904 黄 膀胱癌中约 75% 为非肌层浸润, 属于 T 1 期 统计资料显示, 在每年新增的膀胱癌患者中, 约 20% 的临床分期为 T 1 期, 且病理分级属于 G 3 级, 即高危非浸润性膀胱癌, 统称为 T 1 G 3 期膀胱癌 [1] T 1 G 3 期膀胱癌有高复发以及向肌层浸润的特点

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1 肿瘤 2013 年 10 月第 33 卷第 10 期 TUMOR Vol. 33, October 临床研究 Clinical Research DOI: /j.issn Copyright 2013 by TUMOR T 1 G 3 期膀胱癌保守治疗与早期根治性膀胱切除远期预后的 Meta 分析 黄懿, 丁留成, 卫中庆南京医科大学第二附属医院泌尿外科, 江苏南京 [ 摘要 ] 目的 : 系统评价 T 1 G 3 期膀胱癌保守治疗 (conservative treatment,) 与早期根治性膀胱切除 (radical cystectomy,) 远期预后的差异 方法 : 检索 EMBASE Cochrane Library PubMed 中国知网 万方和中国生物医学文献等数据库, 选择已发表的有关 T 1 G 3 期膀胱癌保守治疗与早期根治性膀胱切除的对照试验 保守治疗为经尿道膀胱肿瘤切除后膀胱内药物灌注治疗 对纳入研究进行质量评价, 并提取资料 应用 Stata 11.0 软件进行 Meta 分析 结果 : 共纳入 8 项研究 ( 均为回顾性病例对照研究 ), 共 例患者 组与 组的 5 年生存率 [ 比值比 (odds ratio,or) 为 1.290,95% 可信区间 (confidence interval,ci) 为 ~ 1.852,P = 0.168] 5 年肿瘤特异性死亡率 (OR 为 0.797,95% CI 为 ~ 1.080,P = 0.143) 和 5 年肿瘤进展发生率 (OR 为 1.278, 95% CI 为 ~ 1.887,P = 0.219) 差异均无统计学意义 ; 两组的 10 年生存率差异有统计学意义 (OR 为 1.794, 95% CI 为 ~ 2.650,P = 0.003), 但受文献发表偏倚的影响较大 结论 :T 1 G 3 期膀胱癌 与 治疗的 5 年生存率 肿瘤特异性死亡率和肿瘤进展发生率无明显差异 鉴于根治性全膀胱切除术对患者生活质量的影响, 早期保守治疗可能更适合 T 1 G 3 期膀胱癌患者, 今后应开展大样本的前瞻性随机对照试验作进一步的验证 [ 关键词 ] 膀胱肿瘤 ; 保守治疗 ; 根治性膀胱切除 ; 预后 ;Meta 分析 [ 中图分类号 ] R [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2013) Conservative treatment versus early radical cystectomy for T 1 G 3 bladder cancer: A Meta-analysis HUANG Yi, DING Liu-cheng, WEI Zhong-qing Department of Urology, Second Affiliated Hospital, Nanjing Medical University, Nanjing , Jiangsu Province, China [ABSTRA] Objective: To compare the long-term outcomes of (conservative treatment) and early (radical cystectomy) for T 1 G 3 bladder cancer. Methods: A computer-based online search was performed by using EMBASE, Cochrane Library, PubMed, CNKI (China National Knowledge Infrastructure), Wanfang and Sinomed databases. Studies of vs early for T 1 G 3 bladder cancer in accordance with the inclusion and exclusion criteria were included. indicated TURBT (transurethral resection of bladder tumor) followed by bladder instillation. Quality of the studies was assessed using Newcastle-ottawa scale. Data were extracted from the studies by 2 independent reviewers. The Meta-analysis was performed by Stata 11.0 software. Results: A total of 8 case-control studues involving patients were included. The baseline of these studies was consistent, as the analysis showed no statistical significant differences in age, gender and the proportion of multiple lesions. Meanwhile, there were no statistically significant differences in five-year survival rate [OR (odds ratio): 1.290, 95% CI (confidence interval): , P = 0.168], tumor-specific mortality (OR : 0.797, 95% CI : , P = 0.143), and rate of tumor progression (OR: 1.278, 95% CI: , P = 0.219]. But the ten-year survival rate of group was higher than that of the group (OR: 1.794, 95% CI: , P = 0.003) with a publication bias. Conclusion: For T 1 G 3 bladder cancer, the five-year survival rate, tumor-specific mortality and rate of tumor progression of group and group had no significant differences. In consideration of greatly declined quality of life, early conservative treatment may be appropriate for the patients with T 1 G 3 bladder cancer. However, such clinical trials are almost retrospective, so large prospective clinical randomized controlled trials are needed for further assessment. [KEY WORDS] Bladder neoplasms; Conservative treatment; Radical cystectomy; Prognosis; Meta analysis [ 基金项目 ] 江苏省自然科学基金资助项目 ( 编号 :BK ) [TUMOR, 2013, 33 (10): ] Correspondence to: WEI Zhong-qing( 卫中庆 ) weizq1@163.com Received Accepted

2 904 黄 膀胱癌中约 75% 为非肌层浸润, 属于 T 1 期 统计资料显示, 在每年新增的膀胱癌患者中, 约 20% 的临床分期为 T 1 期, 且病理分级属于 G 3 级, 即高危非浸润性膀胱癌, 统称为 T 1 G 3 期膀胱癌 [1] T 1 G 3 期膀胱癌有高复发以及向肌层浸润的特点 15 年的随访发现, 其进展率和死亡率分别为 53% 和 34% [2], 临床预后较差, 诊治较为棘手 目前, 国际上对于 T 1 G 3 期膀胱癌的治疗手段主要分为两类, 即经尿道膀胱肿瘤切除 (transurethral resection of bladder tumor,turbt) 联合膀胱内药物灌注治疗与早期根治性膀胱切除 早期诊断 T 1 G 3 期膀胱癌后, 尽管国内外文献倾向于 TURBT 联合膀胱内药物灌注治疗, 但由于 T 1 G 3 期膀胱癌的高复发率及浸润倾向, 往往导致患者失去手术时机, 因此选择哪一种治疗方案一直是近年来争议的焦点 本研究采用 Meta 分析, 旨在比较这 2 种治疗手段的 5 年生存率 10 年生存率 5 年肿瘤特异性死亡率以及 5 年肿瘤进展发生率, 以期为临床诊治提供循证依据 1 资料与方法 1.1 研究对象已发表的有关 T 1 G 3 期膀胱癌保守治疗与早期根治性膀胱切除的临床随机对照研究和病例对照研究, 分析预后差异 T 1 G 3 期膀胱癌诊断依据病理学检查结果 保守治疗为 TURBT 联合膀胱内卡介苗 (Bacillus Calmette- Guérin,BCG) 等药物灌注治疗, 对照组为早期根治性膀胱切除 观察指标为 5 年生存率 10 年生存率 5 年肿瘤特异性死亡率和 5 年肿瘤进展发生率 1.2 文献检索中文检索词包括 T 1 G 3 和 膀胱癌, 英文检索词包括 high grade superficial T 1 G 3 urinary bladder neoplasm bladder cancer radical c ystectomy outcome TURBT intravesical BCG randomized controlled trial controlled clinical trial 和 clinical trial 等 检索 EMBASE Cochrane Library PubMed 中国知网 万方和中国生物医学文献等数据库, 纳入文献更新至 2012 年 由 2 位作者分别对纳入文献进行仔细阅读, 并手工检索已纳入文献的参考文献, 以期扩大检索范围 1.3 文献纳入与排除标准纳入标准 :(1) 均为公开发行的杂志上发表的文献, 不包括会议论文和评论 ;(2) 研究内容为包含 T 1 G 3 期膀胱癌保守治疗与早期根治性膀胱切除的随机对照研究和病例对照研究, 保守治疗为 TURBT 联合膀胱内 药物灌注治疗 ;(3)T 1 G 3 期膀胱癌诊断均有病理学依据 ;(4) 预后指标至少包括 5 年生存率 10 年生存率 5 年肿瘤特异性死亡率和 5 年肿瘤进展发生率中的一项 排除标准 :(1) 研究未设立对照组 ;(2) 未提及预后指标 1.4 文献筛选与质量评价由 2 名研究人员进行独立阅读, 通过浏览文题和摘要选择相关文献, 然后查找并阅读全文, 在排除明显不符合纳入标准的文献后, 对可能符合纳入标准的文献进行全文阅读, 以确定是否符合纳入标准 由 2 名研究人员交叉核对纳入的文献, 对存有分歧而难以达成共识的文献, 通过讨论或由第 3 名研究人员决定是否纳入该文献 由于最终纳入的文献均为回顾性病例对照研究, 因此依据 Newcastle-ottawa scale(nos) 对纳入文献进行质量评价, 评价指标包括选择性 ( 病例的定义是否充分 病例的代表性 对照的选择 对照的定义 ) 可比性 ( 病例与对照的可比性 ) 和结局评价 ( 预后评估 随访时间 是否失访 ) 1.5 数据提取仔细阅读筛选后纳入的文献, 提取包括患者年龄和性别在内的基本资料以及预后相关数据 由 2 名作者独立完成数据提取 如果发生争议, 参照原文数据, 通过讨论予以解决 1.6 统计学分析应用 Stata 11.0 软件进行 Meta 分析 以 I 2 值来反映多组研究之间的同质性程度 如果各研究之间存在统计学同质性 (P > 0.1, I 2 < 50%), 采用固定效应模型进行分析 ; 如果各研究之间存在统计学异质性 (P < 0.1,I 2 > 50%), 采用随机效应模型进行分析 计算合并比值比 (odds ratio,or) 和 95% 可信区间 (confidence interval,ci) 对合并 OR 进行显著性检验,P < 0.05 为有统计学意义 同时, 对提取数据进行 Egger 检验, 评价是否存在发表偏倚 2 结果 2.1 纳入文献的一般特征初步检索, 共检出可能的相关文献 20 篇, 通过阅读文摘和全文, 根据文献纳入与排除标准, 最终纳入 8 篇文献 [3-10], 均为病例对照研究 ( 图 1 和表 1) 各项研究中, 病例数最多为 223 例, 最少为 48 例, 共计 例 T 1 G 3 期膀胱癌患者 2.2 质量评价结果根据 NOS 对纳入文献进行质量评价, 其中 0 ~ 5 分为低质量研究,6 ~ 9 分为高质量研究 ( 表 2) 经年龄 性别和多发性肿瘤比例的同质性检验, 各研究中保守治疗组与对照组的基线特征均衡, 具有可比性

3 黄 905 PubMed: n=130 EMBASE: n=278 Cochrane Library: n=48 Chinese databases: n=123 Initial searches: n=579 Duplications: n=50 Titles and abstracts screened: n=529 Potentially articles to be included in the Meta-analysis: n=20 Included studies: n=8 Excluded studies: n=509 - Non-comparative studies: n=353 - Irrelevant topics: n=156 Excluded studies: n=12 - Reviews: n=3 - Conference abstract data not extractable: n=9 Fig. 1 Flow diagram of the studies identified, included and excluded. 图 1 研究纳入和排除的流程图 表 1 纳入文献的基本特征 Table 1 Characteristics of included studies Year Country Case Mean age/year Gender (male/female) Unifocal/Multifocal lesions (n) Sun X W, et al [3] 2008 China /13 23/9 70/11 11/21 Li M H [4] 2011 China /14 10/6 14/18 8/8 Patard J, et al [5] 2001 France NA NA NA NA Thalmann G N, et al [6] 2004 Switzerland /21 26/3 41/51 7/22 Denzinger S, et al [7] 2008 German /30 71/27 82/43 60/38 Varca V, et al [8] 2009 Italy /7 25/2 16/31 13/14 Hautmann R E, et al [9] 2009 German Ratio 4 :1 NA NA De Berardinis E, et al [10] 2011 Italy /42 47/33 42/30, conservative treatment;, early radical cystectomy; NA, not available. 表 2 纳入研究的文献质量评价 (NOS 标准 ) Table 2 Quality assessment for eligible studies (Newcastle-ottawa scale, NOS) Year Selection Comparability Outcome Score Quality Sun X W, et al [3] High Li M H [4] High Patard J, et al [5] High Thalmann G N, et al [6] High Denzinger S, et al [7] High Varca V, et al [8] High Hautmann R E, et al [9] High De Berardinis E, et al [10] High 2.3 Meta 分析结果 年生存率有 6 项研究提供了 5 年生存率数据 [3-8] 同质性检验结果 :P = 0.272,I 2 = 21.5%, 因此采用固定效应模型进行分析 ( 图 2) 合并分 析结果显示, 保守治疗与根治性膀胱切除的 5 年生存率差异无统计学意义 (OR 为 1.290,95% CI 为 ~ 1.852,P = 0.168) Egger 检验结果显示, P = 0.859, 说明发表偏倚影响较小, 结论较为可靠

4 906 黄 年生存率有 3 项研究提供了 10 年生存 [4, 7, 率数据 10] 同质性检验结果:P = 0.470,I 2 = 0%, 因此采用固定效应模型进行分析 ( 图 3) 合并分析结果显示, 保守治疗的 10 年生存率高于根治性膀胱切除术, 差异有统计学意义 (OR 为 1.794, 95% CI 为 ~ 2.650,P = 0.003) Egger 检验结果显示,P = 0.095, 说明发表偏倚影响较大 ; 失安全系数计算结果 :Nfs(non-fail safe) 0.05 = 4.936,Nfs 0.01 = 0.983, 失安全系数较低, 提示此结论稳定性可能较差 年肿瘤特异性死亡率有 8 项研究提供了 5 年随访期间的肿瘤特异性死亡率数据 [3-10] 同质性检验结果 :P = 0.117,I 2 = 39.3%, 因此采用固定效应模型进行分析 ( 图 4) 合并分析 结果显示, 保守治疗与根治性膀胱切除治疗的 5 年肿瘤特异性死亡率差异无统计学意义 (OR 为 0.797,95% CI 为 ~ 1.080,P = 0.143) Egger 检验结果显示,P = 0.925, 说明发表偏倚影响较小, 结论较为可靠 年肿瘤进展发生率有 6 项研究提供了 [3-6, 8, 5 年随访期间的肿瘤进展数据 10] 同质性检验结果 :P = 0.178,I 2 = 34.4%, 因此采用固定效应模型进行分析 ( 图 5) 合并分析结果显示, 保守治疗与根治性膀胱切除治疗的 5 年肿瘤进展发生率差异无统计学意义 (OR 为 1.278,95% CI 为 ~ 1.887,P = 0.219) Egger 检验结果显示,P = 0.282, 说明发表偏倚影响较小, 结论较为可靠 Li M H [4] (2011) % ( ) Patard J, et al [5] (2001) % ( ) Varca V, et al [8] (2009) % ( ) Sun X W, et al [3] (2008) % ( ) Thalmann G N, et al [6] (2004) % ( ) Denzinger S, et al [7] (2008) % ( ) Total (95% CI) % ( ) Total events Heterogeneity: Chi 2 = 6.37, df = 5 (P = 0.272); I 2 = 21.5% Test for overall effect: z = 1.38 (P = 0.168) Favours Favours RT Fig. 2 Forest plot of group vs group for five-year survival rate., conservative treatment;, early radical cystectomy; OR, odds ratio; CI, confidence interval. 图 2 5 年生存率的森林图 Li M H [4] (2011) % ( ) De Berardinis E, et al [10] (2004) % ( ) Denzinger S, et al [7] (2008) % ( ) Total (95% CI) % ( ) Total events Heterogeneity: Chi 2 = 1.51, df = 2 (P = 0.470); I 2 = 0% Test for overall effect: z = 2.94 (P = 0.003) Favours Favours RT Fig. 3 Forest plot of group vs group for ten-year survival rate., conservative treatment;, early radical cystectomy; OR, odds ratio; CI, confidence interval. 图 3 10 年生存率的森林图

5 黄 907 Li M H [4] (2011) % ( ) Varca V, et al [8] (2009) % ( ) Patard J, et al [5] (2001) % ( ) De Berardinis E, et al [10] (2004) % ( ) Sun X W, et al [3] (2008) % ( ) Thalmann G N, et al [6] (2004) % ( ) Denzinger S, et al [7] (2008) % ( ) Hautmann R E, et al [9] (2009) % ( ) Total (95% CI) % ( ) Total events Heterogeneity: Chi 2 = 11.53, df = 7 ( (P = 0.117); I 2 = 39.3% Test for overall effect: z = 1.46 (P = 0.143) Favours Favours RT Fig. 4 Forest plot of group vs group for five-year tumor-specific mortality., conservative treatment;, early radical cystectomy; OR, odds ratio; CI, confidence interval. 图 4 5 年肿瘤特异性死亡率的森林图 Sun X W, et al [3] (2008) % ( ) Li M H [4] (2011) % ( ) Patard J, et al [5] (2001) % ( ) De Berardinis E, et al [10] (2004) % ( ) Thalmann G N, et al [6] (2004) % ( ) Varca V, et al [8] (2009) % ( ) Total (95% CI) % ( ) Total events Heterogeneity: Chi 2 = 7.62, df = 5 (P = 0.178); I 2 = 34.4% Test for overall effect: z = 1.23 (P = 0.219) Favours Favours RT Fig. 5 Forest plot of group vs group for five-year rate of tumor progression., conservative treatment;, early radical cystectomy; OR, odds ratio; CI, confidence interval. 图 5 5 年肿瘤进展发生率的森林图 3 讨论 以往, 大多数 T 1 G 3 期膀胱癌患者仅接受 TURBT 治疗, 但之后发现术后复发率很高, 甚至有 60% 的患者肿瘤浸润肌层, 而不得不接受根治性膀胱切除术, 或者失去手术根治的机会 BCG 作为美国泌尿外科学会 (American Urological Association,AUA) 指南推荐的膀胱癌药物灌注治疗的一线药物 [11], 之后被引入 TURBT 术后的药物灌注治疗, 可使 T 1 G 3 期膀胱癌复发率降低 30%, 并延迟肿瘤进展 [12] 然而, 仍有高达 30% 的患者最终会发生肿瘤进展, 而不得不接受根治性膀胱切除术 [13] 同时, 有研究指出, 早期根治 性膀胱切除能够带来更好的预后 [14], 而且此期膀胱癌一旦浸润肌层, 即便定期随访和及时治疗, 也不能提高患者的生存率 [15] 因此, 有相当一部分泌尿外科医师认为, 早期实施根治性膀胱切除才是最佳的治疗方式 所以, 对于 T 1 G 3 期膀胱癌患者早期应接受何种治疗方案, 至今仍存有争议 本次研究纳入的 8 项病例对照研究, 共计 例 T 1 G 3 期膀胱癌患者 TURBT 联合膀胱内药物灌注治疗与早期根治性膀胱切除相比, 两者的 5 年生存率 肿瘤特异性死亡率和肿瘤进展发生率差异无统计学意义 ; 至于 10 年生存率, 由于纳入研究数量较少, 偏倚较大, 因此还无法获得有效证据的支持 不过, 总体而言, 早期实

6 908 黄 施根治性膀胱切除并未带来比保守治疗更好的预后 此外, 最新的治疗方案不断出现, 如热化学灌注治疗等 有研究报道, 对于中高危非肌层浸润型膀胱癌, 以单药丝裂霉素 C 热化疗作为辅助治疗方案,10 年无瘤生存率高达 53%, 保留膀胱成功率高达 86% [16] 还有研究报道, 术前给予丝裂霉素 C 电化学灌注治疗联合 TURBT, 可以作为非肌层浸润型膀胱癌的最佳治疗方案 [17] 此外, 对于肿瘤复发和进展的监测方面, 有研究指出在 BCG 治疗期间, 相关抑癌基因的甲基化程度与膀胱癌的复发 进展及肿瘤特异性生存相关 [18], 据此可以制定更加合理的治疗方案 本次 Meta 分析存在一些局限 :(1) 鉴于伦理学原则, 难以实施前瞻性随机对照试验, 因此纳入文献均为回顾性病例对照研究 ;(2) 可能存在偏倚及各种混杂因素 ;(3) 手术器械 手术方式和术者经验的差异, 也会对最终结果产生影响 综上所述, 随着膀胱内药物灌注治疗研究的进一步深入 新辅助化疗的进一步推广以及新的监测手段的介入, 鉴于根治性膀胱切除术后患者生活质量相对较差, 因此本课题组认为保留膀胱的保守治疗相比早期根治性膀胱切除更加适合早期发现的 T 1 G 3 期膀胱癌患者 今后仍有待开展大样本 多中心 前瞻性的随机对照试验, 对此结论进行检验 [ 参考文献 ] [1] VAN RHIJN B W, BURGER M, LOTAN Y, et al. Recurrence and progression of disease in non muscle-invasive bladder cancer: from epidemiology to treatment strategy[j]. Eur Urol, 2009, 56: [2] COOKSON M S, HERR H W, ZHANG Z F, et al. The treated natural history of high risk superficial bladder cancer: 15-year outcome[j]. J Urol, 1997, 158: [3] 孙晓文, 杨明山, 毕东滨, 等. 初发 T 1 G 3 膀胱尿路上皮癌行膀胱全切还是保留膀胱 [J]. 中华泌尿外科杂志, 2008, 29(12): [4] 李明辉. 初发 T 1 G 3 膀胱癌 TUR 辅以 BCG 灌注治疗与立即全切长期疗效比较 [D]. 大连医科大学, [5] PATARD J, MOUDOUNI S, SAINT F, et al. Tumor progression and survival in patients with T1G3 bladder tumors: multicentric retrospective study comparing 94 patients treated during 17 years[j]. Urology, 2001, 58(4): [6] THALMANN G N, MARKWALDER R, SHAHIN O, et al. Primary T 1 G 3 bladder cancer: organ preserving approach or immediate cystectomy[j]. J Urol, 2004, 172(1): [7] DENZINGER S, BURGER M, FRITSCHE H M, et al. Bladder preservation or initial cystectomy in T 1 G 3 bladder cancer: which parameters help in therapeutic decision-making[j]. Aktuelle Urol, 2008, 39(1): [8] VAA V, SIMONATO A, ESPOSITO M, et al. Early vs delayed radical cystectomy compared in highgrade superficial bladder tumors[j]. Urologia, 2009, 76(2): [9] HAUTMANN R E, VOLKMER B G, GUST K. Quantification of the survival benefit of early versus deferred cystectomy in high-risk non-muscle invasive bladder cancer (T 1 G 3 )[J]. World J Urol, 2009, 27(3): [10] DE BERARDINIS E, BUSETTO G M, ANTONINI G, et al. T 1 G 3 high-risk NMIBC (non-muscle invasive bladder cancer): conservative treatment versus immediate cystectomy[j]. Int Urol Nephrol, 2011, 43(4): [11] HALL M C, CHANG S S, DALBAGNI G, et al. Guideline for the management of nonmuscle invasive bladder cancer (stages Ta, T1, and Tis): 2007 update[j]. J Urol, 2007, 178(6): [12] HUNCHAREK M, KUPELNICK B. The influence of intravesical therapy on progression of superficial transitional cell carcinoma of the bladder: a metaanalytic comparison of chemotherapy versus bacilli Calmette-Guérin immunotherapy[j]. Am J Clin Oncol, 2004, 27(5): [13] SHAHIN O, THALMANN G N, RENTSCH C, et al. A retrospective analysis of 153 patients treated with or without intravesical bacillus Calmette-Guérin for primary stage T1 grade 3 bladder cancer: recurrence, progression and survival[j]. J Urol, 2003, 169(1): [14] HERR H W, SOGANI P C. Does early cystectomy improve the survival of patients with high risk superficial bladder tumors[j]. J Urol, 2001, 166(4): [15] LEE C T, DUNN R L, INGOLD C, et al. Early-stage bladder cancer surveillance does not improve survival if high-risk patients are permitted to progress to muscle invasion[j]. Urology, 2007, 69(6): [16] COLOMBO R, SALONIA A, LEIB Z, et al. Longterm outcomes of a randomized controlled trial comparing thermochemotherapy with mitomycin-c alone as adjuvant treatment for non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC)[J]. BJU Int, 2011, 107(6): [17] FENNER A. Bladder cancer: EMDA mitomycin before TURBT is the best treatment for non-muscleinvasive disease[j]. Nat Rev Urol, 2011, 8(9):472. [18] AGUNDEZ M, GRAU L, PALOU J, et al. Evaluation of the methylation status of tumour suppressor genes for predicting bacillus Calmette-Guérin response in patients with T1G3 high-risk bladder tumours[j]. Eur Urol, 2011, 60(1): [ 本文编辑 ] 黄文华