率, 适度降低骨转换标志物 (BTM), 并在停药时也未见非椎体骨折发生率出现差异 [10] 为评估长期疗效安全性和是否需要唑来膦酸连续治疗, 我们进行了 HORIZON-PFT 第二次延伸试验 (E2), 将第一阶段延伸期内接受唑来膦酸治疗 6 年的女性患者随机分配至唑来膦酸治疗组或安慰剂对照

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妆贾
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1 CLINICAL TRIAL JBMR 唑来膦酸治疗骨质疏松症 6 年相比 9 年的疗效 :HORIZON 关键部位骨折试验 (PFT) 的第二次随机延伸试验 The Effect of 6 Versus 9 Years of Zoledronic Acid Treatment in Osteoporosis: A Randomized Second Extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT) Dennis M. Black, 1 Ian R. Reid, 2 Jane A. Cauley, 3 Felicia Cosman, 4 Ping Chung Leung, 5 Peter Lakatos, 6 Kurt Lippuner, 7 Steven R. Cummings, 8 Trisha F. Hue, 1 Amitava Mukhopadhyay, 9 Monique Tan, 10 R. Paul Aftring, 10 and Richard Eastell 11 1 University of California, San Francisco, CA, USA 2 University of Auckland, Auckland, New Zealand 3 University of Pittsburgh Graduate School of Public Health, Pittsburgh, PA, USA 4 Helen Hayes Hospital, New York, NY, USA 5 Chinese University of Hong Kong, Hong Kong, China 6 Semmelweis University Medical School, Budapest, Hungary 7 Bern University Hospital, Bern, Switzerland 8 San Francisco Coordinating Center, San Francisco, CA, USA 9 Novartis Healthcare Pvt. Ltd., Hyderabad, India 10 Novartis Pharmaceutical Corporation, East Hanover, NJ, USA 11 University of Sheffield, Sheffield, UK 摘要尽管双膦酸盐治疗 3-5 年可降低骨折风险, 但其最佳治疗时间仍不清楚在每年一次应用唑来膦酸 (ZOL) 的临床结果和发病率降低 [ 关键部位骨折试验 (HORIZON-PFT)] 的随机延伸研究 (E1) 中, 结果显示 : 与治疗 3 年后停药相比, 唑来膦酸每年给药一次持续 6 年可维持骨密度 (BMD), 降低椎体形态骨折的发生率, 并适度降低骨转换标志物 (BTM) 为探讨唑来膦酸的长期疗效和安全性, 我们开展了第二次延伸试验 (E2), 将给药时间延长至 9 年, 在此, 将 E1 研究中接受唑来膦酸治疗 6 年的女性患者随机分至唑来膦酸治疗组 (Z9) 或安慰剂对照组 (Z6P3) 以继续接受为期 3 年的治疗在本项多中心随机双盲研究中, 共 190 例女性患者被随机分至 Z9 组 (n=95) 和 Z6P3 组 (n=95) 该研究的主要终点为比较 Z9 组和 Z6P3 组第 9 年全髋部骨密度相对第 6 年的变化其它次要终点包括骨折率骨转换标志物和安全性从第 6 年至第 9 年,Z9 组和 Z6P3 组的全髋部骨密度平均变化率分别为 0.54% 和 1.31%( 差异为 0.78%;95% 可信区间 [CI]:0.37%, 1.93% ;P=0.183) 与持续治疗 9 年的患者相比, 接受治疗 6 年后停药患者的骨转换标志物略增加, 但无显著差异两组患者的骨折次数均较少, 但组间无显著差异尽管一般情况下是安全的, 但 Z9 组心律失常的发生率略升高 ( 包括严重和非严重 ), 其它安全性参数没有显著变化这些结果表明, 每年输注一次接受唑来膦酸治疗 6 年的全部患者可在维持明显收益的情况下停药达 3 年之久关键词 : 随机临床试验 ; 预防骨折 ; 骨质疏松症 ; 骨转换抑制剂 ; 骨转换标志物 Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 30, No. 5, May 2015, pp 章振林译校前言双膦酸盐 ( 最常见的骨质疏松症治疗药物 ) 可抑制破骨细胞介导的骨吸收, 并升高骨密度 (BMD) 为期 3-4 年的试验显示, 这些药物可降低椎体髋部和其它非椎体的骨折风险 [1-6] 唑来膦酸(ZOL, 用药时间达 6 年 ) 和阿仑膦酸盐 ( 用药时间达 10 年 ) 的长期给药试验显示, 用药 3-5 年的女性在停药后仍能获得某些收益 ( 包括降低骨丢失和骨折风险 ) [7] 利塞膦酸盐的持续收益不如阿仑膦酸盐明显 [8] 尚未获得有关伊班膦酸盐的数据近来, 人们存在以下担忧 : 双膦酸盐与下颌骨坏死 (ONJ) 及股骨非典型骨折 (AFF) 相关, 在长期用药情况下此种相关性更为明显这种担忧导致患者和临床医生有意缩短用药时间 [9] 因此, 提供可指导制定双膦酸盐长期用药最佳持续时间这一临床决策的长期收益风险数据很重要在每年一次应用唑来膦酸的临床结果和发病率降低 [ 关键部位骨折试验 (HORIZON-PFT)] 中, 每年静脉输注一次唑来膦酸 5mg, 共给药 3 年, 可降低椎体髋部和其它非椎体骨折风险, 升高骨密度, 并降低绝经后骨质疏松症女性的骨重建水平 [3] 首个 HORI- ZON-PFT 三年延伸试验 (E1) 显示, 唑来膦酸连续治疗 3-6 年可维持患者骨密度, 降低椎体形态骨折的发生 30

2 率, 适度降低骨转换标志物 (BTM), 并在停药时也未见非椎体骨折发生率出现差异 [10] 为评估长期疗效安全性和是否需要唑来膦酸连续治疗, 我们进行了 HORIZON-PFT 第二次延伸试验 (E2), 将第一阶段延伸期内接受唑来膦酸治疗 6 年的女性患者随机分配至唑来膦酸治疗组或安慰剂对照组继续接受治疗 3 年, 即共接受 9 年治疗材料和方法研究设计和研究人群这是一项为期 3 年的多中心随机双盲 HORI- ZON-PFT 二次延伸试验 (E2) 在该核心研究中, 共 3,889 例绝经后骨质疏松症女性被随机分配接受唑来膦酸 5mg, 每年经静脉输注一次 ;3,876 例患者接受安慰剂, 共治疗 3 年 [3] 按照研究中心随机分层之后开展一项 E1 研究, 将既往接受唑来膦酸三次输注的 1,233 例女性患者随机分组以继续接受唑来膦酸或安慰剂, 每年输注一次, 共治疗 3 年 [10] 曾报告过核心研究结果和 E1 研究结果 [3,10] 仅满足下述标准的女性患者方可入组至 E2 研究 : 在 E1 研究中至少接受唑来膦酸的第一剂量和第三剂量并同时完成 E1 研究 (n=451) 将下述患者从 E2 研究中排除 : 在 E1 研究期间发生重大研究方案偏差的患者接受特异性骨活性药物治疗 ( 如口服双膦酸盐锶制剂和甲状旁腺素 ) 的患者和存在某些特殊状况的患者 ( 见在线附录研究方案 ) 所有患者均签署书面知情同意书根据赫尔辛基宣言 (2008) 和当地法律法规完成此项研究本研究已在 Clinicl- Trials.gov 网站注册, 注册号 :NCT 此项研究由 HORIZON-PFT 指导委员会和申办方联合设计申办方负责数据采集和研究质量控制工作申办方根据第一作者制定且经 HORIZON-PFT 指导委员会批准的预设分析计划完成出版分析随机分组和治疗将合格女性患者随机分组 (1:1), 分别给予唑来膦酸 (Z9 组 ) 或安慰剂 (Z6P3 组 ) 静脉输注 15 分钟, 每年一次, 共治疗 3 年将患者的末次 E1 研究访视 ( 第 6 年 ) 作为基线和 E2 研究的筛选访视此外, 所有患者每日口服膳食补充剂钙剂 ( mg) 和维生素 D( IU) 参与此项研究实施的所有人群 ( 包括研究者基地人员诺华临床小组临床研究组织和加利福尼亚大学旧金山协调中心人员 ) 均不知晓治疗分配结果为保证盲态, 由研究中心经交互式语 EFFECT OF 6 VERSUS 9 YEARS OF ZOLEDRONIC ACID TREATMENT 音应答系统随机对患者进行分组研究终点主要研究终点为与 Z6P3 组相比 Z9 组第 9 年较第 6 年的全髋部骨密度的变化率次要研究终点包括下述时间点的全髋部骨密度的变化 : 第 7 年和第 8 年与第 6 年相比 ; 第 7 年第 8 年和第 9 年与第 0 年相比其它次要研究终点包括与第 6 年相比第 9 年的骨折发生率 ( 椎体形态骨折和临床骨折 ) ; 与第 6 年相比, 第 7 年第 8 年和第 9 年的骨转换标志物的变化疗效指标采用双能 X 线吸收骨密度仪 (DXA) 测量髋部和股骨颈骨密度由研究中心完成质量控制和骨密度扫描分析 (Synarc, Portland, OR, USA) 工作采用第 7 年第 8 年和第 9 年采集的全部受试者存档血清, 分析 1 型原胶原 N 端前肽 (P1NP) 的血清浓度因 0-6 年期间所得 P1NP 分析结果有限, 因此也减少了长期比较次数仅测量了少部分患者的其它生化标志物 :1 型胶原 C 端肽 β 降解产物 (β-ctx) 和骨特异性碱性磷酸酶 (BSAP), 并将其与 E2 研究基线值 ( 主要分析 ) 和核心研究基线值进行比较所有试验均在 Roche Elecsys 自动电化学发光免疫 ( 法国里昂 Synarc) 平台完成采用与核心研究和 E1 研究相同的研究方法评估骨折 [3,10] 每次访视时及每季度电话随访时均询问患者自上次访视后是否发生骨折首先通过患者自发报告临床骨折, 然后将影像学报告或手术报告复印件送至加利福尼亚大学旧金山协调中心进行确诊采用形态学定量变化 (20% 或 4) 和半定量分级变化 ( 1 级 ) 等标准, 对 E2 研究基线和最终研究影像学资料进行比较, 进而对椎体形态骨折发生率做出评估安全性评估为对安全性进行评估, 记录患者自述的不良事件 (AE) 和严重不良事件 (SAEs) 定期进行血液学血液生化和尿液分析指标监测生命体征评估和体格检查每次输注 9-11 天后, 对血清肌酐和肌酐清除率 (CrCl) 进行测量, 进而评估肾脏安全性下述条件对潜在肾脏事件进行预先定义 :(1) 与输注前或 E2 研究基线值相比, 血清肌酐增加 0.5mg/dL 以上 ;(2) CrCl<30 ml/min ;(3) 当 E2 研究 CrCl 基线值 60mL/min 时,CrCl 相对 E2 研究基线值下降 30% ;(4) 尿蛋白试纸 >2+ ;(5) 所报告不良事件与肾功能变化相关全部 31

3 潜在肾脏事件都需要提交用于鉴定采用国际医学用语词典分类 AE 每年会见一次独立数据安全性监测委员会由设盲独立专家审查委员会查看并盘点若干受关注 AE 的相关信息 : 眼部事件低钙血症颌面部并发症 ( 即 ONJ) 骨骼事件( 如无血管性坏死骨折后愈合延迟 / 不愈合 ) 肾脏和相关肾脏实验室指标异常心律失常 SAE 和潜在死因根据下颌骨暴露 6 周以上预定标准判定 ONJ 事件 [13,11] 根据美国骨与骨矿盐学会 (ASBMR) 修订标准, 将经影像学确诊的髋部和股骨任一部位 ( 股骨颈除外 ) 的所有骨折判定为 AFF [12] 所有其它非严重不良事件仅依据患者自述进行判定完成 12 导联心电图 (ECG) 检查, 以评估输注唑来膦酸后所发生的心律失常事件每例参与患者共完成 10 次 ECG 检查在第 6 7 或 8 年输注唑来膦酸 / 安慰剂前以及输注后的 9-11 天和天, 各完成一次心电图检查 ( 因此, 此期间共完成 9 次心电图检查 ) 在第 9 年完成最后一次心电图检查统计学分析主要疗效分析采用经改良的意向性分析人群 ( 包括意向性分析人群中在第 6 年和第 9 年接受髋部 DXA 测量的全部患者 ) 采用以治疗组和地理区域作为协变量的方差分析方法对第 9 年与第 6 年髋部骨密度变化率进行分析以 5% 显著性水平完成全部试验, 无需调整多重比较利用 log e 转换分析骨转换标志物采用协方差分析 log e ( 第 9 年与第 6 年测量结果之比 ), 并以治疗地理区域和 log e ( 第 6 年测量结果 ) 作为解释变量, 评估 Z9 组和 Z6P3 组间的差异临床骨折的组间比较采用 Cox 回归模型完成, 将核心研究和 E1 研究期间的临床骨折作为解释变量采用 Kaplan-Meier 法估计临床骨折的发生率利用逻辑回归法对新增椎体形态骨折进行比较, 将第 6 年椎体骨折次数 (0 次 1 次与 2 次 ) 作为解释变量报告了 E2 研究期间首次给药后所发生的 AE 如果患者被报告出现多次标准术语相同的 AE, 则仅对此患者 AE 计数一次采用 Fisher 精确检验比较安全性事件通常情况下, 安全性事件所选分类与核心研究以及 E1 研究报告中所采用分类一致 [3,10] 采用卡方检验比较发生 AE 的患者比例结果共 451 例女性患者在 E1 研究期间至少输注药物两次, 这些患者满足委员会既定的合格标准然而, 多家医院不愿参加本项二次延伸研究, 有些女性患者或其主治医生也不想继续参与此项随机研究, 最终, 仅 190 例患者被随机分配至 E2 研究中 :Z9 组 (n=95) 和 Z6P3 组 (n=95 ; 图 1) 图 1 对其他 266 例患者不愿参加研究的原因进行了概括患者平均年龄为 78 岁 ( 表 1) 两组的基线特征相当, 包括全髋部骨密度和椎体骨折比例 (Z9 组 [58%],Z6P3 组 [55%]) 还发现两组间完成骨密度和骨转换标志物评估的患者的基线数据相似此项研究在基线时未测量 25-OH-D 两组间停药患者比例相似 (Z9 组 21 例患者 ;Z6P3 组 18 例患者, 无显著性差异 ) 最常见的终止研究的原因为撤销知情同意书 ( 图 1) 骨密度 Z9 组和 Z6P3 组全髋部骨密度从第 6 年至第 9 年的平均变化分别为 0.54% 和 1.31%, 组间平均差异为 0.78%(95% 可信区间 [CI] :0.37%,1.93% ;P=0.183) 从第 6 年至第 8 年的微小差异具有统计学意义 (Z9 : 0.14,Z6P3 :1.06% ;P=0.033, 表 2A), 而从第 6 年至第 7 年差异未达到统计学意义将核心研究基线值 ( 第 0 年 ) 与第 9 年的骨密度相比, 两组间髋部骨密度的变化无显著性差异 (Z9 组 :4.6%,Z6P3 组 :3.7%, 图 2A), 与第 7 年或第 8 年的骨密度相比也无显著性差异从第 6 年至第 7-9 年, 股骨颈骨密度的变化在治疗组无显著性差异在 9 年治疗期间, 股骨颈骨密度约增加 4%, 任一时间点的股骨颈骨密度均未受到 E2 研究治疗药物的影响 ( 图 2B) 骨转换标志物两组患者 P1NP 和其它骨转换标志物等血清浓度均值仍在绝经前参考范围内 ( 图 3A) 在第 7 年第 8 年和第 9 年 Z9 组血清 P1NP 浓度在绝经前参考范围内的患者比例分别为 87.9% 85.2% 和 86.5% 与第 6 年相比, 第 7 年第 8 年和第 9 年 Z9 和 Z6P3 两组的 P1NP 和 β-ctx 等血清浓度均值略升高 ( 图 3A 和图 3B) 然而, 两组间 P1NP 差异仅在第 7 年达到统计学意义 ( 表 2B) 仅极少数患者的 β-ctx 和 BSAP 数据变化可评估 Z6P3 组患者 BSAP 的变化模式相似 ( 随时间推移而逐渐增加 ), 而从第 6 年至第 7-9 年在 Z9 组中未观察到变化但是, 第 9 年时, 观察到两组间 BSAP 数据达到统计学显著性差异 (P=0.010, 图 3C) Z9 组骨转换标志物均值相对前几年 ( 如第 1 年 ) 结果有所上升 : 组内 P1NP(P=0.004) 32

4 451 例患者完成 E1 试验, 且在第 3 年和第 6 年接受了股骨颈骨密度测量来自 66 个研究中心的 325 例患者合格入选参加研究 114 例患者根据自己和医师决定不愿参加研究 21 例患者不满足入选标准将满足入选标准提供 E2 研究知情同意书的 190 例患者随机分配至唑来膦酸治疗组和安慰剂对照组 74 例可评价患者 3 例患者曾接受一次输注 5 例患者曾接受两次输注 66 例患者曾接受三次输注 20 例患者终止研究 15 例患者 - 撤回知情同意书 2 例患者 - 发生不良事件 2 例患者 - 失访 1 例患者在研究期间死亡 95 例患者分至 Z9 组 95 例患者分至 Z6P3 组 77 例可评价患者 1 例患者曾接受一次输注 6 例患者曾接受两次输注 70 例患者曾接受三次输注 13 例患者终止研究 10 例患者 - 撤回知情同意书 1 例患者 - 发生不良事件 1 例患者 - 失访 1 例患者 - 给药问题 5 例患者在研究期间死亡安全性人群 :92 例患者安全性人群 :95 例患者 67 例完成研究患者在第 6 年和第 9 年 * 接受髋部骨密度测量 4 例患者的 DXA 质量较差 3 例患者在第 9 年未接受 DXA 测量 69 例完成研究患者在第 6 年和第 9 年 * 接受髋部骨密度测量 4 例患者的 DXA 质量较差 4 例患者在第 9 年未完成 DXA 测量将完成 9 年研究的患者视为已完成研究 * 经改良的意向性分析人群包括 ITT 人群中在第 6 年和第 9 年接受全髋部 DXA 测量的所有受试者安全性人群包括意向性分析中在第二次拓展试验期间至少接受一个剂量研究药物的全部受试者 DXA, 双能 X 线吸收骨密度仪 ;ITT, 意向性分析 ;P1NP, 血清 I 型原胶原 N 端前肽 ;ZOL, 唑来膦酸 ;Z9, 接受唑来膦酸治疗 9 年的患者 ;Z6P3, 接受唑来膦酸治疗 6 年并接受安慰剂治疗 3 年的患者图 1. 研究流程图和 β-ctx (P=0.002) 相对第 1 年的结果显著增加骨折骨折发生率太低, 难以做出有意义的比较 Z9 组和 Z6P3 组分别发生了 3 例次 5 例次椎体形态骨折 (3.2% 与 5.3%, 比值比 = 0.58,95% CI :0.13,2.55 ; P=0.461, 图 4A) 同样, 两组间所有临床骨折风险均无显著性差异在研究期间共 19 例患者 (Z9 组 :10 例患者 ;Z6P3 组 :9 例患者 ) 发生 26 例次临床骨折事件据估计,Z9 组和 Z6P3 组中事件发生率分别为 12.2% 和 9.5%( 风险比 =1.11,95% CI :0.45,2.73 ;P=0.821, 图 4B) 以补充图给出首次临床骨折发生时间的 Kaplan-Meier 曲线身高与第 6 年相比, 在第 7 年第 8 年第 9 年 Z9 组和 Z6P3 组的患者身高相对基线变化无显著性差异第 9 年第 8 年和第 7 年时,Z9 组与 Z6P3 组患者身高 EFFECT OF 6 VERSUS 9 YEARS OF ZOLEDRONIC ACID TREATMENT 相对基线的最小均方变化 (LS) 分别为 13.31mm 和 11.65mm(P=0.428) ;10.16mm 和 9.90mm(P=0.428) ; 5.29mm 和 4.84mm(P=0.724) 安全性两组间 AE 和 SAE 的总发生率相似 ( 表 3) 在 Z9 组和 Z6P3 组中分别有 1 例患者 (1.1%) 和 5 例患者 (5.3%) 死亡 ( 风险比 =0.20,95%CI :0.02,1.74 ;P=0.107) 在 3 年研究期间 Z9 组和 Z6P3 组分别有 11% 和 6.4% 的患者出现至少 1 例次研究方案所规定的肾脏实验室检查异常 (P=0.304) 仅在 9-11 天随访评估时发现其中一次变化 ; 其余异常均在年度随访访视中观察到肾脏实验室异常变化均发生于 82 岁以上患者除与这些实验室异常相关 AE 外, 共报告了 8 例次有临床意义的肾脏 AE, 两组间无差异 ( 表 3) Z9 组和 Z6P3 组分别有 11 例和 9 例患者发生肾脏事件 ( 实验室异常或不良事件 ), 分别有 2 例和 3 例患者的肾脏事件被判定有临床意义与 Z6P3 组相比,Z9 组血清肌酐相对第 6 年 33

5 表 1. HORIZON-PFT E2 试验中 190 例受试者的基线特征变量 Z9 组 (n=95) Z6P3 组 (n=95) 年龄, 岁 ( 均值 ±SD) 78.0 ± ± 4.85 >70-75,n(%) 32 (33.7) 33 (34.7) >75-80,n(%) 35 (36.8) 37 (38.9) >80,n(%) 28 (29.5) 25 (26.3) BMI 均值 (± SD),kg/m ± ± 3.98 地区,n(%) 西欧 39 (41.1) 37 (38.9) 东欧 21 (22.1) 22 (23.2) 北美 / 北冰洋 19 (20.0) 19 (20.0) 拉丁美洲 / 亚洲 16 (16.8) 17 (17.9) BMD 均值 (± SD),g/cm 2 N = 94 N = 95 a 全髋部 0.69 ± ± 0.09 股骨颈 0.58 ± ± 0.07 股骨颈 T 评分均值 (± SD) ± ± 0.6 股骨颈 T 评分,n(%) N = 94 N = (46.3) 42 (44.2) >-2.5 to (45.3) 47 (49.5) > (7.4) 6 (6.3) 骨转换标志物,(ng/mL) β-ctx, 中位数 (n) 0.19 (59) 0.18 (58) BSAP, 中位数 (n) 8.16 (59) 8.95 (62) P1NP, 中位数 (n) 25.9 (88) 25.0 (86) 再发椎体骨折 a n(%) 0 40 (42.1) 43 (45.3) 1 32 (33.7) 22 (23.2) 2 23 (24.2) 30 (31.6) 核心研究和第一次延伸试验期间研究药物输注次数输注 5 次 3 (3.2) 2 (2.1) 输注 6 次 92 (96.8) 93 (97.9) ± 数值为均值 ±SD BMD, 骨密度 ;BMI, 体重指数 ;BSAP, 骨特异性碱性磷酸酶 ;β-ctx,1 型胶原 C 端肽 β 降解产物 ;HORIZON-PFT, 每年一次应用唑来膦酸的临床结果和发病率降低 [ 关键部位骨折试验 ] ;P1NP, 血清 1 型原胶原 N 端前肽 ;SD, 标准差 a 两组间差异均未达到统计学意义,P=0.05 表 2A. 第 7 年第 8 年和第 9 年骨密度相对第 6 年时的百分率变化的治疗组间比较 (ITT) 相对核心研究基线评估年关节位置 ( 随访时间均值 [SD]) 治疗 n 平均变化 (%) 平均差异 (%)(95% CI) P 值全髋部第 7 年 (7.3 [0.26]) Z (-0.39,1.49) Z6P 第 8 年 (8.3 [0.28]) Z (0.07,1.76) Z6P 第 9 年 a (9.3 [0.27]) Z (-0.37,1.93) Z6P 股骨颈第 7 年 (7.3 [0.26]) Z (-0.75,1.67) Z6P 第 8 年 (8.3 [0.28]) Z (-0.53,2.30) Z6P 第 9 年 (9.3 [0.27]) Z (-1.41,1.53) Z6P N 是第 6 年访视和随访访视时获得相关结果的患者数根据 BMD 的 t 分布计算 95% CI 由 ANOVA 获得 P 值, 此分析法以治疗组和地理区域作为解释变量 ANOVA, 协方差分析 ;CI, 可信区间 ;ITT, 意向性分析 ;LS, 均方 ;MITT, 经改良的意向性分析 a MITT 分析 34

6 A. 核心研究中全髋部 BMD 自基线到 9 年时的变化自基线的改变 (%) 改变时间 ( 年 ) 平均差异 B. 核心研究中股骨颈 BMD 自基线到 9 年时的变化自基线的改变 (%) 改变时间 ( 年 ) 平均差异图 2. 9 年治疗期间骨密度 (BMD) 的平均变化 (A) 从核心研究基线值至第 9 年的髋部 BMD 变化 (ITT) ;(B) 从核心研究基线值至第 9 年的股骨颈 BMD 变化 (ITT) 括号内数值为根据 t 分布计算所得的 95% 可信区间图下数字显示各时间点的测量次数 LS 平均差是 BMD 相对基线的变化率核心研究和 E1 研究期间, 仅显示继续参加 E2 研究的患者数 BMD, 骨密度 ;ITT, 意向性分析 ;LS, 均方的增量略有高, 但这些差异较小, 未达到统计学意义 ( 如 Z9 组和 Z6P3 组第 6 年至第 9 年的血清肌酐分别平均增加 6.1mmol/L 和 3.3mmol/L,P=0.061) 同样, 两组间 CrCl 的平均下降量无统计学差异 (Z9 组和 Z6P3 组的 CrCl 从第 6 年至第 9 年平均下降 6.8mL/min 和 5.6mL/ min,p=0.257) Z9 组和 Z6P3 组分别有 14.1% 和 4.2% 的患者发生心律失常 AE(P=0.022) 房颤是最常见的心律失常事件, 在 Z9 组和 Z6P3 组中, 分别有 5 例患者和 1 例患者发生房颤 (P=0.114) 在 Z9 组和 Z6P3 组中, 分别有 1 例 ( 房颤 ) 和 3 例患者 ( 房颤心律失常心悸 ) 报告心律失常 SAE Z9 组有 1 例患者发生缺血性卒中无 1 例房颤患者发生卒中事件心电图 (ECG) 结果显 EFFECT OF 6 VERSUS 9 YEARS OF ZOLEDRONIC ACID TREATMENT 示, 两组间无临床显著性差异尽管从数值上看, Z9 组 (4 例患者 ) 房颤发生次数多于 Z6P3 组 (1 例患者 ), 但此差异无显著性共提交了 6 例次颌面部事件进行裁定 (Z9 组 =4, Z6P3 组 =2), 但未发现 ONJ 病例 4 例非股骨颈骨折事件 (1 例有影像学报告, 但 3 例仅有影像学报告 ) 提交裁定是否为 AFF, 结果均被否决给药后症状罕见 ( 输注后 3 天内 ), 治疗结果无组间差异 ( 表 3) Z9 组有 1 例患者报告恶性肿瘤 ( 脑肿瘤 ) 死亡事件 ( 首次输注后 ~8.5 个月 ) Z6P3 组共报告 5 例死亡事件 ; 根据裁定,2 例患者为心脏原因 ( 均为突发死亡 ), 其余 3 例死于未知原发疾病, 但研究者将其中一例患者 35

7 A. I 型原胶原 N 端前肽 (P1NP) 平均水平 (ng/ml) 输注时间 9 年时的绝对差异时间 ( 年 ) B. 1 型胶原 C 端肽 β 降解产物 (β-ctx) 输注时间平均水平 (ng/ml) 9 年时的绝对差异时间 ( 年 ) C. 骨特异性碱性磷酸酶 (BSAP) 输注时间平均水平 (ng/ml) 9 年时的绝对差异时间 ( 年 ) 图 3. 9 年治疗期间骨转换标志物的平均变化 (A) 血清 P1NP ;(B)β-CTx ;(C)BSAP 水平虚线代表绝经前参考范围 [9] 图下数字表示各时间点获得测量结果的患者数以及基于该总数的均值核心研究和 E1 研究期间, 仅显示继续参加 E2 试验的患者数结果表示为几何均值统计学意义以第 9 年的结果比较为基础 ( 无变化 ) β-ctx,1 型胶原 C 端肽 β 降解产物 ;BSAP, 骨特异性碱性磷酸酶 ;P1NP,1 型原胶原 N 端前肽报告为心肌缺血死亡根据研究者的评估结果, 未怀疑任一患者死亡原因与研究药物相关讨论 HORIZON-PFT 第二次延伸研究采用随机安慰 36

8 表 2B. 第 7 年第 8 年第 9 年 1 型原胶原 N 端前肽 (P1NP) 相对第 6 年百分率变化的组间比较 (ITT) 参数访视治疗 n 比率的 g-lsm a 相对治疗效果 b (95% CI) c P 值 P1NP 第 7 年 Z (0.73,0.92) Z6P 第 8 年 Z (0.81,1.02) Z6P 第 9 年 Z (0.76,1.02) Z6P n 代表第 6 年访视和随访访视时获得结果的患者数由协方差分析模型计算 P 值, 此模型将 log e ( 随访测量结果 / 基线测量结果 ) 地理区域 log e ( 基线测量结果 ) 作为解释变量 ANOVA, 方差分析 ;CI, 可信区间 ;ITT, 意向性分析 ;LSM, 最小均方 ;P1NP,I 型原胶原 N 端前肽 a 比值的几何 LSM(g-LSM) 是 log e ( 随访测量结果 / 基线测量结果 )LSM 的幂指数 b 相对治疗效果是 log e ( 随访测量结果 / 基线测量结果 )LSM 差值的幂指数 c 用 log e ( 随访测量结果 / 基线测量结果 )95% CI 的反对数值计算 95%CI A. 椎体形态骨折新发椎体骨折的患者比例 (%) B. 所有临床骨折风险比率 =1.11 事件发生率 (%) 比值比 =0.611 图 4. E2 研究期间椎体形态骨折和临床骨折的发生率 (A) 椎体形态骨折,(B) 所有临床骨折根据第 36 个月的 Kaplan-Meier 曲线评估临床骨折发生率虚线表示相应骨折类型在核心治疗试验期间的发生率 CI, 可信区间 ;PBO, 安慰剂 ;ZOL, 唑来膦酸剂对照试验对每年输注一次唑来膦酸共治疗 9 年以及输注 6 年唑来膦酸随后输注 3 年安慰剂的效果进行检查观察到 Z9 组与 Z6P3 组相比对骨密度的维持趋势较佳, 但两组间差异较小, 如果存在骨转换标志物 EFFECT OF 6 VERSUS 9 YEARS OF ZOLEDRONIC ACID TREATMENT 变化, 继续用药与停用药物患者的变化也微乎其微此项研究未充分比较骨折发生率总之, 研究结果显示两治疗组继续显效, 未提供唑来膦酸连续输注 6 年以上使患者受益的可信服证据骨转换标志物结果尤其引发人们对于唑来膦酸乃至双膦酸盐长期用药的骨骼安全性的关注在开展双膦酸盐长期用药研究前, 大家担心随着药物的长期使用骨转换将进一步减弱, 结果会导致骨脆性增加此项研究显示, 在唑来膦酸 9 年给药期间, 按 P1NP 评估的平均骨转换率未出现进一步下降然后, 观察到继续接受唑来膦酸治疗 4 年后,P1NP 均值出现缓慢但稳步增长尽管获得骨转换标志物结果的患者数极少, 但这些数据与 P1NP 趋势相似经过 6 年治疗后, 椎体骨折的发生率与唑来膦酸患者在核心研究阶段的发生率相似, 尽管患者年龄较大, 但结果表明唑来膦酸继续长期给药可维持骨强度, 该结果与短期治疗结果相似阿仑膦酸盐给药 10 年的随机 [7,13] 数据和获得的少量利塞膦酸盐数据同样表明, 长期用药可维持骨强度, 骨重建的持续下降与骨折总风险的增加无关令人感兴趣的是此项随机延伸试验 (6-9 年 ) 结果与 E1 研究 (3-6 年 ) 结果的比较尽管未完成正规统计学比较, 但我们在研究中发现治疗 6 年后停止接受唑来膦酸的患者与继续接受唑来膦酸的患者相比骨密度的下降趋势更明显 ( 髋部骨密度分别下降约 1.5% 和 0.8%) 虽然第二次延伸试验的可信区间较宽, 但结果表明, 与唑来膦酸停药 3 年后相比, 停药 6 年后的残留效应可能更显著同样, 与停用 6 年后相比, 停用 3 年后的骨转换标志物差异较大, 其所支持的观点 : 继续使用 6 年唑来膦酸在停用后表现出较强的残留效应在 E1 研究中, 继续接受唑来膦酸治疗患者发生 37

9 表 3. 发生不良事件的患者数 Z9 组 (N = 92) Z6P3 组 (N = 95) 不良事件 n(%) n(%) P 值一般情况发生 AE 的总受试者数 80 (87.0) 80 (84.2) 发生 SAE 的总受试者数 24 (26.1) 28 (29.5) a 总死亡数 1 (1.1) 5 (5.3) 因不良事件而停药的总数 5 (5.4) 8 (8.4) 基于实验室测量结果所得的肾功能异常肌酐清除率增加 >0.5 mg/dl b 1 (1.1) 1 (1.1) 尿蛋白试纸 >2 + c 1 (1.3) 0 (0.0) CrCl 值 <30 ml/min d 7 (8.2) 3 (3.5) CrCl 相对基线下降 30%,E2 试验基线值 60mL/min e 5 (7.9) 3 (5.3) 用药 7-9 年以上的患者 10 (11.0) 6 (6.4) 有临床意义的肾脏 AE f 肾衰 2 (2.2) 1 (1.1) 肾功能受损 2 (2.2) 1 (1.1) 急性肾前性肾衰 0 (0.0) 1 (1.1) 急性肾衰 0 (0.0) 1 (1.1) 给药后最常见症状 (<3 天 ) g 发热 2 (2.2) 0 (0.0) 肌痛 1 (1.1) 2 (2.1) 流感样疾病 1 (1.1) 0 (0.0) 头痛 1 (1.1) 0 (0.0) 用药 7-9 年以上的患者 5 (5.4) 2 (2.1) 心血管 AE 心律失常任一 AE h 13 (14.1) 4 (4.2) SAE i 1 (1.1) 3 (3.2) 房颤任一 AE 5 (5.4) 1 (1.1) SAE 1 (1.1) 1 (1.1) 心肌梗死任一 AE 0 (0.0) 1 (1.1) SAE 0 (0.0) 1 (1.1) 缺血性卒中任一 AE 1 (1.1) 0 (0.0) SAE 1 (1.1) 0 (0.0) 高血压 AE 10 (10.9) 8 (8.4) AE, 不良事件 ;SAE, 严重不良事件 ;CrCl, 肌酐清除率 ;E2, 第二次延伸试验 a 根据研究者评估结果, 无 1 例患者的主要死因疑似与研究药物有关 b 血清肌酐增加 >0.5 mg/dl(z9 组 = 91 ;Z6P3 组 = 94),Z6P3 组有 1 例患者在第 8 年输注唑来膦酸后 9-11 天测出血清肌酐增加 c 尿液蛋白试纸 >2+ (Z9 组 = 80 ;Z6P3 组 = 80), 要求基线尿液蛋白试纸的延伸标准为 2+ d CrCl <30mL/min (Z9 组 = 85 ;Z6P3 组 = 86), 要求基线肌酐清除率的延伸标准为 30mL/min e CrCl 相对基线下降 30%, 基线值 60mL/min(Z9 组 =63 ;Z6P3 组 =57), 要求 E2 研究 CrCL 基线值 60mL/min f 在具有临床意义的肾脏不良事件中,Z6P3 组有 1 例患者发生 2 例次严重事件 : 急性肾前性衰竭和急性肾衰将这 2 例次事件递交用于判定, 结局并不明确 g 在核心研究和 E1 试验期间,4 例次最常见事件报告于唑来膦酸输注后 3 天内在输注后若干天内, 无 1 例患者出现关节痛 h 心律失常 AE 包括房颤 ( 总计 =6 ;Z9 组 = 5,Z6P3 组 = 1) I 度房室传导阻滞 ( 总计 = 2 ;Z9 组 = 2,Z6P3 组 = 0) 左束支传导阻滞( 总计 = 2 ;Z9 组 = 2,Z6P3 组 = 0) 右束支传导阻滞( 总计 = 2 ;Z9 组 =2,Z6P3 组 = 0) 心律失常( 总计 = 2 ;Z9 = 1,Z6P3 = 1) 窦性心动过缓( 总计 =1 ;Z9 组 = 1,Z6P3 组 = 0) 室上性期外收缩( 总计 = 1 ;Z9 = 0,Z6P3 组 = 1) 心动过速( 总计 = 1 ;Z9 组 = 0,Z6P3 组 = 1) 和室上性早搏 ( 总计 = 1 ;Z9 组 = 0, Z6P3 组 = 1) i 心律失常 SAE 包括房颤 ( 总计 = 2 ;Z9 组 =1,Z6P3 组 =1) 心律失常( 总计 = 1 ;Z9 组 =0,Z6P3 组 =1) 和心悸 ( 总计 = 1 ;Z9 组 =0,Z6P3 组 =1) 38

10 椎体形态骨折的风险显著降低, 但非椎体骨折的风险相似, 因此, 我们建议椎体骨折风险较高的患者应继续用药 3 年以上从第二次延伸试验开始至治疗第 9 年, 发现继续用药患者的椎体骨折风险有所降低, 但因数值太小难以得出明确结论与 E1 研究一致, 本研究未发现临床骨折风险降低的证据, 因数值太小难以得出明确结论获得相当数据的唯一的其它双膦酸盐药物为阿仑膦酸盐 (FLEX 研究设计与此项延伸试验设计相似, 但起始阶段时间较长 [5 年 ], 首次随机延伸期也是 5 年 [ 再接受另一治疗 5 年, 共治疗 10 年 ]) FLEX 骨密度结果与 E1 研究中结果相似, 骨折风险也与 E1 研究相似 ( 椎体骨折风险下降, 但非椎体骨折风险未下降 ) 然而, 阿仑膦酸盐治疗 5 年后停用的效果减弱情况更明显, 这表明阿仑膦酸盐治疗 5 年的残留效应弱于唑来膦酸治疗 3 年, 也一定弱于唑来膦酸治疗 6 年的残留效应所得的有限利塞膦酸盐数据表明, 利塞膦酸盐残留效应减弱速率显著快于阿仑膦酸盐, 尚未获得伊班膦酸数据此项长期延伸试验所得数据与唑来膦酸的既定安全性一致我们纳入了多项肾脏安全性评估满足血清肌酐或 CrCl 变化既定标准的患者数较少且无治疗组间差异 CrCl 的变化在治疗组间无差异, 血清肌酐略有增加, 但未达到统计学意义,Z9 组的血清肌酐增加率高于 Z6P3 组总而言之, 肾脏结果表明, 肾脏安全性不会影响唑来膦酸治疗 6 年以上这一临床决策在某些双膦酸盐研究中发现心律失常发生率增加 ( 尤其是房颤发生率增加 ), 但并非在双膦酸盐的全部研究中均发现此现象在唑来膦酸核心研究中严重房颤 AE 显著增加, 但与安慰剂对照组相比, 唑来膦酸治疗组非严重房颤事件的发生率未显著增加尽管从数值上看, 房颤事件在唑来膦酸继续用药患者中的发生更为频繁, 但在 E1 研究中并未观察到继续用药患者与停药患者的心律失常或任一房颤事件的发生率存在统计学显著性差异本研究中可观察到唑来膦酸继续治疗组患者更常发生心律失常事件 ( 包括严重和非严重事件 )(13 vs 4,P=0.022), 但 Z9 组与 Z6P3 组的严重心律失常事件无差异 (1 例 vs 3 例, P=0.621), 心电图检查结果所评估的心律失常事件也无组间差异另一项大型随机试验给予髋部骨折后患者 ( 平均年龄为 74.5 岁 ) 唑来膦酸, 结果显示, 唑来膦酸治疗组与安慰剂对照组的心律失常或房颤发生率无差异 [14] 在阿仑膦酸盐给药的 FIT 试验中也观察 EFFECT OF 6 VERSUS 9 YEARS OF ZOLEDRONIC ACID TREATMENT 到心律失常发生率略增加, 但未达到统计学意义 [15] 然而, 阿仑膦酸盐和其它口服双膦酸盐给药的研究均未报告心律失常发生率有所增加按照 FDA 和其它监管当局 (MHRA 和 CHM) 的要求, 将唑来膦酸和其它双膦酸盐可能影响房颤的结果添至唑来膦酸处方信息中 ( information/ Drug Safety Update /CON085167)( 源于 CHRA 和 CHM 药物安全性更新资料,2008 ;1(12) :4) 尽管没有回顾大多数病例的影像学资料, 但采用 ASBMR 最新标准, 我们未观察到 AFF 确诊病例然而应注意的是, 本研究 ( 共 190 例患者参与 ) 中所评估的 AFF 发生率太低, 在提交裁定的 4 例患者中仅获得 1 例患者的 X 线片 (ASBMR 最新标准要求 ) 最新 ASBMR 回顾提示,AFF 的发生风险可能随用药时间的延长而增加, 但也需要注意, 基于用药时间长短的证据并不一致 [9] 尽管此项随机试验获得了唑来膦酸长期用药资料, 但也存在一些局限性正如统计学分析中所提到的, 本研究仅有 190 例患者, 因此难以检出骨折发生率差异, 也难以检出某些不良事件差异 E1 试验期间仅有 451 例患者在 Z6 组接受研究药物, 因此, 不可能开展更大型研究另一局限性在于停药率相对较高 ( 约 27%), 尽管指明了患者年龄和试验期限, 但此问题也难以避免总之, 此项唑来膦酸给药 9 年的延伸试验结果显示, 与继续治疗 6 年然后停药 3 年的患者相比, 接受唑来膦酸治疗 9 年患者的疗效几乎无差异总体来讲, 为期 9 年的研究表明, 唑来膦酸的骨折风险和骨密度残留效应持续存在, 但随着继续用药, 残留效应逐渐减弱 : 唑来膦酸每年给药一次治疗 3 年可使骨折风险大大收益,6 年治疗与 3 年治疗相比的骨折风险收益适中, 唑来膦酸继续治疗 9 年与 6 年相比未发现明确收益发现唑来膦酸长期给药 (9 年 ) 的患者耐受良好, 其它双膦酸盐也显示类似结论, 尽管有研究结果表明两治疗组心律失常的发生率略有增加 ( 严重和非严重事件 ), 但其它安全性参数未出现显著失衡总而言之, 对其它微小收益和罕见但可能发生安全性问题的比较没有充分证据支持唑来膦酸每年给药一次连续给药 6 年以上因此, 所有接受唑来膦酸治疗 6 年的患者很可能最终停止用药, 预计患者可能继续收益于药物残留效应达 3 年之久财务披露 DMB :Novartis 和 Merck 提供资金支持 fromlilly 39

11 Amgen Radius Novartis 和 Merck 提供咨询或顾问委员会费用 IRR :Novartis 和 Merck 提供咨询费 ;Novartis 提供专家证词 ;Novartis Amgen 和 Merck 提供资金支持和演讲费 JAC :Novartis 为 HORIZON 试验提供支持 ;Merck 提供董事会成员和专家证词 FC :Amgen Lilly Merck Enteris Radius 和 Asahi-Kasei 提供咨询费 ;Lilly 和 Merck 提供演讲费 ; Amgen Lilly 和 Merck 提供资金支持 ;Medscape 和 Omnia 提供教育演讲费 PCL : 没有需披露的利益冲突 PL :Amgen Merck Novartis Servier 和 Roche 提供演讲费用 ;Novartis 提供咨询委员会费用员会 KL : 参加 Amgen Lilly MSD 和 Takeda 的咨询委 SRC :Amgen Lilly 和 Merck 提供咨询费 ;Merck 提供讲解费旅支持 TFH :Novartis 为研究相关活动 / 会议提供基金和差 AM MT 和 RPA :Novartis 公司全职员工可能有资格持有 Novartis 股票 RE :Amgen Department of Health AstraZeneca Immunodiagnostic Systems Canadian Institute of Health Research National Osteoporosis Society usculoskeletal Ageing Research 的 ARUK/MRCCentre of Excellence National Institute for Health Research Cancer Research UK MRC/AZMechanism of Diseases Call Sheffield Teaching HospitalsFoundation Trust Procter & Gamble Sanofi Aventis Queen MaryUniversity of Landon Arthritis Research UK 和 PRP Department ofhealth 提供资金支持 ;Novartis Roche Alexion 和 Otsuka 提供授课费 ; Alexion Roche IBMS Merck Amgen 和 Otsuka 提供差旅费 ;Merck Johnson & Johnson SPDDevelopment Fonterra Brands Janssen Research Lily OnoPharma Immunodiagnostic Systems Alere (Unipath) 和 Chronos 提供咨询费 European Calcified TissueSociety Efficacy & echanism Evaluation Board of MedicalResearch Council IOF CSA Lily 和 Roche 提供咨询委员会费用致谢作者感谢 Novartis Healthcare Pvt. Ltd. 的 Ganesh Sangle 博士 * 和 Arvind Semwal 博士为本研究提供的编辑支持, 感谢 Sarfaraz Sayyed 在手稿撰写期间提供的统计学编程和报告帮助 * 撰写手稿时 Ganesh Sangle 为 Novartis Healthcare Pvt Ltd. 的员工目前, 其在 Wockhardt Ltd 工作作者的角色 : 研究设计 :DMB IRR JAC FC SRC RE MT ; 研究开展 : 全部作者 ; 采集数据 : DMB TFH MT RPA ; 数据分析 :AM DMB ; 数据解释 :AM DMB IRR JAC FC SRC RE RPA MT; 手稿撰写和内容修订 : 全部作者 ; 终版批准 : 全部作者 ; 数据完整性分析 : 全部作者参考文献 1. Black DM, Cummings SR, Karpf DB, Cauley JA, Thompson DE, Nevitt MC, et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet. 1996;348: Cummings SR, Black DM, Thompson DE, Applegate WB, BarrettConnor E, Musliner TA, et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial. JAMA. 1998;280: Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, Boonen S, Cauley JA, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2007;356: Chesnut III, Skag CH, Christiansen A, Recker C, Stakkestad R, Hoiseth JA, et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res. 2004;19: Harris ST, Watts NB, Genant HK, McKeever CD, Hangartner T, Keller M, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral,nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA. 1999;282: McClung MR, Geusens P, Miller PD, Zippel H, Bensen WG, Roux C, et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. Hip Intervention Program Study Group. N Engl J Med. 2001;344: Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA. 2006;296: Watts NB, Chines A, Olszynski WP, McKeever CD, McClung MR, Zhou X, et al. Fracture risk remains reduced one year after discontinuation of risedronate. Osteoporos Int. 2008;19: Shane E, Burr D, Ebeling PR, Abrahamsen B, Adler RA, Brown TD, et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res. 2010;25: Black DM, Reid IR, Boonen S, Bucci-Rechtweg C, Cauley JA, Cosman F, et al. The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment of osteoporosis: a randomized extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT). J Bone Miner Res. 2012;27: Grbic JT, Landesberg R, Lin SQ, Mesenbrink P, Reid IR, Leung PC, et al. Incidence of osteonecrosis of the jaw in women with postmenopausal osteoporosis in the health outcomes and reduced incidence with zoledronic acid once yearly pivotal fracture trial. J Am Dent Assoc. 2008;139: Shane E, Burr D, Abrahamsen B, Adler RA, Brown TD, Cheung AM, et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: second report of a task force of the american society for bone and mineral research. J Bone Miner Res. 2014;29: Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, Tucci JR, Emkey RD, Tonino RP, et al. Ten years experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med. 2004;350: Lyles KW, Colon-Emeric CS, Magaziner JS, Adachi JD, Pieper CF, Mautalen C, et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med. 2007;357: Cummings SR, Schwartz AV, Black DM. Alendronate and atrial fibrillation. N Engl J Med. 2007;356:

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untitled 骨質疏鬆症正確面對骨質疏鬆日後生活輕輕鬆鬆林自強醫生 - 骨科專科醫生英國愛丁堡皇家外科醫學院院士香港醫學專科學院院士 ( 骨科 ) 英國利物浦大學骨科碩士 1 無得醫???? 2 骨質疏鬆症無聲無息之疾病接近一半之脊椎骨折沒