1030 解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch Nov 2017,38(11) 伯菌对碳青霉烯类的耐药率从 0.6% 快速上升到 13.8% [4-5], 在血流感染中碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的分离率也呈逐年上

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1 解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch Nov 2017,38(11) 医院获得性肺炎克雷伯菌血流感染的临床特征及耐药菌株感染的危险因素分析 杨修文, 崔俊昌, 赵进, 倪文涛解放军总医院呼吸科, 北京 摘要 : 目的了解肺炎克雷伯菌血流感染的临床特征, 探讨碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌 (carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae,crkp) 血流感染的危险因素 方法回顾性分析 2011 年 6 月 年 8 月本院 190 例肺炎克雷伯菌血流感染患者的临床资料 根据是否对碳青霉烯类药物耐药分为碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌血流感染组和碳青霉烯类敏感肺炎克雷伯菌 (carbapenem-susceptive Klebsiella pneumoniae,cskp) 血流感染组, 采用多因素 Logistic 回归方法分析碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌血流感染的危险因素 结果本研究共纳入 190 例肺炎克雷伯菌血流感染患者, 共检出 CRKP 60 例, 耐药菌所占比例为 31.6%(60/190) 多因素结果分析显示抗生素的暴露 (OR=5.06,95% CI :2.15 ~ 11.93,P=0.000) 合并呼吸系统疾病 (OR=3.99,95% CI :1.49 ~ 10.7,P=0.006) 接受侵入性治疗 (OR=26.00,95% CI :2.88 ~ ,P=0.004) 为碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌血流感染的独立危险因素 结论碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的检出率呈快速增高趋势, 碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌血流感染的发生与院内侵入性治疗及抗生素的暴露 ( 特别是碳青霉烯类药物和 β 内酰胺类 / 酶抑制剂 ) 等因素密切相关 关键词 : 碳青霉烯类耐药 ; 肺炎克雷伯菌 ; 血流感染 ; 危险因素中图分类号 :R 文献标志码 :A 文章编号 : (2017) DOI: /j.issn 网络出版时间 : :05 网络出版地址 : Carbapenem-susceptible versus carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infection: Clinical manifestations and risk factors YANG Xiuwen, CUI Junchang, ZHAO Jin, NI Wentao Department of Respiratory Disease, Chinese PLA General Hospital, Beijing , China Corresponding author: CUI Junchang. cuijunchang@163.com Abstract: Objective To study the clinical characteristics of K.pneumoniae bloodstream infection, and explore the risk factors for bloodstream infection caused by carbapenem-resistant K.pneumoniae (CRKP). Methods Clinical data about 190 cases with K.pneumoniae bloodstream infection in Chinese PLA General Hospital from June 2011 to August 2016 were retrospectively analyzed. The patients were divided into two groups according to resistance to carbapenem, patients with CRKP bloodstream infection and those with carbapenem-susceptive K.pneumoniae (CSKP) bloodstream infection. The independent risk factors of CRKP bloodstream infection were identified by logistic regression analysis. Results There were 190 non-duplicated K.pneumoniae blood isolates identified in our research, with the overall proportion of carbapenem-resistant strains reaching 31.6% over the past five years. In logistic regression analysis, being exposed to antibiotics (OR=5.06, 95% CI: , P=0.000), complicated with respiratory diseases (OR=3.99, 95% CI: , P=0.006) and receiving indwell invasive devices (OR=26.00, 95% CI: , P=0.004) were identified as independent risk factors for CRKP bloodstream infection. Conclusion Carbapenem-resistant K.pneumoniae is an emerging multi-drug resistant nosocomial pathogen. Indwelling invasive devices in hospital and being exposed to antibiotics, especially carbapenem and beta-lactam/lactamase inhibitors, are associated with the produce of carbapenem-resistant strains. Keywords: carbapenem-resistant; Klebsiella pneumoniae; bloodstream infection; risk factor 肺炎克雷伯菌是引起临床感染的重要条件致病菌, 该菌所致的医院感染以下呼吸道感染最为常见, 其次是血流感染 自 1997 年碳青霉烯类 收稿日期 : 基金项目 : 国家自然科学基金项目 ( ) Supported by the National Natural Science Foundation of China( ) 作者简介 : 杨修文, 女, 在读硕士 研究方向 : 细菌耐药的预防及抗感染药物合理应用 yangxiuwenn@sina.com 通信作者 : 崔俊昌, 男, 博士, 主任医师, 教授 耐药肺炎克雷伯菌 (carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae,crkp) 被首次报道以来, 全球各地相继有 CRKP 病例报道, 相关资料表明碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的分离率呈逐年上升趋势, 目前研究报道显示该耐药菌覆盖美洲 欧洲 亚洲等几十个国家和地区 [1] 我国局部地区也报道了碳青霉烯类耐药肠杆菌的暴发流行, 东北地区 CRKP 检出率为 1%, 华东地区为 9.2% [2-3] 中国 CHINET 耐药监测网结果显示, 年间肺炎克雷

2 1030 解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch Nov 2017,38(11) 伯菌对碳青霉烯类的耐药率从 0.6% 快速上升到 13.8% [4-5], 在血流感染中碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的分离率也呈逐年上升趋势 由 CRKP 引发的血流感染是一种严重的全身感染性疾病, 病死率高 [6] 本研究探讨了 CRKP 血流感染的危险因素, 以期为临床医生早期诊断及院内感染防控提供参考依据 资料和方法 1 资料来源收集 2011 年 6 月 年 8 月本院肺炎克雷伯菌血流感染病例资料 190 例 纳入标准 : 年龄 18 岁, 入院 48 h 后抽取的血样标本血培养阳性, 至少 1 次血培养肺炎克雷伯菌阳性, 并达到血流感染诊断标准 若患者多次血培养阳性, 则取第 1 次阳性时资料 排除标准 : 年龄 < 18 岁 (11 例 ), 入院后 48 h 内血培养阳性 (21 例 ), 无血流感染临床表现 (19 例 ), 重要资料不完整 (21 例 ) 本研究根据是否对碳青霉烯类药物耐药分为 CRKP 血流感染组 (60 例 ) 与敏感碳青霉烯类肺炎克雷伯菌 (carbapenem-susceptive Klebsiella pneumoniae,cskp) 血流感染组 (130 例 ) 2 方法分析 1) 我院肺炎克雷伯菌血流感染的临床特征 ;2) 肺炎克雷伯菌血流感染的临床分布 ; 3) 碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌血流感染的危险因素 3 相关定义血流感染诊断标准采用我国 2001 年卫生部医院感染诊断标准 ( 试行 ) : 体温 > 38 或 < 36, 可伴有寒战, 合并下列情况之一 :1) 有入侵门户或者迁移病灶 ;2) 有全身中毒症状而无明显感染灶 ;3) 有皮疹或出血点 肝脾大 血液中性粒细胞增多伴有核左移, 且无其他原因可解释 ; 4) 收缩压 < 90 mmhg(1 mmhg=0.133 kpa) 或较原收缩压下降 40 mmhg ;5) 血培养分离出病原微生物或血液中检测到病原体的抗原物质 [7] 血流感染时间定义为最早送检血样标本血培养阳性的时间 原发性血流感染定义为患者在诊断血流感染时未寻找到明确血流感染的来源 ; 继发性血流感染是指血流感染发生时存在其他部位感染的证据, 且血培养分离出的病原体为其相应感染部位常见的致病菌, 认为此次血流感染继发于相应感染部位病原体播散入血 [8] ; 导管相关性血流感染指留置血管内装置的患者出现菌血症, 经外周静脉抽取血液培养至少 1 次结果阳性, 同时伴有感染的临床表现 [9] 4 细菌鉴定及药物敏感试验采用 BacT/A-ert3D 全自动血培养仪对血标本进行培养, 经 VITEK2- Compact( 法国梅里埃公司 ) 全自动细菌分析仪对菌种进行鉴定 药敏试验采用琼脂稀释法, 药敏结果判断符合美国临床实验室标准化协会 (CLSI) 标准 5 统计学处理以 SPSS16.0 软件进行分析, 符合正态分布的连续变量以 - x±s 表示, 采用 t 检验 ; 非正态分布数据采用两独立样本秩和检验 ; 计数资料的比较采用 χ 2 检验或 Fisher 确切概率法 ; 单因素分析中 P < 0.05 的变量纳入多元 Logistic 回归分析 P < 0.05 为差异有统计学意义 结 1 肺炎克雷伯菌血流感染患者的基本特征及临床分布特点 190 例中, 男性 131 例 (68.9%) ; 年龄 20 ~ 90 岁, 平均年龄 (60.0±16.8) 岁 ; 大多数患者合并各类基础疾病, 常见有高血压 (64/190) 糖尿病 (40/190) 呼吸系统疾病 (52/190) 心功能不全 (47/190) 脑血管疾病 (34/190) 等 科室分布以肝胆外科 肿瘤科 各科重症监护室 (ICU) 为主, 分别占 19.5% 16.8% 15.8%, 其次为血液内科 消化内科等 而呼吸内科 ICU CRKP 所占比例明显高于其他科室 见表 1 表 1 肺炎克雷伯菌血流感染患者科室分布及耐药菌株占比 Tab. 1 Distribution of K.pneumonia bloodstream infection and Proportion of CRKP by department 果 Department Constituent ratio (n, %) Proportion of CRKP (%) Hepatobiliary surgery 37(19.5) 40.5(15/37) Oncological 32(16.8) 28.1(9/32) Intensive care unit 30(15.8) 73.3(22/30) Hematological 19(10) 5.3(1/19) Gastroenterological 13(6.8) 7.7(1/13) Neurological 8(4.2) 12.5(1/8) General surgery 8(4.2) 50(4/8) Urinary surgery 7(3.7) 0(0/7) Respiratory 6(3.2) 83.3(5/6) Nephrological 6(3.2) 16.7(1/6) Biotherapy 6(3.2) 16.7(1/6) Cardiological 3(1.6) 0(0/3) Interventional radiography 3(1.6) 0(0/3) Otolaryngological 2(1.1) 0(0/2) Orthopaedics 2(1.1) 0(0/2) Emergency 2(1.1) 0(0/2) Obstetrics and gynecology 2(1.1) 0(0/2) Neurosurgery 2(1.1) 0(0/2) Stomatology 1(0.5) 0(0/3) Vascular surgery 1(0.5) 0(0/1) 2 肺炎克雷伯菌血流感染的临床特点 190 例从 住院到发生血流感染的平均天数为 27 d, 发生血

3 解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch Nov 2017,38(11) 流感染时均有不同程度发热, 其中体温 40 有 34 例 (17.9%),39 ~ 40 有 94 例 (49.5%),38 ~ 39 有 62 例 (32.6%) 其他伴随症状包括畏寒 寒战 意识改变 17 例 (8.9%) 患者在血流感染同时发生感染性休克 发生血流感染时患者血白细胞总数 (0.01 ~ 50) 10 9 /L, 降钙素原 0.04 ~ 100 μg/l, 其中白细胞 > /L 患者占 24.2%(46/190),< /L 患者占 15.3%(29/190) 肺炎克雷伯菌血流感染同时合并的病原菌有金黄色葡萄球菌 鲍曼不动杆菌 屎肠球菌 粪肠球菌 阪崎肠杆菌 阴沟肠杆菌 白色念珠菌 大肠埃希菌 洋葱伯克霍尔德菌 热带念珠菌 奇异变形菌 铜绿假 单胞菌 继发于下呼吸道感染 19 例, 继发于腹腔及胆道系统感染 27 例, 继发于尿路感染 13 例, 继发皮肤及软组织感染 4 例, 继发于盆腔感染 1 例, 导管相关性感染 14 例, 原发性血流感染 112 例 3 碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌血流感染的危险因素本组 190 例中,CRKP 血流感染 60 例, CSKP 血流感染 130 例, 两组性别 体质量指数 过去 1 年曾住院治疗等方面的差异无统计学意义 经单因素分析, 高龄 入住各科 ICU 合并糖尿病 慢性肾功能不全 呼吸系统疾病 感染前行侵入性治疗 ( 包括胃镜 支气管镜 机械通气 中心静脉置管 留置胃管 留置尿管 胸腹腔置管等 ) 表 2 碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌血流感染危险因素分析 Tab. 2 Risk factors of bloodstream infection caused by carbapenem-resistant K.pneumoniae Variable Univariate analysis Multivariate analysis CRKP-BSI (n=60) CSKP-BSI (n=130) P OR (95% CI) P Demographic Male (n, %) 41(68.3) 90(69.2) Age (yrs, x±s) ± ± Body mass index ( x±s) ± ± Admitted to ICU (n, %) 22(36.7) 8(6.2) Underlying condition (n, %) Diabetes mellitus 18(30) 22(16.9) Hypertension 25(41.7) 39(30.0) Cerebrovascular 12(20.0) 22(16.9) Chronic renal disease 13(21.7) 8(6.2) Chronic liver disease 12(20.0) 21(16.2) Respiratory disease 32(53.3) 20(15.4) ( ) Solid tumor 22(36.7) 65(50.0) Hematological malignancy 2(3.3) 22(16.9) Acute pancreatitis 6(10.0) 3(2.3) Pre-infection invasive procedures (n, %) Hospitalization a 35(58.3) 74(56.9) Surgery b 20(33.3) 41(31.5) Indwelling invasive devices c 59(98.3) 93(71.5) ( ) Mechanical ventilation 28(46.7) 9(6.9) Central venous devices 54(90.0) 58(44.6) Nasogastric tube 43(71.7) 24(18.5) Foley catheter 42(70.0) 35(26.9) Chest drainage 9(15.0) 5(3.8) Abdominal drainage 27(45.0) 34(26.2) Treatments administered (n, %) Corticosteroids or immunosuppressive d 6(10.0) 21(16.2) Chemotherapy or radiotherapy b 5(8.3) 31(23.8) Prior use of antimicrobials (n, %) d 47(78.3) 49(37.7) ( ) Carbapenems 22(36.7) 16(12.3) Floroquinolones 8(13.3) 12(9.2) Beta-lactam/lactamase inhibitors 24(40.0) 16(12.3) CRKP: carbapenem-resistant K.pneumonia; CSKP: carbapenem-susceptible K.pneumonia; BSI: bloodstream infection; CI: confidence interval; OR: odds ratio. a: During the 12 month preceding BSI onset; b: During the 1 month preceding BSI onset; c: During the 3 days preceding BSI onset; d: During the 14 days preceding BSI onset

4 1032 解放军医学院学报 Acad J Chin PLA Med Sch Nov 2017,38(11) 抗生素暴露是 CRKP 血流感染的危险因素 (P < 0.05) ; 单因素分析结果还显示 CSKP 血流感染患者常合并血液系统肿瘤及放化疗病史 进一步行多变量回归分析, 抗生素暴露 (OR=5.06,95% CI : 2.15 ~ 11.93,P=0.000) 合并呼吸系统疾病 (OR=3.99, 95% CI :1.49 ~ 10.7,P=0.006) 接受侵入性治疗 (OR=26.00,95% CI :2.88 ~ ,P=0.004) 为碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌血流感染的独立危险因素 见表 2 讨论血流感染是一种严重的全身感染性疾病, 不 仅发病率高, 而且病死率高 治疗费用昂贵 [10] 根据卫生部全国细菌耐药监测网 (Mohnarin) 年度血流感染细菌监测数据显示我国 18 家教学医院中肺炎克雷伯菌占血流感染病原体的 11.3%, 已成为院内感染的重要问题, 且肺炎克雷伯菌耐药 现象日趋严重, 给临床治疗带来巨大挑战 [11] 本组 190 例肺炎克雷伯菌血流感染患者中 CRKP 血流感染 60 例,CRKP 所占比例为 31.6% 呼吸内科和 ICU 患者的耐药肺炎克雷伯菌比例明显高于其他科室, 这与呼吸内科和 ICU 住院患者接受多种抗生素的治疗 严重的基础疾病或经历较大的手术和外伤, 接受多种侵入性检查和治疗操作密切相关 国内外学者通过对碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌感染患者的临床资料进行研究后发现, 严重的基础疾病 广谱抗生素的应用 氟喹诺酮类药物的应用 接受碳青霉烯类抗菌药物的治疗 ICU 住院时间长 血液肿瘤 造血干细胞移植 实质脏器肿瘤 气管切开机械通气 侵入性导管留置等均是碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌株感染的危险因素 [12-16] 本研究经单因素分析, 高龄 入住各科 ICU 合并糖尿病 慢性肾功能不全 呼吸系统疾病 接受侵入性治疗 ( 包括胃镜 支气管镜 机械透气 中心静脉置管 留置胃管 留置尿管 胸腹腔置管等 ) 抗生素的暴露 ( 碳青霉烯类药物及 β 内酰胺类 / 酶抑制剂 ) 是 CRKP 血流感染的危险因素, 与前文描述一致 多因素回归分析结果显示合并呼吸系统疾病 接受侵入性治疗及近期抗生素的暴露是 CRKP 血流感染的独立危险因素 Schwaber 等 [17] 报道, 基础状况差 入住 ICU 抗 生素的暴露是感染碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌的独立危险因素, 与本文研究结果基本一致 我国关于广泛耐药革兰阴性菌感染专家共识表明长疗程使用广谱抗菌药物是引发广泛耐药革兰阴性菌感染最重要的危险因素 [3] 同时, 我国文献报告 [18], 长时间暴露于碳青霉烯类药物 长时间与 CRKP 感染患者住同一病区, 是 ICU 中发生 CRKP 院内感染的危险因素, 这一现象可能是由于碳青霉烯的耐药性可通过质粒的转移在不同菌株和不同菌种间传递所致 本文研究结果也表明患者过去 14 d 有抗生素暴露的病史, 特别是暴露于碳青霉烯类药物和 β 内酰胺类 / 酶抑制剂与产生碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌株关系密切 这要求我们在医院感染层面加强管理控制, 提高临床医师对不合理用药的重视, 同时防止碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌在医院内相互传播 本研究单因素分析结果显示 CSKP 血流感染患者多合并血液系统肿瘤 放化疗, 过去文献中无类似报道, 可能由于本研究中合并血液系统肿瘤及放化疗患者例数较少, 样本有一定偏倚 本研究结果再次验证了碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌在血流感染中的分离率不断升高, 由此引发的不良预后给临床医生带来了重要挑战 本文就碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌血流感染危险因素进行了回顾性分析, 结果提示抗生素的滥用及患者接受多种侵入性操作等是导致碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌出现及流行的可能原因, 建议临床医生在诊疗过程中严格掌握抗生素应用指征, 合理应用碳青霉烯类等药物 参考文献 1 Lee GC,Burgess DS. Treatment of Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC)infections :a review of published case series and case reports[j]. Ann Clin Microbiol Antimicrob,2012,11 : Xu A,Zheng B,Xu YC,et al. National epidemiology of carbapenemresistant and extensively drug-resistant Gram-negative bacteria isolated from blood samples in China in 2013[J]. Clin Microbiol Infect,2016,22(Suppl 1):S1-S8. 3 Guan X,He L,Hu B,et al. Laboratory diagnosis,clinical management and infection control of the infections caused by extensively drug-resistant Gram-negative bacilli :a Chinese consensus statement[j]. Clin Microbiol Infect,2016,22 Suppl 1 : S 卓超, 苏丹虹, 朱德妹, 等 年 CHINET 大肠埃希菌和克雷伯菌属耐药性监测 [J]. 中国感染与化疗杂志,2009,9(3): 胡付品, 朱德妹, 汪复, 等 年中国 CHINET 细菌耐药性监测 [J]. 中国感染与化疗杂志,2014,14(5): Carmeli Y,Akova M,Cornaglia G,et al. Controlling the spread of carbapenemase-producing Gram-negatives :therapeutic approach and infection control[j]. Clin Microbiol Infect,2010,16(2): ( 下转 1054 页 )

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