 尽量先在肿瘤根部电凝, 处理滋养血管, 再电切肿瘤及周围 2cm 处的组织, 深达肌层, 较小的肿瘤组织用钳取出, 较大的肿 瘤组织用 Elik 吸出, 再次电凝肿瘤区域及周围 2cm 组织, 彻底止血 如果肿瘤近输尿管开口, 可预先留置输尿管导管, 避免损伤 膀胱内灌注无菌蒸馏水 300~500ml 保留 5 分钟, 同时用无菌蒸馏水浸泡手术器械, 将吉西他滨 1g 溶于 40ml 生理盐水配制成 25mg/ml 溶液, 抽吸 5ml 到注射器内备用 将蒸馏水放尽后, 再次入镜并灌注冲洗液使膀胱充盈, 用肾

3 691 穿刺造瘘针于耻骨上 2 横指处穿刺进入膀胱, 在膀胱镜视野内调整针的位置, 在肿瘤基底部及边缘 2 cm 处沿膀胱壁 45 刺进约 0.2~0.4cm, 分别于肿瘤周围 3 点 6 点 9 点 12 点处进行黏膜下穿刺并注射吉西他滨, 每点注入 1ml 左右, 使之浸润到膀胱黏膜下及肿瘤周围, 注药后观察膀胱黏膜隆起, 呈水肿状 ( 图 1) 黏膜下穿刺并注射药物时需适当放出一定量的冲洗液, 使膀胱壁回缩增厚, 既可以使吉西他滨注射至黏膜下, 又可避免膀胱穿孔 术毕立即将术中配制的剩余 35ml 吉西他滨经尿管注入膀胱, 并夹闭尿管 30 分钟 术后根据尿色决定是否持续膀胱冲洗 术后 1 周开始维持膀胱灌注化疗 在药物灌注前排空膀胱, 吉西他滨 1g 融入 40ml 生理盐水中, 膀胱内灌注并保留 2 小时, 每 30 分钟变换一次体位 ( 平卧 左右侧卧 俯卧 ), 使药液与膀胱各壁充分接触,2 小时后自行排尿排出药物, 每周一次, 连续 8 周, 之后每月一次, 维持 6~12 个月 每 3 个月复查膀胱镜 尿 FISH, 膀胱灌注前后查血生化及血常规 连续随访 2 年, 如发现可疑病变即行病理活检确诊 对照组 : 术前准备 麻醉及手术方式均同观察组, 术中将肿瘤切除后不行耻骨上膀胱穿刺及黏膜下注射, 术毕将吉西他滨 1g 溶于 40ml 生理盐水经尿管注入膀胱, 并夹闭尿管 30 分钟 术后维持膀胱灌注化疗及术后随访均同观察组 1.3 观察指标所有患者术后随访 2 年, 每 3 个月随访一次, 复查膀胱镜, 血 尿常规, 肝 肾功能,B 超, 尿 FISH, 若发现可疑或复发病变, 即膀胱镜下取活检病理检查以明确有无术后肿瘤复发及肿瘤恶性程度进展, 并计算无肿瘤复发生存时间和无 FISH 复发生存时间 如肿瘤复发但未进展, 则再次行 PKRBt; 如肿瘤进展, 则根据情况决定是否行膀胱全切 每次复查时记录局部或全身不良反应情况, 包括尿路刺激症状 骨髓抑制 肝肾功能受损 胃肠道反应 神经性反应以及过敏性休克等 术后 1 年采用行为量表手册中生活质量综合评定问卷 (GenericQualityofLifeInventory 74,GQOLI 74)(2005 版 ) [11] 对生活质量进行评价 GQOLI 74 共计 74 个条目, 包括躯体功能 心理功能 社会功能 物质生活 4 个维度, 每个维度包括不同因子, 共 20 个因子, 均以正向计分的结果分析, 即评分越高, 生活质量越好 1.4 统计学方法采用 SPSS19.0 进行分析 计量资料用均数 ± 标准差表示, 比较采用独立样本 t 检验 ; 计数资料的比较采用 χ 2 检验 ; 以手术时间为起始时间, 肿瘤复发或尿 FISH 阳性时间为终点事件, 计算无肿瘤复发和无 FISH 复发生存率, 绘制 Kaplan Meier 曲线并行 log rank 检验 以 P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 组复发情况比较 2 组术后无肿瘤复发生存率及无 FISH 复发生存率的 Kaplan Meier 曲线见图 年无肿瘤复发生存率观察组分别为 93.3% 91.1%, 89 9%, 对照组为 88.9% 75.1%,65.7% (logrank χ 2 =6.476,P=0.011); 年无 FISH 复发生存率观察组分别为 93.3% 86.7%,84.4%, 对照组为 91.1% 68.3%,61.2%(logrankχ 2 =5.883,P= 0.015) 观察组均优于对照组 组不良反应的比较术后 2 组主要不良反应以尿频 尿急 尿痛 膀胱区不适等尿路刺激症状为主, 少数患者出现肾功能损伤及胃肠道反应, 给予对症处理后均治愈 对照组 1 例骨髓抑制, 术后 3 个月复检时发现, 白细胞 /L, 停药 3 周后血象恢复正常 2 组不良反应发生率均无显著性差异 (P> 0 05), 见表 组术后 1 年生活质量比较观察组躯体功能 心理功能 社会功能 物质生活四个维度的得分均较对照组高, 差异均具有统计学意义 (P<0.05), 见表 3 3 讨论 NMIBC 是指浸润膀胱基底层而未浸润到肌层 [12,13] 的膀胱肿瘤, 文献显示 NMIBC 占膀胱肿瘤的 70% 左右, 其主要特点是肿瘤具有多发病灶及术后复发率高 随着等离子技术的发展,PKRBt 在临床应用越来越多, 但仍难降低术后复发率 陶拥兵 [14] 等报道首次行 PKRBt 术后复发率高达 41% ~ 76%, 且复发后的恶性程度不降反升 较为常规的方法是术后即刻灌注免疫抑制剂或化学药物治疗 [15] Ersoy 等的研究显示, 术后灌注化疗能降低术后复发率, 改善预后, 提高生存率 随着对 PKRBt 术

4 692 中国微创外科杂志 2016年 8月第 16卷第 8期 图 1 PKRBt术中经 膀 胱 黏 膜 下 多 点 注 射 吉 西 他 滨 治 疗 针 C 6点钟进针并注射 D 3点钟进针并注射 Chi njmi ni nvsur g Aug us t2016 Vo l 16 No 8 A 镜 下 调 整 穿 刺 针 B 9点 钟 穿 刺 进 图 2 2组生存曲线比较 A 无肿瘤复发生存 SH 复发生存率 率 B 无 FI 表 2 2组治疗后不良反应的比较 n n 45 组别 尿路刺激症状 骨髓抑制 肾功能损伤 胃肠道反应 观察组 6 13 3 0 0 2 4 4 对照组 8 17 8 2 值 χ 338 345 P值 561 557 1 1 Fi s he r sex a c tte s t 细胞亦有杀伤或抑制作用 抗癌药物黏膜下注射还 能使膀胱产生短期 的 无 菌 性 化 学 炎 症 引 起 组 织 充 血 渗出 起到杀灭癌细胞 抑制肿瘤再生 降低肿瘤 复发的作用 18 吉西 他 滨 是 脱 氧 胞 苷 类 似 物 其 代 谢 产 物 与 肿 瘤细胞的 DNA结 合 从 而 抑 制 肿 瘤 细 胞 DNA的 合 成与 复 制 达 到 抗 肿 瘤 的 作 用 19 理 想 的 PKRBt 表 3 2组术后 1年 GQOLI 74的比较 x±s n 45 组别 躯体功能 心理功能 社会功能 物质生活 术中膀胱黏膜下多点注射药物及术后灌注化疗药物 观察组 67 54±1 87 71 21±1 12 72 41±11 45 75 89±1 21 应具备迅速 高效 特异性杀死肿瘤细胞且毒副作用 对照组 62 45±9 87 64 58±9 87 66 58±1 89 67 54±11 51 小的特点 吉西他滨的药理学特点较为吻合 其药理 t值 2 326 3 146 2 475 3 641 P值 022 002 015 学特点是 20 ①较好的脂溶性使其 可较 快渗入 肿瘤 细胞中 且可较快达到有效治疗浓度 抗肿瘤作用显 中黏膜下注射药物 的 研 究 进 展 更 多 学 者 意 识 到 黏 著 ②毒副作用较 小 患 者 的 耐 药 性 好 ③ 相 对 分 子 膜下多点注射对于治疗表浅性膀胱癌具有一定的优 质量较大 膀胱黏膜对其吸附较少 白云 金等 21 在 势 目前尚未见膀胱黏膜下注射引起针道种植转移 总结吉西他滨膀胱 灌 注 治 疗 的 研 究 进 展 时 提 到 吉 的报 道 但 有 研 究 16 17 表 明 切 除 肿 瘤 后 灌 注 无 菌 西他 滨 在 患 者 体 内 的 灌 注 保 持 2h 剂 量 达 到 40 蒸馏水可以减少肿瘤复发及肿瘤转移种植几率 我 全身对其吸收较 少且 耐 药性 好 血浆药物 浓 mg ml 们采用膀胱内灌注无菌蒸馏水的方法来减少这种潜 度相对较低 在的风险 术后未观察到明显的肿瘤针道转移 本研究结果 显 示 PKRBt术 中 膀 胱 黏 膜 下 多 点 黏膜下注射吉西他滨 局部药物浓度高 作用时 注射 吉 西 他 滨 的 观 察 组 复 发 率 明 显 低 于 对 照 组 间长 可取得区域性化疗作用 不仅可以杀伤膀胱黏 05 与 付 水 等 22 的 研 究 结 果 较 为 一 致 可 P 膜上皮残留的癌细 胞 对 周 围 淋 巴 引 流 区 域 内 的 癌 能与该方法避免出现尿液对药物的稀释和延长了药

5 693 物的停留时间有关, 当然亦可能与灌注化疗不能满足一些有特殊要求的患者有关 此外, 术后 2 组不良反应均较轻, 多为尿路刺激 轻度肾功能损伤及胃肠道反应, 经治疗均缓解,2 组不良反应发生率无显 [23] 著性差异 (P>0.05), 与郭怀远等的报道一致 观察组术后 1 年生活质量评分明显较对照组高, 差异均具有统计学意义 (P<0.05), 说明随着病情的不断好转, 患者的负性情绪逐渐消失, 身体其他功能也逐渐恢复 我们体会 : 对于非前壁肿瘤, 经膀胱穿刺注射均能达到较好的效果 ; 经膀胱穿刺注射较经尿道膀胱黏膜注射操作更为简单, 较好控制注射范围及深度 总之, 对于非前壁 NMIBC,PKRBt 术中经膀胱黏膜下多点注射吉西他滨疗效确切, 显著提高无复发生存率及无进展生存率, 不良反应少, 患者耐受性好, 安全性高, 提高了患者术后的生活质量, 值得在临床应用, 长期效果需要更大的样本量及更长的随访资料进一步证实 参考文献 2013,109(6): 那彦群, 叶章群, 孙颖浩. 中国泌尿外科疾病诊断治疗指南 (2014 版 ). 北京 : 人民卫生出版社, 冉俊武, 吕军, 王尉, 等. 荧光原位杂交和核基质蛋白 22 联 1 DelRossoA,PaceG,MasciovecchioS,etal.Plasmakineticbipolar versusmonopolartransurethralresection ofnon muscle invasive bladdercancer:asinglecenterrandomized controled trial.intj Urol,2013,20(4): 刘余庆, 卢剑, 肖春雷, 等.2μm 连续波激光与经尿道膀胱肿瘤切除术治疗非肌层浸润性膀胱癌的比较研究. 中国微创外科杂志,2013,13(1): 姜帅, 王国民, 孙立安, 等. 钬激光与等离子电切治疗非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌的前瞻性随机对照研究. 中国微创外科杂志,2012,12(11): 徐小军, 汪灶昆. 新辅助介入化疗联合微创手术治疗浸润性膀胱癌. 中国微创外科杂志,2014,14(2): , 张国飞, 吴越, 汪清, 等. 短周期多次经尿道深度电切联合膀胱灌注化疗治疗高龄 T2 期高危浸润性膀胱癌 45 例. 中国微创外科杂志,2014,14(8): , Mammadov E,Aslan G,Tuna B,etal.Can recurence and progression be predicted by HYAL 1 expression in primary T1 bladdercancer?asianpacjcancerprev,2014,15(23): XylinasE,KentM,KluthL,etal.AccuracyoftheEORTC risk tablesandofthecuetoscoringmodeltopredictoutcomesinnon muscle invasiveurothelialcarcinomaofthebladder.brjcancer, 合检测在膀胱癌诊断中的应用. 实用医学杂志,2014,30(7): Todenh fert,hennenloterj,eserm,etal.stepwiseapplicationof urinemarkerstodetecttumorrecurencein patientsundergoing surveilancefornon muscle invasivebladdercancer.dismarkers, 2014,2014: 张作记. 行为医学量表手册 (2005 版 ). 北京 : 中华医学电子音像出版社, JanckeG,RoselJ,ChebilG,etal.Bladderwash cytology at diagnosisofta-t1bladdercancerispredictiveforrecurenceand progresion.urology,2012,80(3): TakaokaE,MatsuiY,InoueT,etal.Riskfactorsforintravesical recurencein patientswith high gradet1 bladdercancerin the secondturera.jpnjclinoncol,2013,43(4): 陶拥兵, 马松, 王洪兵, 等.PKRBt 术中黏膜下多点注射加术后即刻灌注羟基喜树碱治疗表浅性膀胱癌的疗效研究. 中国医学工程,2013,21(5): ErsoyH,YaytokgilM,KarakoyunluA,etal.Singleearlyinstilation ofmitomycinc andurinaryalkalinizationinlow risknon muscle invasivebladdercancer:apreliminarystudy.drugdesdevelther, 2013,7: 陈美玲, 柏红, 许里. 蒸馏水与生理盐水对腹腔肿瘤脱落细胞清除效果的比较. 中国肿瘤外科杂志,2012,4(6): 喻晓芬, 叶再元, 胡弦琴, 等. 原发性肝细胞癌切除术中快速处理肿瘤细胞污染器械的方法研究. 中华肝胆外科杂志,2013,19 (5): SunM,ZhaoW,XieQ,etal.Lentinanreducestumorprogressionby enhancinggemcitabinechemotherapyinurothelialbladdercancer. SurgOncol,2015,24(1): Khaled HM,Shafik HE,ZabhloulMS,etal.Gemcitabine and cisplatinasneoadjuvantchemotherapyforinvasivetransitionaland squamouscelcarcinoma ofthe bladder:efecton survivaland bladderpreservation.clingenitourincancer,2014,12(10):e233- e De Santis M, Bachner M, Cerveny M, et al. Combined chemoradiotherapy with gemcitabine in patients with localy advanced inoperable transitionalcelcarcinoma ofthe urinary bladderand/orinpatientsineligibleforsurgery:aphaseitrial.ann Oncol,2014,25(9): 白云金, 李金洪, 魏强, 等. 吉西他滨膀胱灌注治疗的研究进展. 临床泌尿外科杂志,2014,29(10): 付水, 毕缓, 穆中一. 术中粘膜下注射与术后即刻灌注化疗药物治疗浅表性膀胱癌疗效比较. 四川医学,2012,33(6): 郭怀远, 徐建平. 吉西他滨膀胱灌注预防高危非肌层浸润性膀胱癌术后复发的疗效观察. 中国肿瘤临床与康复,2014,21(7): ( 收稿日期 : ) ( 修回日期 : ) ( 责任编辑 : 王惠群 )

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