中国抗生素杂志 年 月第 卷第 期 文章编号 : ( ) 耐药肠杆菌医院获得性肺炎的抗菌治疗进展 张丹郑锐 * ( 中国医科大学附属盛京医院呼吸内科, 沈阳 ) 摘要 : 多重耐药 (MDR) 广泛耐药 (XDR) 及全耐药 (PDR) 的革兰阴性肠杆菌科细

Transcription

1 文章编号 : ( ) 耐药肠杆菌医院获得性肺炎的抗菌治疗进展 张丹郑锐 * ( 中国医科大学附属盛京医院呼吸内科, 沈阳 ) 摘要 : 多重耐药 (MDR) 广泛耐药 (XDR) 及全耐药 (PDR) 的革兰阴性肠杆菌科细菌引起的医院获得性肺炎 (HAP) 是医院 内感染最常见的原因, 与社区获得性肺炎 (CAP) 相比, 住院时间更长, 治疗花费更大, 具有较高的发病率和死亡率本文对由 MDR XDR 及 PDR 肠杆菌科细菌感染所致的 HAP 和呼吸机相关肺炎 (VAP) 的抗菌治疗进展进行综述, 以指导临床上抗生素的 应用 关键词 : 医院获得性肺炎 ; 呼吸机相关性肺炎 ; 多重耐药 ; 广泛耐药 ; 全耐药 ; 肠杆菌科细菌 ; 中图分类号 :R. 文献标志码 :A Development of the antibiotic therapy for hospital acquired pneumonia caused by antibiotic resistant Enterobacteriaceae Zhang Dan and Zheng Rui (Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang ) Abstract Hospital-acquired pneumonia (HAP) caused by multidrug-resistant (MDR), extensively antibioticresistant (XDR) and pan-antibiotic resistant (PDR) Gram-negative Enterobacteriaceae is the most common nosocomial infection, which leads to longer hospital stays, more hospital expenses with high morbidity and mortality compared with community-acquired pneumonia (CAP). The development of the antibiotic therapy for HAP and ventilator associated pneumonia (VAP) caused by MDR, XDR, and PDR Enterobacteriaceae is reviewed here in order to guide the clinical treatment. Key words Hospital acquired pneumonia; Ventilator associated pneumonia; Multidrug-resistant; Extensively 随着多重耐药 广泛耐药甚至是全耐药微生物的出现, 医学界正面临着不可治愈的感染的威胁, ESKAPE 是由最常被分离的多重耐药细菌的首字母组成, 即屎肠球菌 (Enterococcus faecium), 金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus), 肺炎克雷伯菌 (Klebsiella pneumoniae), 鲍曼不动杆菌 (Acinetobacter baumannii), 铜绿假单胞菌 (Pseudomonas aeruginosa) 和肠杆菌 (Enterobacter species), 其中肠杆菌占有重 [1] 要地位 多重耐药肠杆菌科细菌感染所致的 HAP 和 VAP 的抗菌治疗已经成为医院棘手的难题, 本文就最新的抗菌治疗药物及联合方案进行综述和讨论 定义医院获得性肺炎 (hospital acquired pneumonia, HAP): 是指患者入院时无感染 也不处于感染的潜伏期, 而于入院 h 后在医院内获得的感染, 且包 括出院后 h 内发病的肺炎 包括呼吸机相关性肺炎 (ventilator associated pneumonia,vap): 指经气管插管或气管切开进行机械通气 ~ h 后发生的肺炎 收稿日期 : - - 作者简介 : 张丹, 女, 生于 年, 在读硕士研究生, 主要研究方向为革兰阴性肠杆菌感染的危险因素, zhangdoo@.com * 通讯作者, zhengr@sj-hospital.org

2 耐药肠杆菌医院获得性肺炎的抗菌治疗进展张丹等 多重耐药 (multiantibiotic-resistant,mdr) 是指细菌对潜在有抗菌活性的 类及以上抗菌药物耐药 ; 广泛耐药 (extensively antibiotic-resistant,xdr) 指仅对 ~ 种潜在对该菌有活性的药物 ( 包括多黏菌素和 / 或替加环素 ) 敏感 ; 全耐药 (pan-antibiotic resistant, PDR) 则指对所能获得的潜在有抗菌活性的抗菌药物都耐药 [3] 从革兰阴性肠杆菌科细菌的耐药机制来看, MDR 肠杆菌主要是指产超广谱 β- 内酰胺酶 (ESBLs) 高产头孢菌素酶及同时产 ESBLs 和头孢菌素酶的肠杆菌科细菌 ;XDR 肠杆菌主要是指对碳青霉烯耐药的肠杆菌科细菌,PDR 肠杆菌主要是指替加环素 黏菌素及新的头孢他啶 / 阿维巴坦耐药的肠杆菌科细 [3] 菌 MDR HAP 和 VAP 的危险因素 年美国 HAP 及 VAP 指南指出感染 MDR 菌 的危险因素, 其中 VAP 的危险因素主要包括以下几点 :( ) 在过去 d 内曾静脉使用抗生素 ;( ) 发生 VAP 前曾住院治疗 d 或 d 以上 ;( )VAP 合并感染性休克 ;( )VAP 合并急性呼吸窘迫综合征 (ARDS); ( ) 患 VAP 前行急性肾脏替代疗法, 关于 MDR 菌引起 HAP 感染的危险因素只强调了 d 内曾静脉使用抗生素 然而, 对于 XDR/PDR HAP 及 VAP 相关的危险因素暂无明确的报道及研究 引起 HAP 和 VAP 的常见病原菌通过对 HAP 和 VAP 患者的分析显示, 革兰阴性杆菌感染占 %~ %, 革兰阳性球菌感染占 %~ %, 厌氧菌感染占 ~ %, 另外, 有 %~ % 的 HAP 或 VAP 患者存在混合细菌感染, 而不能分离病原体的情况占 %~ % [3] 引起 MDR/XDR/PDR HAP 和 VAP 的常见病原菌包括 : 鲍曼不动杆菌 肺炎克雷伯菌 大 [4] 肠埃希菌 铜绿假单胞菌以及金黄色葡萄球菌等 耐药肠杆菌的抗感染治疗最新的欧美指南提出 HAP 和 VAP 的起始治疗多为经验性治疗, 推荐在感染 h 以内使用抗生素, 抗菌药物的应用疗程多为 ~ d, 然而, 对于有 MDR 菌感染风险或者已经被 MDR 菌感染的患者推荐至少 [2,5] 达到 d 的疗程 选择抗菌药物首先要遵循抗菌谱, 并根据病情的严重程度从窄谱到广谱递增第三代或第四代头孢菌素 青霉素类 + 酶抑制剂或喹诺酮类的抗菌谱均覆盖革兰阴性肠杆菌, 是感染非耐药肠杆菌患者治疗的首选药物 ; 对于非重症耐药 肠杆菌感染的患者, 在上述推荐药物的基础上增加了碳青霉烯类药物 ; 耐药肠杆菌所致重症感染的患者, 推荐两种或两种以上广谱抗菌药物的联合治疗 : 头孢菌素类 头孢菌素 + 酶抑制剂, 或碳青霉烯类 [2,5] 与氟喹喏酮类或氨基糖苷类联合 然而, 针对 MDR XDR 和 PDR 肠杆菌科细菌感染所致的 HAP 和 VAP 的目标治疗, 指南尚没有明确的指导方针目前多项研究将替加环素 多黏菌素 磷霉素及替莫西林等重新应用于耐药肠杆菌科细菌感染的治疗中, 新的抗生素如 plazomicin ESBL/ 碳青 [6] 霉烯酶抑制剂等, 也已经进入临床试验阶段 现将相关抗生素在肠杆菌科细菌感染的最新研究进展进行概述. 碳青霉烯类碳青霉烯类抗菌药物目前被广泛应用于耐药革兰阴性杆菌治疗碳青霉烯类抗生素的最小抑菌浓度 (MIC) 是其治疗选择的重要指标, 以往的研究将 MIC [7] = mg/l 作为是否选择碳青霉烯的分界点 最新的研究指出当 MIC mg/l 时, 碳青霉烯可以联合任一种体外有活性的药物, 如氨基糖苷类 多黏菌素或替加环素等, 若 MIC> mg/l 时, 则不建议选择碳青霉烯类, 可选择任何两个在体外有活性的抗菌药物联 [3,8] 合 产碳青霉烯酶是细菌对碳青霉烯类耐药的主要机制, 目前已经发现了超过 种碳青霉烯酶, 可水解所有碳青霉烯类和几乎所有的头孢菌素 β- 内酰胺 [9] 类及其酶抑制剂 碳青霉烯酶按 Ambler 分类, 可分为 A B D 类, 其中 A D 为丝氨酸酶,B 为金属 β- 内酰胺酶,KPC 是目前临床上最重要的 A 类碳青霉烯酶, 主要来自以肺炎克雷伯菌和大肠埃希 [10] 菌为代表的肠杆菌科细菌 有报道两种碳青霉烯类联合治疗可降低 XDR 和 PDR 产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌 (CRKP) 感染患者的 d 死亡率, 特别是对于 CRKP 感染的危重患者, 在不能使用多黏菌素的情况下, 厄他培南和美罗培南的联合可提高患者的生 [11-13] 存率. 替加环素替加环素作为甘氨酰环素类抗菌药物的第一代, 通过结合细菌核糖体 S 亚基来抑制其蛋白质合成 [14], 其主要是在胆汁中代谢 ( %), 因此严重肝脏衰竭时应减少 % 的维持剂量, 而在肾功能衰竭或血 [15] 液透析时剂量不需改变 将替加环素应用于 MDR 革兰阴性肠杆菌感染的最新研究, 提示了与应用标准

3 剂量替加环素相比, 使用高剂量替加环素 ( 首剂负荷量为 mg, 后维持剂量为 mg, 每 h 给药 次 ) 能够提高其在肺内的药物浓度, 对于耐药肠杆菌引起 [16-17] 的 HAP 和 VAP 可能是一个合理的选择 然而, 由于替加环素在上皮细胞内 (ELF) 的药物含量较低, 因此, 在治疗 HAP 及 VAP 时, 应该 [18] 优先考虑联合治疗 替加环素对 MDR 和 XDR 肠杆菌科细菌感染有较强的抗菌活性, 但其单独应用的效果却不理想, 针对治疗 XDR 肠杆菌引起的感染, 以替加环素为基础的抗菌药物联合治疗方案包 [3,8,19] 括 : 替加环素与碳青霉烯类 氨基糖苷类 多黏菌素或磷霉素的两药或多药联合, 对于产碳青霉烯酶的肠杆菌引起的重症血流感染, 替加环素可以 [20] 联合多黏菌素和碳青霉烯类以达到杀菌效果. 多黏菌素多黏菌素是 年在芽孢杆菌中被发现的, 它对肠杆菌科细菌有天然抗菌活性, 最早于 年进入临床使用, 由于很多患者使用多黏菌素后出现了肾毒性和神经毒性, 于 世纪 年代被淘汰, 但由于 MDR 革兰阴性病原菌的增加且新的抗菌药物不 [21] 足, 多黏菌素重新引起大家关注 多黏菌素是一种阳离子抗菌肽, 通过与带负电荷的细菌细胞膜的脂多糖相互作用, 导致膜外不稳定的钙和镁位移, [22] 增强细菌细胞膜的渗透性 多黏菌素甲黄酸盐 (CMS) 用于肠道外给药, 主要通过肾脏代谢 ( %), 对于肾功能不全的患者, CMS 可以通过血液透析和连续的肾脏替代治疗有效 [23] 地清除 多黏菌素最常见的副作用也是肾毒性, 与既往的关于肾脏功能障碍的报告相比, 如今因为使用更加纯化的黏菌素, 肾脏毒性的发生率显著降 [21,24] 低, 神经毒性现象也很少被报道 多黏菌素为浓度依赖性杀菌药物, 多项回顾性研究表明, 多黏菌素对肺炎的临床治疗效果在 %~ % 之间, 死亡率在 %~ % 之间, 应该指出, 与碳青霉烯类 哌拉西林 / 三唑巴坦和氨苄西林 / 舒巴坦相比, 其对 HAP 的临床疗效超过了 % [25-26] 目前已被证实的以多黏菌素为基础治疗 XDR 肠杆菌 [3,8,27] 感染的联合方案包括 : 多黏菌素与碳青霉烯类 替加环素 磷霉素或氨基糖苷类联合应用多黏菌素需首先给予负荷剂量 MU, 再以维持剂量. MU 每 h 给药一次不幸的是,MDR 革兰阴性杆菌特别是 CRKP 的出现与多黏菌素的过量使用有关, 多 [28-29] 黏菌素耐药现象日趋严峻, 应引起临床医生注 意. 磷霉素磷霉素最早于 年在西班牙被发现, 属于磷化合物, 通过抑制磷酸烯醇丙酮酸转移酶, 从而抑 [30-31] 制了细菌细胞壁的合成 它是在所有已知的抗生素中分子量最小的一种 ( Da), 因此增强了其 [32] 广泛扩散的能力 磷霉素对革兰阳性菌和革兰阴性菌均具有抗菌作用, 且与其他种类的抗生素具有较低的交叉耐药性磷霉素对碳青霉烯耐药肠杆菌尤其肺炎克雷伯菌株的抗菌活性较高, 其敏感性在 %~. % 之间, 对于产丝氨酸和金属 β- 内酰胺酶菌株的活性达 % [33-34] 磷霉素能通过肾小球过滤, 其代谢速度与肾小球滤过率有关, 一般来说, 磷霉素是一种相对安全的抗生素 %~ % 的患者由于肾小管效应可出现低钾血症由于磷霉素对溶菌膜的完整性具有保护作用, 虽然与氨基糖苷类联合, 肾毒性的发生率却 [35] 降低了 然而, 磷霉素仍然是一种几乎 未知 的抗生素, 因为其应用的临床经验主要是基于尿路感染和胃肠道感染, 在 MDR-XDR-PDR 肠杆菌引起的 HAP 及 VAP 治疗方面的经验有限. 替莫西林替莫西林是一种较老的抗生素, 尽管在市场上应用已经有 多年的历史, 但对替莫西林的临床经验仍然非常有限它是替卡西林的一种含 β-α- 甲氧基的衍生物, 通过对替卡西林进行化学修饰增加了它对 β- 内酰胺酶的稳定性, 其中包括 ESBLs 和头孢菌素酶 (AmpC) [36] 早期临床研究报道了在囊性纤维化患者的感染 [37] 中替莫西林的疗效 目前最大的临床研究是对 例产 ESBL 和 / 或 AmpC 肠杆菌科细菌所致的尿路感染 菌血症和 HAP 患者进行的回顾性分析, 该研究中临床和细菌学疗效分别提高到 % 和 %, 从 [38] 而提示替莫西林成为碳青霉烯类替代品的可能性 但是, 替莫西林被要求仅在 MDR 病原体高流行的国 [39,40] 家中使用, 目前只有 个欧洲国家才能使用. 临床试验中的新型抗菌药物.. 第五代头孢菌素 ceftolozane Ceftolozane 是一种新型的头孢菌素, 目前与 β- 内酰胺酶抑制剂三唑巴坦相结合, 固定比例为 : 在与头孢他啶比较的实验中,ceftolozane 已经被证明了可增强对 AmpC 酶的稳定性和对假单胞菌的有效活性, 而且被证明不受外排泵的上调或孔通道

4 耐药肠杆菌医院获得性肺炎的抗菌治疗进展张丹等 [41] 的损失的影响 然而, 它对生产碳青霉烯酶的革兰阴性菌并不起作用, 而三唑巴坦的加入扩大了 [42] ceftolozane 的抗菌谱, 包括产 ESBL 菌和厌氧菌 Ceftolozane/ 三唑巴坦有良好的肺穿透力, 被认为是 HAP 治疗的有效候选药物, 该药物已完成 Ⅲ 期临床 [43] 试验 该药最常见的不良事件是胃肠反应 睡眠障碍及头痛等.. 阿维巴坦阿维巴坦是一种新型合成的 β- 内酰胺酶抑制剂, 可以抑制 ESBLs AmpC 和 KPC 酶等 β- 内酰胺酶的活性, 其半衰期为. ~. h [41] 阿维巴坦主要是由肾脏排泄, 因此在肾损害患者中需要调整剂量迄今为止的临床试验表明, 头孢菌素 / 阿维巴坦在复杂腹腔感染和复杂性尿路感染的治疗中, 与碳青霉烯类疗效相同阿维巴坦最常见的不良反应是恶心 呕吐 [44-45] 腹痛 发热 转氨酶升高等 小结目前 MDR XDR 和 PDR 革兰阴性肠杆菌细菌引起的 HAP 和 VAP 等院内感染, 是全世界共同面临的挑战因此, 一方面更要研制新的抗菌药物来克服细菌耐药这一难题, 另一方面有必要合理的老药新用, 维持他们对病原微生物的抗菌活性, 临床上需要结合药敏结果, 合理的选用 药或 药联合治疗参考文献 Boucher H W, Talbot G H, Bradley J S, et al. Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! An update from the infectious diseases society of America[J]. Clin Infect Dis,, ( ): -. Kalil A C, Metersky M L, Klompas M, et al. Executive summary: management of adults with hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia: clinical practice guidelines by the infectious diseases society of America and the American thoracic society[j]. Clin Infect Dis,, ( ): -. Guan X, He L, Hu B, et al. Laboratory diagnosis, clinical management and infection control of the infections caused by extensively drug-resistant Gram-negative bacilli: a Chinese consensus statement[j]. Clin Microbiol Infect,, (Suppl): S -S. Enne V I, Personne Y, Grgic L, et al. Aetiology of hospital-acquired pneumonia and trends in antimicrobial resistance[j]. Curr Opin Pulm Med,, ( ): -. Torres A, Niederman M S, Chastre J, et al. International ERS/ ESICM/ESCMID/ALAT guidelines for the management of hospital-acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia: Guidelines for the management of hospitalacquired pneumonia (HAP)/ventilator-associated pneumonia (VAP) of the European Respiratory Society (ERS), European Society of Intensive Care Medicine (ESICM), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) and Asociación Latinoamericana del Tórax (ALAT)[J]. Eur Respir J,, ( ): pii. Karaiskos I, Giamarellou H. Multidrug-resistant and extensively drug-resistant Gram-negative pathogens: current and emerging therapeutic approaches[j]. Expert Opin Pharmacother,, ( ): -. Daikos G L, Markogiannakis A. Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae: (when) might we still consider treating with carbapenems?[j]. Clin Microbiol Infect,, ( ): -. Bassetti M, Peghin M, Pecori D. The management of multidrug-resistant Enterobacteriaceae[J]. Curr Opin Infect Dis,, ( ): -. Hanberger H. When and how to cover for resistant gramnegative bacilli in severe sepsis and septic shock[j].curr Infect Dis Rep,, ( ): -. [ ] Tzouvelekis L S, Markogiannakis A, Psichogiou M, et al. Carbapenemases in Klebsiella pneumoniae and other Enterobacteriaceae: an evolving crisis of global dimensions[j]. Clin Microbiol Rev,, ( ): -. [ ] Oliva A, Cipolla A, Gizzi F, et al. Severe bloodstream infection due to KPC-producer E. coli in a renal transplant recipient treated with the double-carbapenem regimen and analysis of in vitro synergy testing: A case report[j]. Medicine (Baltimore),, ( ): e. [ ] De Pascale G, Martucci G, Montini L, et al. Double carbapenem as a rescue strategy for the treatment of severe carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae infections: a two-center, matched case-control study[j]. Crit Care,, ( ):. [ ] Souli M, Karaiskos I, Masgala A, et al. Double-carbapenem combination as salvage therapy for untreatable infections by KPC- -producing Klebsiella pneumoniae[j]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis,, ( ): -. [ ] Hoffmann M, DeMaio W, Jordan R A, et al. Metabolism, excretion, and pharmacokinetics of[ C] tigecycline, a firstin-class glycylcycline antibiotic, after intravenous infusion to healthy male subjects[j]. Drug Metab Dispos,, ( ): -. [ ] Giamarellou H, Poulakou G. Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of tigecycline[j]. Expert Opin Drug Metab Toxicol,, ( ): -. [ ] De Pascale G, Montini L, Pennisi M, et al. High dose tigecycline in critically ill patients with severe infections due to multidrug-resistant bacteria[j].crit Care,, ( ): R. [ ] Wu X M, Zhu Y F, Chen Q Y, et al. Tigecycline therapy for nosocomial pneumonia due to carbapenem-resistant gramnegative bacteria in critically ill patients who received

5 inappropriate initial antibiotic treatment: A retrospective case study[j]. Biomed Res Int,, :. [ ] Bai X R, Liu J M, Jiang D C, et al. Efficacy and safety of tigecycline monotherapy versus combination therapy for the treatment of hospital-acquired pneumonia (HAP): a meta-analysis of cohort studies[j]. J Chemother,, ( ): -. [ ] Heizmann W R, Löschmann P A, Eckmann C, et al. Clinical efficacy of tigecycline used as monotherapy or in combination regimens for complicated infections with documented involvement of multiresistant bacteria[j]. Infection,, ( ): -. [ ] Sader H S, Castanheira M, Flamm R K, et al. Tigecycline activity tested against carbapenem-resistant Enterobacteriaceae from European nations: results from the SENTRY surveillance program ( - )[J]. Diagn Microbiol Infect Dis,, ( ): -. [ ] Magiorakos A P, Srinivasan A, Carey R B, et al. Multidrugresistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance[j]. Clin Microbiol Infect,, ( ): -. [ ] Giamarellou H, Poulakou G. Multidrug-resistant Gramnegative infections: what are the treatment options?[j]. Drugs,, ( ): -. [ ] Spapen H, Jacobs R, Van Gorp V, et al. Renal and neurological side effects of colistin in critically ill patients[j]. Ann Intensive Care,, ( ):. [ ] 梁蓓蓓, 王睿, 王瑾. 基于 Webof Science 的多黏菌素肾毒性文献计量分析 [J]. 中国药物警戒,, ( ): -. [ ] Florescu D F, Fang Q, Mindru C, et al. What is the efficacy and safety of colistin for the treatment of ventilator-associated pneumonia? A systematic review and meta-regression[j]. Clin Infect Dis,, ( ): -. [ ] Lindgren P K, Seifert H, Cars O, et al. Colistin-based treatment for extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii pneumonia[j]. Int J Antimicrob Agents,, ( ): -. [ ] Garg S K, Qamra A, Singh O, et al. Resurgence of polymyxin B for MDR/XDR Gram-negative infections: An overview of current evidence[j]. Crit Care Res Pract,, :. [ ] Giacobbe D R, Del Bono V, Trecarichi E M, et al. Risk factors for bloodstream infections due to colistin-resistant KPC-producing Klebsiella pneumoniae: results from a multicenter case-control-control study[j]. Clin Microbiol Infect,, :.e -.e. [ ] Parisi S G, Bartolini A, Santacatterina E, et al. Prevalence of Klebsiella pneumoniae strains producing carbapenemases and increase of resistance to colistin in an Italian teaching hospital from January to December [J]. BMC Infect Dis,, :. [ ] Raz R. Fosfomycin: an old new antibiotic[j]. Clin Microbiol Infect,, ( ): -. [ ] Popovic M, Steinort D, Pillai S, et al. Fosfomycin: an old, new friend?[j]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis,, ( ): -. [ ] Parker S, Lipman J, Koulenti D, et al. What is the relevance of fosfomycin pharmacokinetics in the treatment of serious infections in critically ill patients? A systematic review[j]. Int J Antimicrob Agents,, ( ): -. [ ] Falagas M E, Maraki S, Karageorgopoulos D E, et al. Antimicrobial susceptibility of multidrug-resistant (MDR) and extensively drug-resistant (XDR) Enterobacteriaceae isolates to fosfomycin[j]. Int J Antimicrob Agents,, ( ): -. [ ] Tuon F F, Rocha J L, Formighieri M S, et al. Fosfomycin susceptibility of isolates with bla KPC-2 from Brazil[J]. J Infect,, ( ): -. [ ] Florent A, Chichmanian R M, Cua E, et al. Adverse events associated with intravenous fosfomycin[j]. Int J Antimicrob Agents,, ( ): -. [ ] Glupczynski Y, Huang T D, Berhin C, et al. In vitro activity of temocillin against prevalent extended-spectrum betalactamases producing Enterobacteriaceae from Belgian intensive care units[j]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis,, ( ): -. [ ] Lekkas A, Gyi K M, Hodson M E. Temocillin in the treatment of Burkholderia cepacia infection in cystic fibrosis[j]. J Cyst Fibros,, ( ): -. [ ] Balakrishnan I, Awad-El-Kariem F M, Aali A, et al. Temocillin use in England: clinical and microbiological efficacies in infections caused by extended-spectrum and/or derepressed AmpC β-lactamase-producing Enterobacteriaceae[J]. J Antimicrob Chemother,, ( ): -. [ ] Galani I. Plazomicin[J]. Drugs Future,, : -. [ ] Zhanel G G, Lawson C D, Adam H, et al. Ceftazidimeavibactam: a novel cephalosporin/β-lactamase inhibitor combination[j]. Drugs,, ( ): -. [ ] Zhanel G G, Chung P, Adam H, et al. Ceftolozane/ tazobactam: a novel cephalosporin/β-lactamase inhibitor combination with activity against multidrug-resistant gramnegative bacilli[j]. Drugs,, ( ): -. [ ] Hong M C, Hsu D I, Bounthavong M. Ceftolozane/ tazobactam: a novel antipseudomonal cephalosporin and β-lactamase-inhibitor combination[j]. Infect Drug Res,, (default): -. [ ] Miller B, Hershberger E, Benziger D, et al. Pharmacokinetics and safety of intravenous ceftolozane-tazobactam in healthy adult subjects following single and multiple ascending doses[j]. Antimicrob Agents Chemother,, ( ): -. [ ] Lucasti C, Popescu I, Ramesh M K, et al. Comparative study of the efficacy and safety of ceftazidime/avibactam plus metronidazole versus meropenem in the treatment of complicated intra-abdominal infections in hospitalized