中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals, 9() 包衣液 : 将 PEG. g 溶于水 5 ml 中, 完全溶解后加至丙酮 5 ml 中, 混合均匀取 CA 9 g 加至上述溶液中, 搅拌至完全溶解即得包衣液渗透泵片 : 将片芯标记后与个空白片放

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钉昝
5 years ago
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1 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals, 9() 5 盐酸吡硫醇渗透泵片的研制程航, 刘晓娟 * ( 锦州医科大学药学院, 辽宁锦州 ) 摘要 : 采用湿法制粒制备片芯, 以乙酸纤维素 - 聚乙二醇复合材料作包衣膜制备渗透泵片以体外释放曲线的相似因子 (f ) 为评价指标, 通过单因素试验优化处方, 并进一步通过星点设计确定最优的片芯处方为 : 盐酸吡硫醇 5 mg 葡萄糖.3 mg 聚乙烯吡咯烷酮 K3 mg 微晶纤维素.9 mg ; 包衣液处方为乙酸纤维素 9 g, 聚乙二醇. g, 溶于丙酮水溶液 3 ml 中, 包衣增重 3.5% 优化后的盐酸吡硫醇渗透泵片的释药符合零级释放, 且体外释药行为不受释放介质 ph 值的影响以自制盐酸吡硫醇渗透泵片作受试制剂, 市售盐酸吡硫醇普通片作参比制剂, 对只家兔进行两制剂双周期单剂量口服给药试验, 体内药动学试验证明, 盐酸吡硫醇渗透泵片与其普通片相比, 波峰浓度降低, 达峰时间明显延长, 达到了预期的试验目的关键词 : 盐酸吡硫醇 ; 渗透泵 ; 单因素考察 ; 星点设计 ; 释放度 ; 药动学中图分类号 :R9. 文献标志码 :A 文章编号 :-55()-5- DOI:.5/j.cnki.cjph... 盐酸吡硫醇 (pyritinol hydrochloride,) 收载于中国药典 5 年版二部本品为白色或类白色结晶性粉末, 无臭, 是维生素 B 的衍生物, 能够促进脑内葡萄糖及氨基酸的代谢, 改善全身同化作用, 增加颈动脉血流量, 改善脑血流量临床上主要用于治疗脑外伤脑血管意外脑膜炎等后遗症引发的头晕胀痛记忆力减退注意力不集中等症状 ; 也作用于脑动脉硬化阿尔茨海默症等 [ 3] 目前市售的片需日服 3 次, 每次片, 患者依从性差, 所以需要对片进行革新与其他口服制剂相比, 渗透泵制剂具有恒速释药以及不受胃肠道 ph 值影响的特点, 能减少给药次数, 还可提高药物的安全性和患者用药顺应性其中, 单层渗透泵制备工艺简单, 更适合工业化生产本试验制备了单层渗透泵片, 并考察其体内外释药行为仪器与试药 UV55 型紫外分光光度计和 FL 型液相色谱仪收稿日期 :-- 作者简介 : 程航 (99 ), 男, 硕士研究生, 专业方向 : 缓控释药物传输系统 Tel:599 3@qq.com 通信联系人 : 刘晓娟 (93 ), 女, 副教授, 主要从事缓控释药物传输系统研究 Tel:359 lxj93@3.com ( 日本 Shimadzu 公司 ) ;TDP 型单冲式压片机 ( 上海第一制药机械厂 ) ;RC- 型溶出度测定仪 ( 天津市国铭医药设备有限公司 ) ;BY3A 型小型包衣机 ( 上海黄海药检仪器有限公司 ) ;TGL- 型高速离心机 ( 江苏金坛市中大仪器厂 ) 原料药 ( 含量 99.9%, 批号 ) 对照品 ( 含量 99% 批号 5)( 湖北健源化工有限公司 ) ; 延胡索乙素 ( 内标, 中国食品药品检定研究院含量 99.9% 批号 -) ; 片 ( 参比制剂, 广东华南药业集团有限公司, 规格 mg, 批号 5) ; 微晶纤维素 MCC (PH, 济南金辉化工有限公司 ) ; 葡萄糖 ( 天津市福晨化学试剂厂 ); 聚乙二醇 (PEG, 苏州华晨化工有限公司 ); 丙酮 ( 沈阳市新化试剂厂 ) ; 乙酸纤维素 (CA, 国药集团化学试剂有限公司 ) ; 甲醇 ( 天津科密欧化学试剂有限公司 ) ; 聚乙烯吡咯烷酮 (PVP K3, 青岛优索化工有限公司 ) 只成年健康家兔, 雌雄各半,. ~.5 kg, 由锦州医科大学动物实验室提供, 动物合格证编号 -9 方法与结果. 渗透泵片的制备片芯 : 将过目筛的处方量药物与辅料混合均匀 ( 片重 mg, 葡萄糖 PVP K3 和 MCC 分别为片重的 5% % % 和 5% ), 加 95% 乙醇制软材, 过目筛制粒,5 干燥 3 h, 过目整粒, 加硬脂酸镁 mg, 混合均匀, 压制 3 片

2 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals, 9() 包衣液 : 将 PEG. g 溶于水 5 ml 中, 完全溶解后加至丙酮 5 ml 中, 混合均匀取 CA 9 g 加至上述溶液中, 搅拌至完全溶解即得包衣液渗透泵片 : 将片芯标记后与个空白片放入小型包衣锅中, 包衣锅转速为 3 r/min, 吹入热空气, 待温度约为时, 进行包衣操作, 至包衣增重约 5% 时停止, 于干燥 h, 最后用机械方法在包衣片两侧各打孔 (. mm), 即得渗透泵片 [ 5]. 渗透泵片的体外释放.. 含量的测定精密称取原料药 mg, 用水溶解并配制成浓度分别为 5 5 和 5 µg/ml 的系列溶液于 95 nm 波长下测定它们的吸光度 D 结果表明浓度 c 在 5 ~ 5 µg/ml 范围内与 D 值线性关系良好, 回归方程为 D=.9 c-., r=.999 方法学验证结果表明, 精密度和回收率均符合要求其中低中高 3 种浓度溶液的日内 RSD 分别为.55%.5%.5% ; 日间 RSD 分别为.%.%.% ; 平均方法回收率为.5%,RSD 为.%.. 释放度的测定照中国药典 5 年版四部通则 93 第二法 ( 桨法 ), 以水 L 为释放介质, 转速 r/min, 温度 3, 分别于和 h 取样 5 ml ( 及时补充同温等量水 ), 用.5 µm 微孔滤膜过滤, 取续滤液作供试品溶液, 在 95 nm 处测定吸光度值, 计算累积释放率 (Q) 采用相似因子 (f ) 法评价渗透泵片释放曲线的相似性.3 处方单因素考察 [ 9] [].3. 不同促渗剂对药物释放的影响渗透泵片的释药原理是片芯材料遇水后能够产生较强的渗透压推动药物释放, 选择合适的促渗剂是制剂成功的关键照. 项下方法制备样品, 固定其他组分和用量 ( 5 mg PVP K3 mg MCC 3 mg PEG. g), 考察不同促渗剂对药物释放的影响, 结果见图 - 氯化钠 ; - 甘露醇 ; - 乳糖 ; - 葡萄糖图不同促渗剂对药物释放的影响 (n=) Fig. Effect of Different Osmotic Pressure Accelerator on Drug Release (n=) 由图可知, 促渗剂的种类对药物释放有一定影响, 乳糖组和葡萄糖组之间释药曲线相似 (f =.), 其他几组释药曲线均有区别 (f ( 氯化钠 vs. 甘露醇 )=35. f ( 甘露醇 vs. 葡萄糖 )=.5) 氯化钠组释放最慢, 可能是其与共存时产生显著的同离子效应, 降低了药物的溶解度, 从而使的释放减慢乳糖组和葡萄糖组相对于甘露醇组释放快, 且 h 累积释放更充分考虑到能促进脑内葡萄糖的代谢, 改善全身同化作用, 增加颈动脉血流量, 改善脑血流量, 最终选择葡萄糖作促渗剂.3. 葡萄糖用量对药物释放的影响促渗剂有调节包衣膜内外渗透压的作用, 照. 项下方法制备样品, 固定其他组分和用量 ( 5 mg PVP K3 mg PEG. g), 选择适量葡萄糖 ( mg) 作促渗剂,MCC 调节片重考察不同用量葡萄糖对药物释放的影响结果见图由图可知, 葡萄糖用量对药物释放有显著影响 (f ( mg vs. mg) =.5 f ( mg vs. mg) =.3), 随着葡萄糖用量的增多, 药物释放变快.3.3 PEG 种类对药物释放的影响衣膜中加入适量 PEG, 一方面起增塑作用, 另一方面起致孔作用照. 项下方法制备样品, 固定其他组分和用量 ( 5 mg 葡萄糖 mg PVP K3 mg MCC 3 mg), 考察不同种类的 PEG(PEG PEG 和 PEG ) 对药物释放的影响结果见图 3

3 pores produced by the soluble polymer of Pharmaceuticals, 9() 中国医药工业杂志 Chinese Journal - 氯化钠 -甘露醇 -乳糖 -葡萄糖 - 氯化钠 tablets -甘露醇 -乳糖 -葡萄糖 after release - mg - mg - mg - PEG -PEG -PEG - 氯化钠 -甘露醇 -乳糖 -葡萄糖 - PEG -PEG -PEG 由图 3 可知 PEG 种类对药物释放无显著影响 ( r=.99) 故本试验选用外释药更接近零级释放 mg/ml - mg/ml - mg/ml -.3. PEG 用量对药物释放的影响 mg - - mg - mg 照. 项下方法制备样品固定其他组分 - mg/ml - mg/ml - mg/ml PEG 和用量 ( 5 mg 葡萄糖 mg PVP K3 mg MCC 3 mg) 调节 PEG 用量使其分别为和 mg/ml( 溶剂为丙酮 - 水混合溶液 3 ml) Q/ 图 PEG 用量对药物释放的影响 (n=) Fig. Effect of PEG Amount on Drug -3% -5% -% Release(n=) 膜太厚容易导致时滞且药物释放太慢较难维持有效的血药浓度水平照. 项下方法制备样品 3 5 和调节片重制备包衣增重为的片剂 -水 -. mol/l盐酸 -ph.磷酸盐缓冲液 5 考察包衣增重对药物释放的影响结果见图 -批次 -批次 -批次3 9 mol/l盐酸 -ph.磷酸盐缓冲液 -水参比制剂 -受试制剂 -3% -5% -% 3 3 图 5 包衣增重对药物释放的影响 (n=) -参比制剂 -受试制剂 Fig.5 Effect of Weight Gain of Coating Layer on Drug Release(n=) (f(3 vs. 5 )=.3 f(5 vs. )=.5) 包衣增重越大由图可知不同用量 PEG 对药物释放药物释放越慢. 处方优化 5) 随着 PEG 有显著影响 ( 各组间 f-peg 值均小于 -PEG -PEG 越大在膜上形成的孔越多导致释放速率变快包衣增重对药物的释放也有重要影响膜太薄 - mg/ml - mg/ml - mg/ml 渗透泵片释放的主要因素以三者为考察因素渗 c/µg.ml- (A) PEG 9 用量 (B) 包衣增重 (C) 是影响通过预试验和单因素试验可知葡萄糖用量.3.5 包衣增重对药物释放的影响 [ ].. 星点设计 -水 -. mol/l盐酸 -ph.磷酸盐缓冲液用量增加药物释放变快可能是 PEG 用量 5 3 -水由图 5 可知包衣增重对药物释放有显著影响考察不同用量 PEG 对药物释放的影响结果见图会迅速释放出来可能会产生药物浓度过大的危险 c/µg.ml- ( 各组间 f 值均大于 5) 其中 PEG 组的体药物释放太快强度小且韧性差如果破裂药物 c/µg.ml- 图 3 PEG 种类对药物释放的影响 (n=) Fig.3 Effect of PEG Type on Drug Release(n=) -批次 -批次 -批次3 -reference preparation -the title tablets - mg/ml - mg/ml - mg/ml -3% -5% -% - mg - mg - mg 图葡萄糖用量对药物释放的影响 (n=) Fig. Effect of Glucose Amount on Drug Release(n=) - PEG -PEG -PEG -批次 -批次 -批次3 c/µ c/µg.ml- Q Q 3

4 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals, 9() 透泵片在 h 的累积释放率 (Y Y ) 为评价指标作三因素五水平星点设计星点设计因素水平表见表, 星点设计试验结果见表表星点设计因素水平表 Tab. Independent Variables and Their Levels of the Central Composite Design 水平编码 A/mg.9.3 B/mg/ml 5 C/% 表星点设计试验安排和结果表 Tab. Arrangement and Results of the Central Composite Design 序号 A/mg B/mg ml - C/% Y Y 模型拟合利用 Design-Expert.5b 软件对上述试验结果进行拟合, 得回归方程如下 Y = A+.3 B-.5 C+.3 AB-.3 AC-.9 BC-. A +. B -. C,r=.9 5 Y =.93+. A+. B-. C+. AB-. AC-. BC-. A -. B -.5 C,r=.9 结果表明, 各效应值与三因素的非线性拟合效果都较好根据回归方程可知 Y Y 都是随着葡萄糖用量增大和 PEG 含量增加而增加, 随着包衣增重变大而减小通过软件自动模拟程序处理上述试验结果, 得到的最优处方为 :A=.3 mg, B= mg/ml,c=3.5%..3 处方验证照上述优化处方制备 3 批控释片样品 ( 每批 3 片 ), 对预测值和实测值进行相关性分析, 结果见表 3 3 批样品的释放曲线见图表 3 预测值和实测值的比较 (n=3) Tab.3 A Comparison of Predicted and Experimental Values (n=3) 指标预测值实测值 Y..9±. Y.9.95±. - 批次 ; - 批次 ; - 批次 3 图 3 批样品的释放曲线 (n=) Fig. Release Curves of Three Batches of Sample (n=) 3 批样品的体外释放曲线线性关系良好, 优化后的渗透泵片的体外释放数据符合零级模型 (Q=.93t+.,r=.99), h 累积释放率约 9%,Y 和 Y 的实测值与预测值偏差小于 ±%, 说明建立的数学模型具有良好的预测效果.5 释放介质对药物释放的影响渗透泵片的优点在于药物释放不受介质 ph 值的影响, 照控释片处方制备控释片, 考察样品在水. mol/l 盐酸 ph. 磷酸盐缓冲液中的释放行为结果见图, 可见释放介质对药物释放基本没有影响

5 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals, 9() 9 - 水 ; -. mol/l 盐酸 ; -ph. 磷酸盐缓冲液图释放介质对药物释放的影响 (n=) Fig. Effect of Release Medium on Drug Release (n=). 体内药动学试验.. 溶液的配制对照品溶液 : 精密称取对照品 mg, 置 ml 量瓶中, 用甲醇溶解并配制成 mg/ml 的贮备液冷藏保存备用内标溶液 : 精密称取延胡索乙素 mg, 置 5 ml 量瓶中, 用甲醇溶解并配制成浓度为 µg/ml 的内标溶液, 冷藏保存备用 [3].. 色谱条件色谱柱 Lichrospher C 柱 (. mm 5 mm, 5 µm) ; 流动相甲醇水冰乙酸三乙胺 (..) ; 流速. ml/min ; 检测波长 95 nm ; 柱温室温 ; 进样量 µl..3 血浆样品的处理取空白血浆 µl, 置 5 ml 具塞试管中, 加入内标溶液 5 µl, 涡旋混合 3 min, 接着加入乙酸乙酯 3 ml, 涡旋 5 min, 离心 ( 9 g) min, 取上清液于 5 水浴下用氮气吹干, 残留物用甲醇 µl 复溶, 涡旋 min, 离心 ( g) min, 取上清液 µl 进样分析.. 线性试验与方法学验证取空白血浆 µl, 共份, 加入内标溶液 µl, 再加入不同浓度的对照品溶液 µl, 使终浓度分别为 µg/ml, 按..3 项下方法操作, 记录色谱图以血浆中浓度 (c) 为横坐标, 与内标物峰面积比 (A) 为纵坐标, 进行线性回归所得回归方程为 A=. c+. (r=.99), 结果表明浓度在.5 ~ µg/ml 范围内线性关系良好本法精密度和回收率均符合要求其中, 低中高 3 种浓度血浆样品的日内 RSD 分别为.%.5%.9% ; 日间 RSD 分别为.3%.3%.% ; 平均方法回收率为.9%,RSD 为 5.5%..5 给药方案和样品的采集只家兔随机分为组, 每组 3 只一组服用自制渗透泵片 ( 受试制剂 ), 另一组服用片 ( 参比制剂 ), 每只家兔给予 5 mg 间隔周后, 两组试验动物交叉服药试验动物服药前禁食 h, 在给药后的 3 和 3 h 时在家兔耳缘静脉处取血 3 ml, 置含肝素的离心管中, 离心 ( 3 g) min 取上层血浆, 于 - 保存备用 [].. 样品血药浓度 - 时间曲线的绘制取各个时间点的血样 µl, 按..3 项下方法操作后进样分析, 记录色谱图根据只家兔单剂量口服受试制剂和参比制剂后测得的各个时间点的血药浓度, 绘制血药浓度 - 时间曲线 [5] 结果见图 c/µg.ml 参比制剂 ; - 受试制剂图受试制剂与参比制剂的血药浓度 - 时间曲线 (n=) Fig. Plasma Concentration-time Curve of Test and Reference Preparations (n=).. 药动学参数计算采用 DAS. 数据处理软件, 计算受试制剂和参比制剂的药动学参数结果见表, 可知受试制剂的 c max 明显降低,t max 明显延长, 达到了预期的控释目的

6 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals, 9() 表受试制剂与参比制剂的主要药动学参数 (x ±s,n=) Tab. Main Pharmacokinetic Parameters of the Test and Reference Preparations (x ±s, n=) 参数受试制剂参比制剂 t max /h.± ±. c max /µg ml - 3.±..9±.9 AUC t /µg h ml - 3.5±. 9.±. AUC /µg h ml - 3.± ±.39 3 讨论 K e /h -.±..±. t / /h.3±.9.9±. 本试验采用 CA 作包衣膜材料, 但其自身形成的包衣膜韧度有限,PEG 的添加既能增加包衣膜的孔隙率, 又能增加其塑性, 提高衣膜的延伸性因此, PEG 一方面作为致孔剂调节释放速率, 另一方面作为增塑剂影响包衣膜的力学特征所以, 选择适当的 PEG 用量尤为关键参考文献 : [] 程娟, 徐娜娜, 马英霞, 等. 老年痴呆患者生活质量及其影响因素分析研究 [J]. 现代生物医学进展,, (): -5. [] 郭茜茜, 郭尔楚, 钟振国. 老年痴呆症发病机制及中西医治疗研究进展 [J]. 亚太传统医药, 5, (3): -. [3] 孙凌, 邱霞. 中西医治疗老年痴呆症的研究进展 [J]. 中国疗养医学, 5, (3): 3-3. [] Hll A, Geißler S, Meyring M, et al. In vitro-in vivo evaluation of nanosuspension release from subcutaneously implantable osmotic pumps [J]. Int J Pharm, 3, 5(/): 5-. [5] 马锐, 王洪亮, 刘玉玲, 等. 盐酸尼卡地平单层渗透泵片的制备及其体外释放行为的考察 [J]. 中国药房,, (): [] 郝海军, 贾幼智, 韩茹, 等. 坎地沙坦酯固体分散体单层渗透泵片的制备 [J]. 中国新药杂志, 5, (5): [] 邓向涛, 郝海军, 韩茹, 等. 黄芩素包合物单层渗透泵片制备工艺研究 [J]. 第二军医大学学报, 5, 3(5): [] Xin T, Zhao Y, Jing H, et al. A time-released osmotic pump fabricated by compression-coated method: Formulation screen, mechanism research and pharmacokinetic study [J]. Asian J Pharm Sci,, 9(): -. [9] Zhang ZH, Dong HY, Peng B, et al. Design of an expert system for the development and formulation of push-pull osmotic pump tablets containing poorly water-soluble drugs [J]. Int J Pharm,, (-): -. [] 杨涛, 盛欢欢, 李岩, 等. 星点设计 - 效应面法优化穿心莲提取工艺 [J]. 中国药学杂志,, (3): -3. [] 汤秀珍, 王承潇, 张皓, 等. 星点设计 - 效应面法优化关节止痛膏贴剂处方 [J]. 中草药,, 3(): -9. [] 林小玲, 田成旺, 张铁军. 星点设计 - 效应面法优选参芪消岩颗粒渗漉提取工艺 [J]. 中草药, 3, (): [3] 孟繁娜. 盐酸吡硫醇无痛型冻干粉针和亚微乳剂的研究 [D]. 沈阳 : 沈阳药科大学硕士学位论文,. [] 师健鑫, 卢骏, 冯岩, 等. 甲磺酸多沙唑嗪单层渗透泵控释片的研制及 Beagle 犬体内的药动学 [J]. 中国医药工业杂志,, (5): [5] 赵锋, 马银玲, 金晓利, 等. 盐酸氨溴索推挽式渗透泵控释片的制备及犬体内药动学 [J]. 中国医药工业杂志,, (): -.

中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals, 9() Preparation of Pyritinol Hydrochloride Osmotic Pump Tablets CHENG Hang, LIU Xiaojuan* (Pharmacy School of Jinzhou Medical University, Jinzhou )

7 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals, 9() Preparation of Pyritinol Hydrochloride Osmotic Pump Tablets CHENG Hang, LIU Xiaojuan* (Pharmacy School of Jinzhou Medical University, Jinzhou ) ABSTRACT: The pyritinol hydrochloride osmotic pump tablet cores were prepared with wet granulation method, then followed by coating a layer of ethylcellulose with polyethylene glycol (PEG) as the plasticizer and porogen. The formulation was optimized by single factor test with the similarity of drug release curves as the index. On the basis of the results of central composite design, the optimal formulation composition of the tablet cores was as follows: pyritinol hydrochloride 5 mg, glucose.3 mg, polyvinyl pyrrolidone (PVP) K3 mg, and microcrystalline cellulose.9 mg, the coating solution was 3 ml of acetone solution containing 9 g of cellulose acetate and. g of PEG, and the weight gain was 3.5%. The release of pyritinol hydrochloride from the optimal osmotic pump tablets could be described by zero-order kinetics. The drug release behavior was not affected by ph value of the release medium. The pharmacokinetics in rabbits was carried out with the commercially available pyritinol hydrochloride tablets as the reference preparation. The results showed that the peak concentration of the self-made tablets was lowered and the peak time was extended compared with the reference preparation, indicating the desired experimental purpose was achieved. Key Words: pyritinol hydrochloride; osmotic pump; single factor; central composite design; release; pharmacokinetic membrane drug pores produced by the soluble polymer tablets c/µ after release -reference preparation; -the title tablets

图对片剂累积释放度的影响

图对片剂累积释放度的影响岳红坤常明游雅邱树虹王婧乔宇石家庄学院化工学院河北石家庄为筛选盐酸小檗碱胃漂浮片的处方并评价其漂浮和体外释放特性根据辅料性质及制剂质量要求通过单因素实验及正交试验确定影响盐酸小檗碱胃漂浮片性能的主要参数确定了最优处方采用干粉直接压片制得盐酸小檗碱胃漂浮片在人工胃液中考察其漂浮性能及溶出度并用紫外可见分光光度法检测其释药量优选的处方为每片含碳酸氢钠羧甲基淀粉钠聚乙二醇

中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals, 9() 包衣液 : 将 PEG. g 溶于水 5 ml 中, 完全溶解后加至丙酮 5 ml 中, 混合均匀 取 CA 9 g 加至上述溶液中, 搅拌至完全溶解即得包衣液 渗透泵片 : 将片芯标记后与 个空白片放

中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals, 9() 包衣液 : 将 PEG. g 溶于水 5 ml 中, 完全溶解后加至丙酮 5 ml 中, 混合均匀取 CA 9 g 加至上述溶液中, 搅拌至完全溶解即得包衣液渗透泵片 : 将片芯标记后与个空白片放