82 郭长城, 等. 膀胱癌患者血清 DKK-1 和 DKK-3 表达及其临床意义膀胱癌是目前发病率最高的男性泌尿系统肿瘤, 首诊时约 70% ~ 75% 是浅表型,20% ~ 25% 是浸润性膀胱癌,5% 的患者已有淋巴或血行转移 [1] 近年来, 各种肿瘤标志物在肿瘤诊断和治疗中的作用愈来愈受

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鹭断云
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1 肿瘤 2013 年 1 月第 33 卷第 1 期 TUMOR Vol. 33, January 临床研究 Clinical Research DOI: /j.issn Copyright 2013 by TUMOR 膀胱癌患者血清 DKK-1 和 DKK-3 表达及其临床意义郭长城 1*, 罗俊 1*, 杨丰强 1, 耿江 2, 杨斌 2 2, 郑军华 1. 同济大学医学院临床医学系, 上海 ;2. 同济大学附属第十人民医院泌尿外科, 上海 [ 摘要 ] 目的 : 研究血清 Dickkopf(DKK)-1 和 DKK-3 蛋白在膀胱癌患者术前术后及正常人中的表达情况, 并进一步探讨其与膀胱癌临床病理特征之间的关系方法 : 应用 ELISA 法检测 40 例膀胱癌患者术前及术后外周血清中 DKK-1 和 DKK-3 的表达情况, 并与 20 例非肿瘤对照组患者相比较相关性分析 DKK-1 和 DKK-3 水平之间的相关性, 以及与患者临床病理特征的关系结果 : 膀胱癌患者术前血清中 DKK-1 浓度明显高于术后及对照组患者 ; 血清 DKK-3 浓度在膀胱癌患者术前和术后无明显改变, 但术前术后血清 DKK-3 浓度均明显低于对照组 DKK-1 浓度与膀胱癌患者的临床病理特征不相关,DKK-3 在高级别尿路上皮癌中的表达明显高于低级别尿路上皮癌另外,DKK-1 和 DKK-3 表达之间无相关性结论 : 血清 DKK-1 和 DKK-3 水平与膀胱癌的发生关系密切, 其中 DKK-1 有可能成为一种新的肿瘤标志物, 而 DKK-3 下调可能参与了膀胱癌的浸润及转移提示测定两蛋白表达可能有助于膀胱癌的诊断和术后预测 [ 关键词 ] 膀胱肿瘤 ; 血清 ; 酶联免疫吸附测定 ; 基因表达 ;DKK-1;DKK-3 [ 中图分类号 ] R [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2013) Serum DKK-1 and DKK-3 expressions in patients with bladder cancer and their clinical significance GUO Chang-cheng 1*, LUO Jun 1*, YANG Feng-qiang 1, GENG Jiang 2, YANG Bing 2, ZHENG Jun-hua 2 1. Department of Clinical Medicine, Medical School of Tongji University, Shanghai , China; 2. Department of Urology, Tenth People s Hospital of Tongji University, Shanghai , China [ABSTRACT] Objective: To investigate the expressions of serum DKK (Dickkopf)-1 and DKK-3 in patients with bladder cancer before and after surgical operation and the patients with ureteral calculi and urethral caruncles, and to explore the correlations of their expressions with the clinicopathological features. Methods: Serum DKK-1 and DKK-3 levels in 40 patients with bladder cancer before and after surgical operation were detected by enzyme-linked immunosorbent assay and compared with those in 20 patients with ureteral calculi and urethral caruncles. Spearman s correlation analysis was used to evaluate the intercorrelation of DKK-1 and DKK-3 expressions and their relationship with clinicopathological characteristics. Results: Serum DKK-1 level in preoperative patients with bladder cancer was significantly higher than those in postoperative bladder cancer patients and patients with ureteral calculi and urethral caruncles. Serum DKK-3 level had no significant change between preoperative and postoperative patients with bladder cancer, but it was significantly lower in patients with bladder cancer than the patients with ureteral calculi and urethral caruncles. Serum DKK-1 level was not associated with clinicopathological characteristics, but serum DKK-3 level was significantly higher in the high-grade urothelial carcinoma than that in the low-grade urothelial carcinoma. Conclusion: Serum DKK-1 and DKK-3 expressions are closely related with the occurrence of bladder cancer. DKK-1 may become a new tumor marker. The downregulation of DKK-3 may be involved in the invasion and metastasis of bladder cancer. These results suggest that the detection of Serum DKK-1 and DKK-3 may contribute to the diagnosis and postoperative prediction of bladder cancer. [KEY WORDS] Urinary bladder neoplasms; Serum; Enzyme-linked immunosorbent assay; Gene expression; DKK-1; DKK-3 [ 基金项目 ] 1. 国家自然科学基金资助项目 ( 编号 : ) [TUMOR, 2013, 33 (01): 81-85] 2. 高等学校博士学科点专项科研基金 ( 编号 : ) Correspondence to: Zheng Jun-hua( 郑军华 ) zhengjh0471@sina.com *2 位作者对本文贡献相同 Received Accepted

2 82 郭长城, 等. 膀胱癌患者血清 DKK-1 和 DKK-3 表达及其临床意义膀胱癌是目前发病率最高的男性泌尿系统肿瘤, 首诊时约 70% ~ 75% 是浅表型,20% ~ 25% 是浸润性膀胱癌,5% 的患者已有淋巴或血行转移 [1] 近年来, 各种肿瘤标志物在肿瘤诊断和治疗中的作用愈来愈受到人们的关注 Dickkopf (DKK) 蛋白是近几年发现的一个分泌性蛋白小家族, 其相关成员包括 DKK-1 DKK-2 DKK-3 和 DKK-4 等 DKK 家族共同结构特点是含有 1 个信号肽序列 2 段富含半胱氨酸的保守结构域 DKK-N 和辅酯酶折叠 (colipase fold) DKK-1 DKK-2 和 DKK-4 在结构上很类似, 其羧基端均能通过与低密度脂蛋白受体相关蛋白 (low density lipoprotein receptor related protein, LRP)6 互相作用, 抑制 Wnt 信号通路 [2] 而 DKK-3 作为 DKK 家族中的一员, 有关它的生物学功能至今尚未有统一的认识目前认为,Wnt 信号通路在尿路上皮癌的进展中起关键作用 [3] 有研究发现, 细胞外 Wnt 蛋白成分在正常膀胱黏膜浅表性膀胱肿瘤和浸润性膀胱肿瘤中表现出其分布的差异 [4], 提示 Wnt 信号在膀胱癌变过程中起着重要作用另外, Urakami 等 [5] 报道膀胱癌组织中 DKK-3 基因有明显的超甲基化鉴于膀胱癌血管丰富, 能够表达多种分泌性蛋白, 笔者推测血清 DKK-3 和作为 Wnt 通路抑制因子的 DKK-1 表达可能与膀胱癌的发生关系密切本研究通过 ELISA 法检测 40 例膀胱癌患者术前术后及 20 例对照组患者血清中 DKK-1 和 DKK-3 的浓度, 探讨 DKK-1 和 DKK-3 与膀胱癌病理特征之间的相关性 1 资料与方法 1.1 研究对象膀胱癌组患者 40 例 ( 男性 23 例, 女性 17 例 ), 均经手术治疗, 且均为上海市第十人民医院临床诊断 ( 包括症状体征及影像学资料 ) 明确的膀胱癌患者, 并由手术后病理切片证实患者术前样本均于入院次日清晨空腹采集, 所有手术患者于术后 4 周回院复查时空腹采集术后样本对照组 20 例 ( 男性 10 例, 女性 10 例 ), 均为上海市第十人民医院泌尿外科输尿管结石及尿道肉阜患者, 无心肝肺及肾等重要脏器疾患, 肝肾功能正常, 无肿瘤家族史 1.2 主要试剂及仪器 ELISA 试剂盒由德国 Miltenyi Biotec GmbH 公司提供普通实验室冰箱温育箱温盒恒温振荡器和 Biotek 酶标仪等均由上海市第十人民医院中心实验室提供 1.3 实验方法血清标本采集 : 所有受试对象均空腹 12 h 以上, 于次日清晨空腹抽血 5 ml, 以 r/min 离心 30 min, 取上清液 1 ml, 置 -80 低温冰箱内冷冻保存待测, 并避免反复冻融各标本均由固定人员采集, 标本收齐后, 统一进行血清中 DKK-1 和 DKK-3 含量的检测, 实验步骤按 ELISA 试剂盒说明书进行所有标本均进行 3 个复孔检测, 并为同批测定, 均值为终质量浓度分别以标准物的质量浓度及 450 nm 波长的吸光度 (D) 值为横纵坐标, 在半对数坐标纸上绘出标准曲线在标准曲线上通过样品 D 值查出相应的样本质量浓度, 然后乘以稀释倍数即为样品的实际质量浓度 (ng/ml) 1.4 统计学方法应用 SPSS 13.0 软件进行统计学分析所测数据以 ± s 表示, 组间比较采用 t 检验, 样本间均数比较采用方差分析和独立样本 t 检验,DKK-1 和 DKK-3 水平相关性采用 Pearson 相关分析 P < 0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 患者一般资料比较膀胱癌组患者的年龄 (72.35±8.54) 与对照组年龄 (70.85±8.41) 比较, 差异无统计学意义 (P = 0.682, 表 1); 两组间性别比较, 差异也无统计学意义膀胱癌组低级别尿路上皮癌患者年龄 (73.30±8.39) 与高级别尿路上皮癌患者年龄 (71.54±9.66) 无明显差异 (P = 0.725), 两组性别也无差异 40 例膀胱癌患者中, 根据膀胱癌分期分为 5 期, 各期患者年龄分布情况见表 2; 根据膀胱癌分级, 各级患者年龄分布情况见表 2 表 1 膀胱癌患者术前及术后和对照组之间的一般资料比较 Table 1 T he comparison of general information of bladder cancer patients before and after surgical operation as well as the controls with ureteral calculi and urethral caruncles ( ± s) Item Patients with bladder cancer (N = 40) Preoperative Postoperative (N = 20) Gender (M/F) n 40 (23/17) 40 (23/17) 20 (10/10) Age/year 72.35± ± ±8.41 DKK-1 ρ B /(ng ml -1 ) 7.68± ± ±2.37 DKK-3 ρ B /(ng ml -1 ) 4.75± ± ±6.55 M: Male; F: Female; DKK: Dickkopf protein.

3 郭长城, 等. 膀胱癌患者血清 DKK-1 和 DKK-3 表达及其临床意义 83 表 2 不同病理类型的膀胱癌患者的年龄分布 Table 2 The age distribution of the patients according to different pathology of bladder cancer (N = 40, n) Age/year Item Case T Stage T a T T T T Grade Low High 各组患者血清中 DKK-1 和 DKK-3 水平值比较膀胱癌组术前患者血清 DKK-1 浓度 (7.68±3.35) 与对照组 (5.13±2.37) 比较明显升高, 二者差异有统计学意义 (P = 0.008); 术后患者血清 DKK-1 浓度 (5.21±2.75) 较术前明显下降 (P = 0.015); 术后组与对照组比较血清 DKK-1 变化不明显 (P = 0.801), 见表 1 和图 1A 膀胱癌组术前血清 DKK-3 浓度 (4.75±2.46) 与对照组 (9.63±6.55) 比较明显下降 (P = 0.003); 膀胱癌术后血清 DKK-3 浓度 (4.63±3.58) 与术前比较, 变化不明显 (P = 0.910); 术后患者较对照组血清 DKK-3 水平降低明显, 二者差异有统计学意义 (P = 0.003), 见表 1 和图 1B 2.3 膀胱癌患者术前术后血清 DKK-1 和 DKK-3 水平与病理特征的关系术前低级别与高级别尿路上皮癌患者的血清 DKK-1 浓度差异不明显 (8.76±1.72 vs 6.67±4.23,P = 0.216), 术后二者之间差异也无统计学意义 (5.68±2.35 vs 4.94± 2.88,P = 0.513), 见表 3 和图 2A 术前高级别尿路上皮癌患者的血清 DKK-3 浓度 (5.68±3.12) 较低级别组 (3.29±0.95) 明显升高 (P = 0.041), 术后二者之间差异亦有统计学意义 (6.54±4.01 vs 3.13±1.03,P = 0.025), 见表 3 和图 2B A Concentration of serum DKK-1 ρ B /(ng ml -1 ) 15 P= Preoperation P=0.015P=0.801 Postoperation F ig.2 S er um DKK-1 (A) and DKK-3 (B) protein expressions of patients with low-grade (N =24) or highgrade (N=16) bladder cancer before (pro-) and after (post-) surgical operation. 图 2 高低级别膀胱癌患者术前及术后血清 DKK-1 和 DKK-3 水平比较 B Concentration of serum DKK-3 ρ B /(ng ml -1 ) 20 P=0.003 P= Preoperation P=0.910 Postoperation Fig.1 Serum DKK-1 (A) and DKK-3 (B) protein expressions of patients with bladder cancer (N =40) before and after surgical operation. The patients with ureteral calculi and urethral caruncles were serving as the controls (N=20). 图 1 膀胱癌患者术前及术后以及对照组的血清 DKK-1 和 DKK-3 水平比较 15 表 3 不同病理类型膀胱癌患者血清 DDK-1 和 DDK-3 水平比较 Table 3 Serum DKK-1 and DKK-3 protein expressions in patients according to different pathology of bladder cancer [N = 40, ± s, ρ B /(ng ml -1 )] Item Gender (M/F) n Preoperative Postoperative DKK-1 DKK-3 DKK-1 DKK-3 Grade Low 24 (14/10) 8.76± ± ± ±1.03 High 16 (9/7) 6.67± ± ± ±4.01 T stage T a +T 1 26 (15/11) 8.42± ± ± ±1.09 T 2 +T 3 +T 4 14 (8/6) 7.12± ± ± ±3.45 M: Male; F: Female; DKK: Dickkopf protein.

4 84 郭长城, 等. 膀胱癌患者血清 DKK-1 和 DKK-3 表达及其临床意义术前浅表性膀胱癌患者的血清 DKK-1 浓度 (8.42±1.31) 与肌层浸润性膀胱癌患者 (7.12±3.21) 比较无差异 (P > 0.05), 术后二者亦无差异 (P > 0.05) 术前浅表性膀胱癌患者血清 DKK-3 浓度 (3.15±1.08) 较肌层浸润性膀胱癌 DKK-3 浓度 (6.04±2.11) 明显降低 (P = 0.027), 术后二者差异亦有统计学意义 (P = 0.04), 见表 DKK-1 与 DKK-3 相关性分析血清 DKK-1 与 DKK-3 水平的相关性分析结果显示, Pearson 相关性系数为 , 对应 P 值为 0.586, 二者无明显相关性, 见图 3 Fig.3 Correlation analysis of serum DKK-1 and DKK-3 protein expressions in patients with bladder cancer. There is no correlation between serum DKK-1 and DKK-3 levels (P=0.586, N=40). 图 3 膀胱癌患者血清 DKK-1 和 DKK-3 表达的相关性分析 3 讨论 Wnt 蛋白通过结合受体卷曲蛋白 (Frizzle 蛋白 )/ LRP 可激活经典的 Wnt/β-catenin 信号转导途径, 从而调控许多生命过程大量调节细胞增殖分化及肿瘤发生的基因 ( 如 C-myc 和 cyclin D1 等 ) 都受 Wnt 通路的转录调节, 因此 Wnt 蛋白与肿瘤的发生密切相关目前认为,Wnt 信号通路的激活是包括结直肠癌在内的许多肿瘤发生的重要原因 [6] DKK 家族是分泌性糖蛋白, 其通过与 Wnt 蛋白竞争性结合 LRP5/6 受体而直接抑制 Wnt 蛋白活性, 或通过含 kringle 结构域的 Kremen 受体间接与 LRP5/6 受体结合, 从而形成三聚体复合物, [7, 抑制 Wnt 蛋白向细胞内转导信号 8] 人类 DKK 家族相关成员包括 DKK-1 DKK-2 DKK-3 和 DKK-4, 以及独特的被称为 Soggy(sgy) 的 DKK-3 相关蛋白 [9], 它们对细胞增殖和极性调控有重要影响其中最具有代表性的是 DKK-1, 它有较强的 Wnt 信号转导通路抑制活性 DKK-1 在肺癌 [10] 肝癌 [11] [12] [13] 食管癌和卵巢子宫内膜样肿瘤中明显高表达, 而在胃癌结直肠癌卵巢癌和宫颈癌中表达量下降 DKK-3 是 DKK 家族中最有分歧的一员, 其表现出一些与其他成员不同的性质, 至今仍未明确其生物学功能有研究认为,DKK-3 在人肝癌组织和前列腺癌细胞中表达下调, 而在结肠癌及癌旁组织中高表达 [14-16] [17] Untergasser 等研究发现,DKK-3 在结肠癌神经胶质瘤非霍奇金淋巴瘤和黑素瘤等肿瘤的微血管内皮细胞中表达增加, 而在正常结肠黏膜细胞以及血管内皮细胞中只有很弱的阳性表达, 提示 DKK-3 参与了肿瘤血管的重塑, 并且促进了肿瘤血管的形成, 在肿瘤的浸润转移中发挥重要作用近来,DKK-1 作为新的肿瘤标志物正逐渐 [18, 引起研究者注意 19], 其有望成为一种新的肿瘤标志物本研究结果显示, 在膀胱癌患者中血清 DKK-1 水平较正常对照组明显升高, 膀胱癌患者手术后血清 DKK-1 水平下降, 且与正常患者无明显差异基于 DKK-1 为分泌性蛋白, 手术后血清 DKK-1 下降明显, 且已有研究报道血清 DKK-1 浓度与胃癌组织 DKK-1 表达有明显的相关性 [19], 因此笔者认为膀胱肿瘤组织高表达 DKK-1 并释放入血, 肿瘤切除后血清 DKK-1 随之下降, 提示 DKK-1 与膀胱癌的发生有明显关联膀胱癌患者血清 DKK-1 水平与病理类型无明显关联性, 可能是因为膀胱癌患者不同病理类型的组织表达 DKK-1 无明显差异, 且本研究样本量较小, 尚需要高质量的临床对照研究进一步明确 DKK-3 作为一种肿瘤内皮标志物, 与肿瘤血管生成有关 [14] 与 DKK-1 相比,DKK-3 的生物学功能以及作用机制目前尚未完全清楚, 而且尚无充分的证据说明 DKK-3 参与阻断 Wnt 信号通路, 继而影响 β-catenin 的稳定性 [20] 本研究结果显示, 膀胱癌患者术前血清 DKK-3 水平较对照组明显下降, 与人肝癌组织和前列腺癌组织的 [15, 16] 报道相一致 ; 术后血清 DKK-3 水平与术前相比无明显差异, 但二者均明显低于对照组, 提示血清 DKK-3 可以作为膀胱癌患者诊断的检测指标同时实验结果显示, 血清 DKK-3 水平与膀胱癌的临床病理类型相关再结合相关报道后, 笔者认为血清 DKK-3 的下调可能参与了膀胱癌的浸润与转移但令人困惑的是, 高级别尿路上皮癌血清 DKK-3 水平反而较低级别的高, 其具体机制尚需更深入研究综上所述, 血清 DKK-1 和 DKK-3 表达与膀胱癌的发生关系密切, 其中 DKK-1 有可能成为

5 郭长城, 等. 膀胱癌患者血清 DKK-1 和 DKK-3 表达及其临床意义 85 一种新的肿瘤标志物, 而 DKK-3 的下调可能参与了膀胱癌的浸润及转移因此, 本研究结果提示 DKK-1 和 DKK-3 测定可能有助于对膀胱癌的诊断和预测但本研究也存在一定的局限性 : 一方面至今尚未有膀胱癌患者肿瘤组织表达 DKK-1 和 DKK-3 的直接证据 ; 另一方面本研究收集样本量较小, 且 DKK-3 的作用机制尚未完全明确因此, 尚需要进一步研究 DKK 家族的作用机制及膀胱癌组织表达 DKK 的情况, 以期深入探讨 DKK 在膀胱癌发生及发展过程中的作用 [ 参考文献 ] [1] PARKER J, SPIESS P E. Current and emerging bladder cancer urinary biomarkers[j]. Sci World J, 2011, 11: [2] 赵衡, 葛超, 李红, 等. DKK-1 DKK-2 和 GPC3 蛋白在肝细胞癌组织中的表达及其临床意义 [J]. 肿瘤, 2010, 30(5): [3] URAKAMI S, SHIINA H, ENOKIDA H, et al. Epigenetic inactivation of Wnt inhibitory factor-1 plays an important role in bladder cancer through aberrant canonical Wnt/beta-catenin signaling pathway[j]. Clin Cancer Res, 2006, 12(2): [4] BUI T D, O BRIEN T, CREW J, et al. High expression of Wnt7b in human superficial bladder cancer vs invasive bladder cancer[j]. Br J Cancer, 1998, 77(2): [5] URAKAMI S, SHIINA H, ENOKIDA H, et al. Combination analysis of hypermethylated Wntantagonist family genes as a novel epigenetic biomarker panel for bladder cancer detection[j]. Clin Cancer Res, 2006, 12(7 Pt 1): [6] VEECK J, DAHL E. Targeting the Wnt pathway in cancer: the emerging role of Dickkopf-3[J]. Biochim Biophys Acta, 2012, 1825(1): [7] MI K, DOLAN P J, JOHNSON G V. The low density lipoprotein receptor-related protein 6 interacts with glycogen synthase kinase 3 and attenuates activity[j]. J Biol Chem, 2006, 281(8): [8] DASGUPTA R, KAYKAS A, MOON R T, et al. Functional genomic analysis of the Wntwingless signaling pathway[j]. Science, 2005, 308(5723): [9] KRUPNIK V E, SHARP J D, JIANG C, et al. Functional and structural diversity of the human Dickkopf gene family[j]. Gene, 1999, 238(2): [10] YAMABUKI T, TAKANO A, HAYAMA S, et al. Dikkopf-1 as a novel serologic and prognostic biomarker for lung and esophageal carcinomas[j]. Cancer Res, 2007, 67(6): [11] P A T I L M A, C H U A M S, P A N K H, e t a l. An integrated data analysis approach to c h a r a c t e r i z e g e n e s h i g h l y e x p r e s s e d i n hepatocellular carcinoma[j]. Oncogene, 2005, 24(23): [12] MAKINO T, YAMASAKI M, TAKEMASA I, et al. Dickkopf-1 expression as a marker for predicting clinical outcome in esophageal squamous cell carcinoma[j]. Ann Surg Oncol, 2009, 16(7): [13] CHAMORRO M N, SCHWARTZ D R, VONICA A, et al. FGF-20 and DKK1 are transcriptional targets of beta-catenin and FGF-20 is implicated in cancer and development[j]. EMBO J, 2005, 24(1): [14] ZITT M, UNTERGASSER G, AMBERGER A, et al. Dickkopf-3 as a new potential marker for neoangiogenesis in colorectal cancer: expression in cancer tissue and adjacent non-cancerous tissue[j]. Dis Markers, 2008, 24(2): [15] KAWANO Y, KITAOKA M, HAMADA Y, et al. R e g u l a t i o n o f p r o s t a t e c e l l g r o w t h a n d morphogenesis by Dickkopf-3[J]. Oncogene, 2006, 25(49): [16] HSIEH S Y, HSIEH P S, CHIU C T, et al. Dickkopf-3/ REIC functions as a suppressor gene of tumor growth[j]. Oncogene, 2004, 23(57): [17] UNTERGASSER G, STEURER M, ZIMMERMANN M, et al. The Dickkopf-homolog 3 is expressed in tumor endothelial cells and supports capillary formation[j]. Int J Cancer, 2008, 122(7): [18] SHEN Q, FAN J, YANG X R, et al. Serum DKK1 as a protein biomarker for the diagnosis of hepatocellular carcinoma: a large-scale, multicentre study[j]. Lancet Oncol, 2012, 13(8): [19] LEE H S, LEE H E, PARK D J, et al. Clinical significance of serum and tissue Dickkopf-1 levels in patients with gastric cancer[j]. Clin Chim Acta, 2012, 413(21-22): [20] MAO B, WU W, DAVIDSON G, et al. Kremen proteins are Dickkopf receptors that regulate Wnt/beta-catenin signalling[j]. Nature, 2002, 417(6889): [ 本文编辑 ] 张俊彦

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<4D6963726F736F667420576F7264202D20B2CCA3BA4542B2A1B6BE52746120496747BFB9CCE5D3EBB1C7D1CAB0A9B7D6C6DAB5C4B9D8CFB52E646F63> EB 病毒 Rta/IgG 抗体与鼻咽癌分期的关系蔡永林, 郑裕明, 成积儒, 李军, 莫永坤, 钟青燕 ( 广西梧州市红十字会医院, 梧州市肿瘤防治研究所, 广西梧州 543002) 摘要 : 目的探讨 EB 病毒 Rta/IgG 抗体与鼻咽癌临床分期的关系方法用酶