628 北京大学学报 ( 医学版 ) dureasitgainsasurvivalbenefitforthepatients. KEYWORDS Urinarybladderneoplasms;Cystectomy;Lymphnodeexcision;Treatmentoutcome 膀胱癌是目前我

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昆潘
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1 北京大学学报 ( 医学版 ) 627 论著非肌层浸润性膀胱癌行膀胱根治性切除郝瀚, 苏晓鸿, 郑卫, 葛鹏, 何群, 沈棋, 杨新宇, 张争, 李学松, 林健, 周利群 ( 北京大学第一医院泌尿外科, 北京大学泌尿外科研究所, 国家泌尿男性生殖系肿瘤研究中心, 北京 ) [ 摘要 ] 目的 : 分析非肌层浸润性膀胱癌行膀胱根治性切除的治疗效果, 并总结此类患者的生存情况及其影响因素方法 : 回顾 2006 年 1 月至 2012 年 12 月在北京大学第一医院行膀胱根治性切除的非肌层浸润性膀胱癌患者的病例资料, 共 164 例, 分析其术后总生存和疾病特异性生存淋巴结转移情况术后复发情况, 以及影响其术后生存状况的相关因素结果 : 所有入组的患者中 159 例为 T1 期,5 例为单纯原位癌 (CIS),6 例患者存在淋巴结转移 (3.7%), 中位随访时间 46.5 个月 (7~99 个月 ), 有 14 例患者在随访过程中失访有 16 例 (9.8%) 患者发生疾病复发, 最常见的复发部位为肝转移, 其次为骨转移和肺转移本组患者的 5 年总生存率为 85%, 疾病特异性生存率为 91% 行盆腔淋巴结清扫的患者在总生存(P=0.012) 和疾病特异性生存 (P=0.011) 上均显著优于未清扫者, 术后发生肿瘤复发者, 总体预后较差, 其总生存时间和疾病特异性生存时间均显著低于无复发者 (P 均 <0.001), 是否行盆腔淋巴结清扫是术后发生肿瘤复发的独立危险因素 (P=0.050,OR=2.695,95%CI0.999~7.271) 多因素 COX 回归分析显示, 患者年龄 (P=0.008,OR=1.071,95%CI1.018~1.126) 和是否进行淋巴结清扫 (P= 0.011,OR=3.385,95%CI1.329~8.621) 与疾病特异性生存相关结论 : 对非肌层浸润性膀胱癌患者行早期膀胱根治性切除有较大的治疗意义, 对于这类患者行盆腔淋巴结清扫有可能带来生存上的获益 [ 关键词 ] 膀胱肿瘤 ; 膀胱切除术 ; 淋巴结清扫术 ; 治疗结果 [ 中图分类号 ]R737.1 [ 文献标志码 ]A [ 文章编号 ] X(2016) doi: /j.isn X Radicalcystectomyinpatientswithpathologicalnon muscleinvasivebladdercancer HAOHan,SUXiao hong,zhengwei,gepeng,hequn,shenqi,yangxin yu,zhangzheng,lixue song,linjian,zhouli qun (DepartmentofUrology,PekingUniversityFirstHospital;InstituteofUrology,PekingUniversity;NationalUrological CancerCenter,Beijing100034,China) ABSTRACT Objective:Carcinomaofbladderisthemostcommonmalignancyintheurinarysystem in China.Mostpatientswiththisdiseasehadnon muscleinvasivebladdercancer(nmibc)atthetimeof diagnosis.radicalcystectomywasindicatedforpatientswithhighriskorrefractorynmibc.weaimedto investigatetheoveralsurvivalanddisease specificsurvivalandrelatedinfluencefactorsinpatientsun dergoingradicalcystectomyforpathologicalnon muscleinvasivebladdercancer.methods:from Jan. 2006toDec.2012,atotalof164patientswithpathologicalnon muscleinvasivebladdercancerunder wentradicalcystectomyinpekinguniversityfirsthospital.clinicaldatawereretrospectivelycolected. Incidenceoflymphnodemetastasisanddiseaserecurencewerecalculated.Theriskfactorsofdiseasere curencewereanalyzed.kaplan Meierplotswereusedtoestimatetheoveralsurvivalandcancer specific survival.multivariatecoxregresionanalysiswasusedtoevaluatetheprognosticfactorsforsurvival.re sults:ofalthepatientsincluded,159hadt1disease,and5hadcisonly.themedianfolow updura tionwas46.5months(range:7-99months).fourteenpatientswerelostduringthefolow up.lymph nodemetastasiswasnotedin6patients(3.7%),4patientshadn1disease,onepatienthadn2di sease,andonepatienthadn3disease.diseaserecurenceoccuredin16patients(9.8%).themost commonrecurencesitesweretheliver,bones,andlungs.the5 yearoveralsurvivalanddisease spe cificsurvivalforalthepatientswere85% and91%,respectively.thepatientswhounderwentpelvic lymphnodedisectionshowedabeterprognosisintermsofdisease specificsurvivalthanthosewithout (P=0.012).Patientswithrecurenceharboredasignificantpoorersurvival(P<0.001).Accordingto univariatecoxregresionanalysis,whetherlymphnodedisectionwasperformedwasanindependentrisk factorofdiseaserecurence(p=0.050,or=2.695,95%ci ).incoxregresionmo del,age(p=0.008,or=1.071,95% CI )andwhetherlymphnodedisectionwas performed(p=0.011,or=3.385,95%ci )wererelatedtodisease specificsurvival. Conclusion:Patientswithpathologicalnon muscleinvasivebladdercancerunderwentearlyradicalcys tectomyhaveafavorableprognosis,andbilateralpelviclymphnodedisectionisesentialforthisproce Corespendingauthor se mail,zhoulqmail@sina.com Theseauthorscontributedequalytothiswork 网络出版时间 : :11:21 网络出版地址 :htp://

2 628 北京大学学报 ( 医学版 ) dureasitgainsasurvivalbenefitforthepatients. KEYWORDS Urinarybladderneoplasms;Cystectomy;Lymphnodeexcision;Treatmentoutcome 膀胱癌是目前我国泌尿系统发病率最高的恶性肿瘤之一, 对于局限在膀胱黏膜内的肿瘤病变 (Ta 期,T1 期,CIS 原位癌 ), 诊断为非肌层浸润性膀胱癌 (non muscleinvasivebladdercancer,nmibc), 绝大多数膀胱癌患者在首次就诊时均为 NMIBC 根据目前国内外的权威指南, 对于中低危的非肌层浸润性膀胱肿瘤, 标准治疗手段为经尿道膀胱肿瘤电切术, 术后辅以膀胱灌注化疗或膀胱卡介苗灌注治疗, 而对于高危的非肌层浸润性膀胱肿瘤患者, 或肿瘤数量较多肿瘤巨大无法彻底电切者, 以及电切后反复复发者, 尤其是卡介苗灌注治疗失败者, 推荐尽早行膀胱根治切除术 [1], 目前有证据表明早期行膀胱根治性切除有望获得更好的生存 [2-3], 但在国内, 对于 NMIBC 患者, 行早期膀胱根治性切除是否能够带来获益, 目前尚缺乏较大样本的报道本研究回顾性分析北京大学第一医院 2006 年 1 月至 2012 年 12 月行膀胱根治性切除的 NMIBC 患者的病例资料, 并对此类患者的生存情况及影响因素做一总结 1 资料与方法 1.1 临床资料回顾性病案检索 2006 年 1 月至 2012 年 12 月在北京大学第一医院行膀胱根治性切除的患者, 共 524 例, 并对病例进行筛选, 筛选标准如下 :(1) 术后病理诊断肿瘤分期为 Ta 期,T1 期或仅有膀胱原位癌 (CIS);(2) 术后病理类型为膀胱尿路上皮癌 ;(3) 术前患者未接受过新辅助化疗或外放射治疗共有 164 例患者入选本研究, 入组患者在行膀胱全切时行盆腔标准淋巴结清扫或盆腔扩大淋巴结清扫, 对于盆腔标准淋巴结清扫定义如下 : 外侧清扫至生殖股神经, 内侧清扫至闭孔神经周围, 上侧清扫至髂血管分叉部位, 下侧清扫至旋髂静脉扩大淋巴结清扫定义如下 : 在标准淋巴结清扫的基础上, 还包括双侧髂总血管淋巴结和骶前淋巴结, 部分患者清扫至肠系膜下动脉水平 1.2 病理学诊断所有患者的病理学诊断均在北京大学第一医院泌尿外科病理室进行对于肿瘤的病理分期, 采用 2010 年美国癌症联合委员会 (AmericanJointCom miteeoncancer,ajcc) 的推荐意见, 对于肿瘤的病理分级, 采用 1973 年世界卫生组织 (WorldHealth Organization,WHO) 的推荐意见 1.3 患者随访对所有的患者常规进行门诊随访, 在术后前两年, 每 3 个月随访 1 次, 进行胸片, 腹部 B 超, 血尿常规, 肝肾功能检测, 每 6 个月进行一次泌尿系增强 CT 检查, 随访两年之后如果疾病无复发, 改为每 6 个月进行一次随访疾病复发包含盆腔局部复发上尿路肿瘤复发尿道肿瘤复发远处脏器转移和远处淋巴结转移 1.4 统计学分析采用 SPSS17.0 进行统计学分析计量资料用均数 ± 标准差表示, 计数资料用例数百分数表示, 所有检验均采用双侧检验在判断疾病复发的危险因素时, 使用单因素 COX 回归分析,P<0.1 认为差异有统计学意义患者的总生存疾病特异性生存均采用 Kaplan Meier 法分析统计, 两组患者的生存比较采用 Logrank 法进行,P<0.05 认为差异有统计学意义在计算生存影响因素时, 采用 COX 回归分析进行, 以年龄性别肿瘤分级是否行淋巴结清扫是否存在阳性淋巴结尿流改道方式手术方式作为自变量, 行单因素 COX 回归分析, 筛选出有意义 (P<0.1) 的变量, 年龄以连续变量进入模型, 在此基础上选择有意义的变量进行多因素 COX 回归分析 2 结果所有入组的患者 159 例为 T1 期,5 例为单纯原位癌 (CIS), 没有 Ta 期患者发生围术期并发症者共 19 例 (11.6%), 其中伤口并发症 7 例肠梗阻 6 例吻合口漏尿 2 例淋巴漏 2 例心肌梗死 1 例脑梗死 1 例, 所有入组患者的临床及病理学资料详见表 1 中位随访时间 46.5 个月 (7~99 个月 ), 有 14 例患者在随访过程中失访在所有患者中, 有 136 例行标准淋巴结清扫,5 例行扩大淋巴结清扫,23 例未进行淋巴结清扫有 6 例患者存在淋巴结转移, 均为 T1 期肿瘤单纯 CIS 者未发现淋巴结转移, 发生淋巴结转移的 6 例患者 (3.7%), 其中 4 例为 N1 期,1 例为 N2 期,1 例为 N3 期 ( 表 2) 随访过程中, 有 16 例 (9.8%) 患者发生疾病复发, 发生复发时间为全切术后 7~79 个月, 最常见的复发部位为肝转移, 其次为骨转移和肺转移 ( 表 3)

3 郝瀚等非肌层浸润性膀胱癌行膀胱根治性切除表患者临床资料生存率为行盆腔淋巴结清扫的患者年总ＴｂＣＶｂＮｍｂＡ生存率和疾病特异性生存率分别为和而未行淋巴结清扫者年总生存率和疾病特异性生存率仅有和两组患者在总生存ＰＧＧＧＩＵｍＯｂ和疾病特异性生存Ｐ上差异均有统计学意义图ＧＭＦｍＰｍＴＣＩＳＰｍＴＳ图是否行淋巴结清扫在总生存Ａ和疾病ＯＬ表发生淋巴结转移患者资料ＴｂＤｍｗｍｍ特异性生存Ｂ上的差异ＦＥｍＫＭＡＢｗｗｍ随访过程中发现术后发生肿瘤复发者总体预Ｆｗ例发生复发的患者仅例存活生存后较差分析显示发生术后复发者总生存时间ＰＤ和疾病特异性生存时间Ｐ均显著ＲＬＮＳ低于无复发者图ＬＬＮＳＲＬＮＳＲｘＬＮＳ自变量进行单因素ＣＯＸ回归分析筛选出有意义ＲｘＬＮＢｍｍＬＮＳ的自变量年龄作为连续变量进入模型结果表明ＣＭＮｍｂＬＮＬＬＮ用ＣＯＸ法筛选疾病复发的影响因素首先以患者年龄性别是否进行了淋巴结清扫是否存在阳ｂＬＮｍＴ本组患者的年总生存率为疾病特异性性淋巴结肿瘤分级尿流改道方式手术方式作为是否进行淋巴结清扫是发生肿瘤复发的独立危险因素ＰＯＲＣＩ其他因素均无显著相关性

4 630 北京大学学报 ( 医学版 ) 表 3 术后复发患者的详细信息 Table3 Detailedinformationonpatientswithdiseaserecurence Case Gender Age/years Recurence freetime/months Recurencesite T N G Folow upresult 1 Male Liver T1 Nx G3 Dead 2 Male InguinalLNs T1 N0 G3 Survive 3 Male Bone,liver,lung T1 N0 G2 Dead 4 Female 66 9 Liver T1 Nx G3 Dead 5 Male Lung,bone T1 N0 G2 Dead 6 Male Liver T1 Nx G3 Dead 7 Female Pleura T1 Nx G2 Survive 8 Male Lung T1 N0 G2 Dead 9 Male Liver T1 N0 G3 Dead 10 Male Urethra T1 Nx G3 Survive 11 Female SupraclavicularLNs T1 N1 G3 Dead 12 Male RetroperitonealLNs T1 N0 G2 Dead 13 Male 51 7 Liver,lung,bone T1 N0 G3 Dead 14 Male 81 8 Bone T1 N0 G3 Dead 15 Male 62 8 Bone CIS Nx G3 Dead 16 Male RetroperitonealLNs CIS N0 G3 Survive LN,lymphnode. 用 COX 回归法判断患者生存影响因素, 首先以患者年龄性别是否进行了淋巴结清扫是否存在阳性淋巴结肿瘤分级尿流改道方式手术方式作为自变量, 对患者术后疾病特异性生存时间进行单因素 COX 回归分析, 筛选出有意义的自变量, 年龄作为连续变量进入模型结果表明, 患者年龄 (P= 0.009,OR=1.068,95%CI1.016~1.122) 是否行淋巴结清扫 (P=0.017,OR=3.114,95%CI1.224~ 7.920) 与术后疾病特异性生存时间存在相关性, 而性别是否存在阳性淋巴结肿瘤分级尿流改道方式手术方式均未发现有统计学意义的相关性 ( 表 4) 再以年龄是否进行了淋巴结清扫对患者疾病特异性生存时间进行多因素 COX 回归分析, 以后退法筛选变量, 发现患者年龄 (P=0.008,OR=1.071, 95% CI1.018~1.126) 和是否进行淋巴结清扫 (P=0.011,OR=3.385,95% CI1.329~8.621) 仍与疾病特异性生存相关 3 讨论图 2 是否发生术后复发在总生存 (A) 和疾病特异性生存 (B) 上的差异 Figure2 EstimatedKaplan Meieroveralsurvival(A)and disease specificsurvival(b)forpatientswith recurenceandpatientswithoutrecurence 对于非肌层浸润性膀胱癌, 如何选择最佳的治疗策略一直是泌尿外科医师们争论的话题, 尤其是对于未曾接受过卡介苗治疗的患者, 对于这类患者行早期膀胱根治性切除, 可以获得最准确的病理分期, 同时也能够给患者带来生存上的获益 [1], 但是, 对于这类

5 郝瀚, 等非肌层浸润性膀胱癌行膀胱根治性切除 631 患者是否真的有必要早期行膀胱根治性切除术, 是否存在过度治疗, 是否需要等待患者进展至肌层浸润性膀胱癌 (muscle invasivebladdercancer,mibc) 再进行膀胱全切, 一直是大家关注的问题膀胱根治性切除术存在较高的手术风险, 同时, 患者在切除膀胱之后, 生活质量会受到较大程度的影响, 而且也会对患者的心理造成一定的负担, 因此, 在为这类患者做治疗决策时, 一定要权衡利弊表 4 单因素 COX 回归分析 Table4 SignificancebyunivariateCOXregresionanalysis Variable OR 95%CI P Age Gender Lymphnodedisection Lymphnodemetastasis Tumorgrade( G2vs.G3) Typeofurinarydiversion Ilealconduit Ref Ref Ref Ureterostomy Orthopicneobladder Surgicalapproach Statisticalysignificant.OR,oddsratio;CI,confidenceinterval; Ref,reference. 有文献报道 [3], 假如患者从 NMIBC 进展至 MIBC 后再进行膀胱全切, 预后比早期切除者要差, 这也是为什么目前有很多学者支持对 NMIBC 的患者行早期膀胱全切本研究回顾性分析了 NMIBC 行膀胱全切的生存状况, 发现其生存状况较好, 超过 90% 的患者总生存时间超过 5 年, 这一结论与以往发表的文献结论一致 [4] 但本研究亦发现, 虽然本组入选患者均为 NMIBC, 但仍有 3.7% 的患者在切除膀胱时已经发生了淋巴结转移,9.8% 的患者术后发生了肿瘤复发, 可见, 对于这一部分患者, 膀胱切除的时机并算不上早期, 因此, 即便对于非肌层浸润性膀胱癌的患者, 早期膀胱切除仍然有很大意义, 治疗时机延误可能会导致疾病的进展, 影响患者的长期生存有研究表明肿瘤的组织学分级与预后存在较强的相关性 [5-7], 但本组 NMIBC 患者中并未观察到肿瘤分级与总生存或疾病特异性生存的相关性, 这一结果的可能原因为进入本研究的大多数患者是 G3 级肿瘤,G1 级肿瘤患者仅 1 例, 在进行统计学处理时会造成各组间的严重不均衡, 从而影响最终结果本研究发现, 是否行盆腔淋巴结清扫对患者的生存存在着显著性影响在以往的研究中, 对于 NMIBC 的患者, 有 6% ~15% 在行膀胱根治切除时已经发生了淋巴结转移 [8-9] [10], 可是 Bruins 等的研究显示,NMIBC 发生淋巴结转移的概率仅为 1.1% 对于膀胱根治性切除, 行盆腔淋巴结清扫是手术的标准程序, 但是否所有患者均有必要行扩大的淋巴结清扫, 目前尚没有一致的结论, 尤其是对于 NMI BC 是否有必要行扩大清扫, 近年来引起争议根据 [10] Bruins 等的研究, 对于 NMIBC 的患者, 发生 N3 期淋巴结转移的概率极低, 但在本组患者中, 有 1 例 T1 期的膀胱癌患者发生了双侧髂总淋巴结转移, 关于这一问题尚待进一步探讨, 而且, 对于 NMIBC 行扩大淋巴结清扫的患者, 应当进行长期随访, 以判断是否能够给患者带来最终获益本研究存在一定的不足 : 首先, 这是一个回顾性的研究, 势必带来一定的选择偏倚 ; 其次, 有一个重要的影响因素, 即末次电切至膀胱全切的间隔时间对患者的生存是否会造成影响, 因病例资料原因, 并未纳入到本研究, 但这一问题具有很大的临床意义, 对于指导临床膀胱全切时机有着极大的指导价值, 有待于今后进一步探索参考文献 [1] SteinJP.Indicationsforearlycystectomy[J].Urology,2003,62 (4): [2]SylvesterRJ,vanderMeijdenAPM,OosterlinckW,etal.Pre dictingrecurenceandprogresioninindividualpatientswithstage Ta,T1bladdercancerusingEORTCrisktables:acombinedana lysisof2596patientsfrom seveneortctrials[j].eururol, 2006,49(3): [3]vandenBoschS,WitjesJA.Long termcancer specificsurvivalin patientswithhigh risk,non muscle invasivebladdercancerand tumourprogresion:asystematicreview[j].eururol,2011,60 (3): [4] TilkiD,ReichO,SvatekRS,etal.Characteristicsandoutcomes ofpatientswithclinicalcarcinomainsituonlytreatedwithradical cystectomy:aninternationalstudyof243patients[j].jurol, 2010,183(5): [5] PanCC,ChangYh,ChenKK,etal.Prognosticsignificanceofthe 2004WhO/ISUpclasificationforpredictionofrecurence,progres sion,andcancer specificmortalityofnon muscle invasiveurothelial tumorsoftheurinarybladder:aclinicpathologicstudyof1515 cases[j].amjclinpathol,2010,133(5): [6]BurgerM,vanderAaMN,vanOersJM,etal.Predictionofpro gresionofnon muscle invasivebladdercancerbywho1973and 2004gradingandbyfgfr3mutationstatus:aprospectivestudy [J].EurUrol,2008,54(4): [7]MayM,Brookman AmisahS,RoigasJ,etal.Prognosticaccura cyofindividualuropathologistsinnon invasiveurinarybladdercar cinoma:amulticentrestudycomparingthe1973and2004world HealthOrganisationclasifications[J].EurUrol,2010,57(5): [8]WiesnerC,PfitzenmaierJ,FaldumA,etal.Lymphnodemetas tasesinnon muscleinvasivebladdercancerarecorelatedwiththe numberoftransurethralresectionsandtumorupstagingatradical cystectomy[j].bjuint,2005,95(3): [9] AmlingCL,ThrasherJB,FrazierHA,etal.Radicalcystectomy forstagesta,tisandt1transitionalcelcarcinomaofthebladder [J].JUrol,1994,151(1): [10] BruinsHM,SkinnerEC,DorinRP,etal.Incidenceandlocation oflymphnodemetastasesinpatientsundergoingradicalcystectomy forclinicalnon muscleinvasivebladdercancer:resultsfrom a prospectivelymphnodemappingstudy[j].uroloncol,2014,32 (1):24.e ( 收稿 ) ( 本文编辑 : 王蕾 )

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