HER2是什麼? 它有甚麼重要性?

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悠帧闵
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1 標靶藥物

注射化療藥物 Chemotherapy Chemotherapy 劑量緻密化療藥物 Anti-hormone therapy

2 乳癌治療之發展 Lumpectomy 乳房保留手術 Mastectomy 乳房切除手術 Targeted biologics 標靶生物製劑口服化療藥物 Oral chemotherapy Dose-dense 注射化療藥物 Chemotherapy Chemotherapy 劑量緻密化療藥物 Anti-hormone therapy 抗荷爾蒙製劑 10th conferences 2007 Mar Antiangiogenic biologics 抗血管新生生物製劑

3 HER2 是什麼? 它有甚麼重要性? HER2 就是人類上皮因子接受體第 2 蛋白 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2), 是 HER2 基因的蛋白質產物在正常情形下,HER2 基因一般有 2 對, 而且只會在細胞膜表面製造少量的 HER 2 接受體蛋白, 這些接受體蛋白與傳達細胞成長的訊號以及管制細胞的正常分裂有關有些情況下 HER2 基因過度表現, 造成細胞膜表面 HER 2 接受體蛋白過度製造, 刺激細胞的分裂使得細胞的成長加快一些證據顯示 : HER2 過度表現 ( 陽性者 ) 往往與腫瘤迅速惡化及復發有關, 就乳癌患者來觀察, HER2 陽性患者的中位數存活期也會較陰性患者短

4 正常細胞 HER2 陽性細胞 HER2 HER2 HER2 基因細胞核 HER2 HER2 HER2 HER2 HER2 HER2 基因過度表現 HER2 HER2 蛋白 Herceptin 對抗 HER2 的單株抗體細胞表面表現 HER2 蛋白

5 乳癌細胞表面的 HER-2 接受器 --- 提供乳癌治療的標靶結合區細胞膜訊息傳遞 Tyrosine kinase 活性細胞質細胞核基因活化細胞分裂

6 文獻 : IHC Images courtesy of M. J. Kornstein, M.D., Medical College of Virginia. Note: Not matched specimens. HER2 的檢查方法 Negative/0 High amplification Low amplification Normal Normal

7 HER2 陽性的病人活得短 HER2 Oncogene Amplification 平均存活年 HER2 過度表現病人 HER2 正常病人 3 yrs 6-7 yrs HER2 Oncoprotein Overexpression 文獻 : Slamon et al, 1987

8 Cumulative probability HER2 陽性的病人活得短 1.00 HER2 正常 HER2 過多 Log rank p< Time to death (months) 文獻 : Ross JS, Fletcher JA. Stem Cells 1998; 16:

9 HER2- 陽性代表的意義大約有 20%-25% 的乳癌病患會有 HER-2 過度表現, 意即 : 乳癌的惡性度及侵略性較高無病存活率及總體存活率會下降對於一般治療的反應會改變對於荷爾蒙治療較會有抗藥性對於 anthracyclines 的治療較會有效對於 anti-her2 的治療較會有效

10 對抗 HER2 的對策單株抗體 (Herceptin, pretuzumab) 小分子抑制劑 (Lapatinib) 接受器節抗劑外毒素嫁接物 (T-DM1) 反式 RNA 序列單株抗體小分子抑制劑接受器節抗劑外毒素嫁接物疫苗 (+) 反式 RNA 序列

11 Trastuzumab 是什麼? 它的作用機轉是什麼? Trastuzumab 是由 DNA 重組製成的人類化 (humanized) 單株抗體, 專一性地作用在人類上皮因子接受體第 2 蛋白 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2, 簡稱 HER2) 在 HER2 致癌基因過度表現的患者細胞上, 可以發現此蛋白高度的分布, 國外的報告指出, 約有 25 % 至 30 % 的乳癌患者有 HER2 基因高表現的現象 Trastuzumab 的作用機轉 : 除了抗原 - 抗體作用之外, 在體外及動物試驗中發現,trastuzumab 能夠對 HER2 高表現的癌細胞引發抗體依賴型細胞媒介細胞毒性 (Antibodydependent Cell-mediated Cytotoxicity 簡稱 ADCC), 進而殺死此類細胞

12 ADCC (Antibody-Dependent-Cell mediated Cytotoxicity) 抗體依存性細胞毒殺作用 * lytic factors 抗原標靶細胞抗體 Fab 殺手細胞 Fc Fc 結合位 * 巨嗜細胞標靶細胞 Fc 結合位

13 殺手細胞巨嗜細胞 Herceptin 利用 ADCC 抗體依存性細胞毒殺作用 (antibody dependent cell mediated cytotoxicity) 殺死癌細胞

14 Trastuzumab(Herceptin, 賀癌平 ) Herceptin 是一種對抗 HER-2 /neu ( 或稱 erb B-2) 抗原的抗體. HER-2(+) 的乳癌細胞表面的 HER-2 蛋白濃度是鄰近正常乳房上皮細胞的 10~100 倍 HER-2 的高度表現與預後較差有關抗 HER-2/neu 的單株抗體 (monoclonal antibody), 就定名為 Herceptin( 賀癌平 ) Herceptin 是由靜脈注射, 每週注射一次 4mg/kg iv loading dose, then 2mg/kg iv qw

15 Herceptin 治療計劃 ( 一 ) Herceptin 第一次劑量 4 毫克 / 公斤持續劑量 2 毫克 / 公斤 1 週持續使用

16 Herceptin 治療計劃 ( 二 ) Herceptin 第一次劑量 8 毫克 / 公斤持續劑量 6 毫克 / 公斤持續使用 3 週

17 Herceptin 與化學療法合併使用之療效 Treatment regiment Chemotherapy alone Herceptin + Chemotherapy Anthracycline + Cyclophosphamide Herceptin + Anthracycline + Cyclophosphamide Paclitaxel alone Herceptin + Paclitaxel Docetaxel alone Patient Number Herceptin + Docetaxel Patient Her2 Status IHC 2+ ~3+ IHC 2+ ~3+ IHC 2+ ~3+ IHC 3+ FISH + Response Rate Time To Progression (months) Response Duration (months) 32% 50% 42% 56% 17 % 41% 36% 61% p<0.001 p=0.02 p<0.001 p= p<0.001 p<0.001 p<0.001 p= p<0.001 p=0.005 p<0.001 Medium Survival (months) p=0.046 p=0.16 p=0.17 p= Reference Dennis J Slamon et al N Engl J Mde 2001;344: J-M Extra et al ECCO abs 672 Trial Number H0648g M77001

19 NSABP B-31 對照組 : AC T Arm 1 Arm 2 Arm A Arm B Arm C NCCTG N9831 試驗組 : AC T+H = doxorubicin/cyclophosphamide (AC) 60/600 mg/m2 q 3 wk x 4 = paclitaxel (T) 175 mg/m2 q 3 wk x 4 = paclitaxel (T) 80 mg/m2/wk x 12 = trastuzumab (H) 4mg/kg LD + 2 mg/kg/wk x 51

20 % 無病存活輔助性化學治療 +/- 輔助性賀癌平 --- 無復發存活率 AC T AC TH 87% 75% 85% 67% N Events AC T AC TH HR=0.48, 2P=3x10-12 治療時間 B31/N9831

21 HERA Trial 乳癌主要治療 ( 手術治療放射線治療化學治療 ) 隨機分配 Herceptin Herceptin q3w for q3w for months months + tamoxifen if ER+ and/or PgR+ Observation + tamoxifen if ER+ and/or PgR+

22 % 無病存活輔助性化學治療 +/- 輔助性賀癌平 --- 無復發存活率 No. at risk Events Observation 2-yr DFS % HR [95% CI] p value [0.43, 0.67] < Trastuzumab 1 yr 治療時間

23 BCIRG 006 試驗設計小紅莓紫杉醇 4 x AC 4 x Docetaxel 60/600 mg/m mg/m 2 Her2+ 淋巴結轉移或高危險淋巴結未轉移 N=3,222 Stratified by Nodes and Hormonal Receptor Status 小紅莓紫杉醇 + 賀癌平紫杉醇 + 賀癌平 +Carbo 4 x AC 4 x Docetaxel 60/600 mg/m mg/m 2 1 Year Trastuzumab 6 x Docetaxel and Carboplatin 75 mg/m 2 AUC 6 1 Year Trastuzumab Perez EA Slamon et al, D., SABCS

24 Perez EA et al, SABCS 2009 BCIRG 006 的無病存活率 AC-T n=1,073 AC-TH n=1,074 TCH n=1,075 復發個案數 p- 值 p < p = p = 0.21

25 BCIRG 整體存活率 Perez EA et al, SABCS 2009

26 Perez EA et al, SABCS 2009 BCIRG 006 結論不論是否使用小紅莓, 一年的賀癌平合併紫杉醇都能降低 HER2 陽性乳癌病患之復發率與死亡率對於有心臟毒性疑慮的病患, 使用賀癌平 + 紫杉醇 +Carbo 也是很好的治療選擇

27 術前輔助化療 (Neoadjuvant therapy) 術前輔助化療的目的縮小腫瘤體積提供患者未來化療藥物選擇的重要依據增加乳房保留手術的機率可分析腫瘤組織, 進一步研究偵測疾病的生物標記 (biomarker) 術前輔助化療使得一些原本無法手術的局部晚期腫瘤患者, 因為術前輔助化療的療效, 轉變為可以接受手術的病患隨著許多臨床研究結果分析, 發現若病患在術前輔助化療得到好的反應, 長期的預後也有較好的表現

28 NeOAdjuvant Herceptin (NOAH) trial: 試驗設計 H + AT q3w x 3 cycles HER2-positive LABC (IHC 3+ or FISH+) n=117 n=118 AT q3w x 3 cycles HER2-negative LABC (IHC 0/1+) n=99 AT q3w x 3 cycles H + T q3w x 4 cycles T q3w x 4 cycles T q3w x 4 cycles H q3w x 4 cycles + CMF q4w x 3 cycles CMF q4w x 3 cycles CMF q4w x 3 cycles Surgery followed by radiotherapy a Surgery followed by radiotherapy a Surgery followed by radiotherapy a H continued q3w to week (16%) patients crossed to H after November 2005 AT, doxorubicin (60 mg/m 2 ), paclitaxel (150 mg/m 2 ); H, trastuzumab (8 mg/kg loading dose then 6 mg/kg); T, paclitaxel (175 mg/m 2 ); a Hormone receptor-positive patients will receive adjuvant tamoxifen

29 Patients, % 意向分析 (ITT) 族群之病理完全反應 (pcr) 50 pcr (ypt0/tis) 50 pcr (ypt0/tis ypn0) % 40 p = * 38% 30 p = 0.001* % p = 0.37** 17% % p = 0.52** 16% 0 With H Without H HER2- negative HER2-positive 0 With H Without H HER2- negative HER2-positive *p-value for HER2-pos with H vs w/o H; **p-value for HER2-pos vs HER2-neg L. Gianni et al, Lancet 2010

30 Event Free Survival Probability 無事件存活期 (EFS) in HER2- 陽性之意向分析 (ITT) 族群 With H Without H patients events 49 (41.9%) 62 (52.5%) HR (95% CI) 0.64 ( ) p-value Months Without H With H

31 Cumulative incidence (%) 在 trastuzumab 多個大型臨床試驗中的心臟事件的發生率均低 Cumulative incidence of cardiac events* with 1 year of trastuzumab remains low with long-term follow-up 10 8 NSABP B-31 AC TH (n=947) 1 NCCTG N9831 AC TH (n=570) 2 NCCTG N9831 AC T H (n=710) % 2.8% BCIRG 006 AC TH (n=1068) 3 HERA CT H (n=1682) 4 BCIRG 006 TCH (n=1056) 3 3.8% 2% 0 0.8% Time (years) *Cardiac events: CHF or cardiac death 1. Rastogi P, et al. 2007; 2. Perez EA, et al Slamon D, et al. 2009; 4. Procter M, et al %

32 左心室輸出率 (%) Contractile Dysfunction Trastuzumab 的心毒性可以控制 Dyspnea/Fatigue Card Cath Trastuzumab 2mg/w Paclitaxel 90 mg/m 2 /w Diuretics ACE-Inhibitor 時間 15 (weeks) y/o woman, pt2 pn0 M0 G3 文獻 : Strasser F, Betticher D, Suter TM.: NEJM 2001, 345(13): 996

33 賀癌平的心毒性結論賀癌平作為輔助治療的心毒性發生率不高 (0.6~3.9%) 年齡 >50, 打完小紅莓之後的左心室輸出率 <55% 是參考危險因子發生心毒性時可給心臟用藥改善

34 謝謝

35 Trastuzumab 有哪些特別的副作用? 如何預防 / 處置這些特殊副作用? Trastuzumab 不是直接毒殺細胞的化療藥物, 所以血液方面副作用極低 ( 幾乎沒有第四級血液學副作用 ), 但是有下列主要副作用 : 1. 心肌毒性 (Cardiac Toxicity) 在臨床研究中發現, 當 trastuzumab 與化療藥物例如 : anthracycline 或 Palictaxel 併用, 類似鬱血性心衰竭 (CHF) 的心臟功能異常現象會增加, 特別與前者併用時心毒性的機轉仍不清楚, 建議使用 Herceptin 時避免併用 anthracycline 症狀發生時投與心衰竭標準療法, 例如 : 利尿劑交感神經 β 阻斷劑或毛地黃處理 2. 輸注相關症狀 (Infusion- Related Symptoms) 病人首次接受 trastuzumab 輸注時, 最常觀察到的症狀是冷顫和 / 或發燒等類似感冒症狀其他 trastuzumab 輸注時的不良反應包括呼吸困難低血壓喘息支氣管痙攣心跳過快氧氣飽和度降低和呼吸窘迫的現象, 在少數的病人中這些反應可能相當嚴重, 且潛在致命的危險當發生這些症狀時應投與標準感冒治療藥 : acetaminophen diphenhydramine 等為了避免極少數發生氣喘等嚴重過敏反應, 注射 trastuzumab 的場所應準備氧氣交感神經 β 協同劑, 以應必要時予以急救

36 Herceptin 的心毒性假說外來傷害物 ( 小紅莓 ) Herceptin 血管內皮細胞心肌細胞傷害 HER2 激素 HER4 細胞死亡心肌傷害心毒性

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Microsoft PowerPoint - Jt HKBCF Ca breast SE Talk_Nov 13_2010[PDF] 如何處理乳癌治療的副作用 : 疲勞認知功能減弱性功能障礙更年期症狀等曾詠恆醫生香港大學臨床腫瘤學系助理教授香港大學內科學系榮譽助理教授二零一零年十一月十三日專題內容乳癌確診類型乳癌的發展及趨勢治療發展治療引