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1 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2011, 46 (11): 复 方 红 霉 素 延 迟 起 释 型 缓 释 片 的 研 制 及 其 体 外 释 放 陈 海 霞 1, 陈 志 鹏 2, 王 启 荣 2*, 刘 泽 坤 3, 马 全 龙 4 (1. 山 东 大 学 齐 鲁 医 院 药 学 部, 山 东 济 南 ; 2. 山 东 大 学 附 属 千 佛 山 医 院, 山 东 济 南 ; 3. 山 东 大 学 威 海 分 校 海 洋 学 院, 山 东 威 海 ; 4. 济 南 新 方 医 药 科 技 有 限 公 司, 山 东 济 南 ) 摘 要 : 以 重 均 分 子 量 聚 乳 酸 (polylactic acid, PLA) 为 载 体, 与 一 定 比 例 的 红 霉 素 (erythromycin, EM) 和 醋 酸 泼 尼 松 (prednisone acetate, PNA) 混 合 制 备 复 方 红 霉 素 延 迟 起 释 型 缓 释 片 利 用 紫 外 分 光 光 度 法 检 测 EM 和 高 效 液 相 法 检 测 PNA 在 体 外 介 质 中 的 释 药 量 缓 释 片 持 续 释 放 时 间 约 为 21 天, EM 平 均 含 量 为 99.7 mg/ 片, RSD 为 0.82%; PNA 平 均 含 量 为 mg/ 片, RSD 为 0.93% 缓 释 片 从 第 5 天 开 始 缓 慢 而 平 稳 地 释 放, 在 初 期 的 突 释 现 象 尤 为 显 著 在 21 天 内 EM 累 积 释 放 量 为 86.1%, PNA 累 积 释 放 量 为 78.3% 结 果 表 明 : 缓 释 片 制 备 方 法 可 行, 释 药 性 能 良 好, 临 床 疗 效 显 著 关 键 词 : 聚 乳 酸 ; 复 方 红 霉 素 ; 延 迟 起 释 ; 缓 释 片 中 图 分 类 号 : R943 文 献 标 识 码 : A 文 章 编 号 : (2011) Compound erythromycin sustained release preparation and its in vitro release CHEN Hai-xia 1, CHEN Zhi-peng 2, WANG Qi-rong 2*, LIU Ze-kun 3, MA Quan-long 4 (1. Department of Pharmacy of the Qilu Hospital of Shandong University, Jinan , China; 2. Qianfo Mountain Hospital of Shandong University, Jinan , China; 3. Marine College of Shandong University at Weihai, Weihai , China; 4. Xinfang Medicine Science Technology Limited Company of Jinan, Jinan , China) Abstract: Using the weight-average molecular weight polylactic acid (PLA) as a carrier, and a certain proportion of erythromycin (EM) and prednisone acetate (PNA) to mixed prepare the compound erythromycin sustained release preparation (sustained-release tablets). Using ultraviolet spectrophotometry and high performance liquid chromatography (HPLC) to detect separately the release amount of EM and PNA in vitro medium. The sustained-release tablets release for about 21 days, the average content of EM is 99.7 mg/table, RSD = 0.82%; and the average content of PNA is mg/table, RSD = 0.93%. Within 21 days, the cumulative releases of EM and PNA are 86.1% and 78.3%, respectively. The drug release is steady and slow after 5 days, the burst release phenomenon in early stage is more significant. The results showed that the sustained-release tablet preparation method is feasible, the release performance is good and the clinical efficacy is significant. Key words: polylactic acid; compound erythromycin; sustained-release; sustained release preparation 聚 乳 酸 (polylactic acid, PLA) 具 有 优 异 的 生 物 相 容 性 和 生 物 可 降 解 性, 根 据 其 相 对 分 子 质 量 的 大 小 和 制 剂 方 式 的 不 同 可 控 制 所 载 药 物 释 放 速 度, 成 收 稿 日 期 : 基 金 项 目 : 山 东 省 卫 生 科 技 发 展 计 划 资 助 项 目 (2007 HW 118). * 通 讯 作 者 Tel: , Fax: , lwj65@126.com 为 目 前 研 究 最 多 的 药 物 控 释 基 质 材 料 之 一 [1] 红 霉 素 (erythromycin, EM) 对 大 多 数 革 兰 阳 性 菌 及 阴 性 菌 均 有 较 强 的 抑 菌 作 用 ; 醋 酸 泼 尼 松 (prednisone acetate, PNA) 具 有 抗 炎 抗 过 敏 等 作 用 慢 性 鼻 鼻 窦 炎 是 常 见 病 多 发 病, 临 床 上 多 采 取 药 物 治 疗 物 理 [2, 疗 法 和 手 术 治 疗 等, 但 治 疗 效 果 不 甚 明 显 3] 本 实 验 将 EM 和 PNA 按 照 一 定 比 例 混 合, 采 用 溶 解 法 与

2 1386 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2011, 46 (11): PLA 制 备 成 缓 释 片 ; 通 过 体 外 释 药 实 验, 选 择 符 合 治 疗 慢 性 鼻 鼻 窦 炎 释 药 剂 量 的 缓 释 片 ; 将 缓 释 片 由 下 鼻 道 开 窗 植 入 上 颌 窦 内, 对 减 轻 或 消 除 鼻 腔 黏 膜 和 黏 膜 下 层 的 慢 性 炎 症 疗 效 显 著, 为 更 好 地 治 疗 慢 性 鼻 鼻 窦 炎 寻 找 一 种 新 的 治 疗 方 法 材 料 与 方 法 仪 器 TUV-1800PC 型 紫 外 可 见 分 光 光 度 计 ( 北 京 普 析 通 用 仪 器 有 限 责 任 公 司 ); SSI 型 高 效 液 相 色 谱 仪, Lab Alliance 泵 ( 天 津 市 兰 博 实 验 仪 器 设 备 有 限 公 司 ); Hypersil ODS2 (250 mm 4.6 mm 5 μm) 色 谱 柱 ( 大 连 依 利 特 科 学 仪 器 有 限 公 司 ); TDP 单 冲 压 片 机 ( 上 海 天 祥 健 台 制 药 机 械 有 限 公 司 ) 药 品 与 试 剂 PLA ( 山 东 医 疗 器 械 研 究 所 ); EM ( 西 安 利 君 制 药 有 限 责 任 公 司 ); PNA ( 浙 江 仙 琚 制 药 股 份 有 限 公 司 ); EM 标 准 品 ( 中 国 药 品 生 物 制 品 检 定 所 ); PNA 对 照 品 ( 中 国 药 品 生 物 制 品 检 定 所 ); 乙 腈 为 色 谱 纯, 水 为 纯 化 水 ; 其 余 所 用 试 剂 均 为 分 析 纯 [4, 缓 释 片 的 制 备 参 照 文 献 中 缓 释 片 制 备 方 法 5], 在 无 菌 条 件 下, 将 PLA 溶 于 丙 酮, 分 别 加 入 占 缓 释 片 总 量 10% (R 1 ) 20% (R 2 ) 30% (R 3 ) 的 EM PNA (10 1) 混 合 物, 常 温 下 密 闭 48 h, 置 50 水 浴 中 加 热 溶 解 搅 匀, 待 溶 剂 逐 渐 挥 发 使 体 系 变 成 黏 稠 状 后, 50 真 空 干 燥, 粉 碎 得 到 混 合 均 匀 的 白 色 PLA-EM- PNA 粉 末, 压 成 异 型 片 (1.7 cm 0.8 cm 0.4 cm), 每 片 重 0.5 g 缓 释 片 中 EM 体 外 释 放 性 能 测 定 采 用 紫 外 分 光 光 度 法 进 行 测 定 [6 9] 取 本 品 2 片, 以 ph 7.0 的 磷 酸 盐 缓 冲 液 (phosphate buffer solution, PBS) 溶 液 100 ml 为 溶 出 介 质, 转 速 为 50 r min 1, 取 样 时 间 点 为 和 21 天, 吸 出 介 质 溶 液 并 补 充 PBS 溶 液, 取 此 溶 液 适 量, 用 ph 7.0 的 PBS 溶 液 稀 释 成 每 毫 升 中 约 含 红 霉 素 55 μg 的 溶 液 ; 另 取 本 品 10 片, 研 细, 精 密 称 取 适 量 ( 相 当 于 平 均 片 重 ), 加 乙 醇 适 量 溶 解 后, 按 标 示 量 用 ph 7.0 的 PBS 溶 液 稀 释 成 每 毫 升 中 约 含 红 霉 素 55 μg 的 溶 液 分 别 量 取 上 述 两 种 溶 液 各 5 ml, 加 硫 酸 溶 液 ( ml) 5 ml, 混 匀, 放 置 约 30~40 min, 按 照 分 光 光 度 法 在 482 nm 的 波 长 处 分 别 测 定 吸 收 度, 计 算 每 片 的 释 放 量 标 准 曲 线 制 备 : 精 密 称 取 干 燥 至 恒 重 的 EM 标 准 品 12.5 mg, 置 于 50 ml 量 瓶 中, 用 ph 7.0 的 PBS 溶 解 并 稀 释 至 刻 度, 再 分 别 精 密 移 取 和 10.0 ml 置 25 ml 量 瓶 中, 用 ph 7.0 的 PBS 稀 释 至 刻 度, 量 取 上 述 溶 液 各 5 ml, 加 硫 酸 溶 液 ( ml) 5 ml 混 匀, 放 置 约 30~40 min, 按 照 紫 外 分 光 光 度 法, 于 482 nm 波 长 处 测 定 吸 收 度 值 阴 性 空 白 实 验 : 按 照 缓 释 片 的 制 备 方 法 制 备 不 含 EM 的 样 品, 按 照 标 准 曲 线 制 备 方 法 配 制 溶 液, 在 482 nm 波 长 处 测 定 吸 收 度 值, 结 果 表 明 PNA 及 辅 料 在 482 nm 波 长 处 无 吸 收, 对 EM 测 定 无 干 扰 回 收 率 实 验 : 精 密 称 取 样 品 ( 含 量 99.5%) 适 量 ( 约 相 当 于 EM 12.5 mg), 置 50 ml 量 瓶 中, 共 9 份, 分 别 精 密 加 入 EM 标 准 品 适 量, 用 ph 7.0 的 PBS 溶 解, 按 缓 释 片 中 EM 体 外 释 放 性 能 测 定 方 法 操 作, 平 均 回 收 率 为 98.1%, RSD 为 1.5% 缓 释 片 中 PNA 体 外 释 放 性 能 测 定 参 照 中 国 药 典 2010 年 版 二 部 PNA 片 项 下 方 法 [10], 采 用 高 效 液 相 色 谱 法 进 行 测 定 色 谱 条 件 : 用 十 八 烷 基 硅 烷 键 合 硅 胶 为 填 充 剂 ; 以 乙 腈 水 (33 67) 为 流 动 相 ; 检 测 波 长 为 240 nm PNA 与 相 邻 杂 质 峰 的 分 离 度 应 符 合 要 求, 理 论 板 数 按 PNA 峰 计 算 不 低 于 测 试 液 的 制 备 : 精 密 称 取 PNA 对 照 品 适 量, 加 甲 醇 溶 解 并 定 量 稀 释 制 成 0.5 mg ml 1 的 对 照 品 贮 备 液 精 密 量 取 对 照 品 贮 备 液 5.0 ml 置 25 ml 量 瓶 中, 加 甲 醇 稀 释 至 刻 度 摇 匀, 制 成 对 照 品 溶 液 取 本 品 10 片, 研 细 混 合 均 匀, 精 密 称 取 适 量 ( 约 相 当 于 PNA 5 mg) 置 50 ml 量 瓶 中, 加 甲 醇 适 量 使 PNA 溶 解, 用 甲 醇 稀 释 至 刻 度 摇 匀 过 滤, 制 成 供 试 品 溶 液 准 确 称 取 不 含 PNA 的 阴 性 样 品 约 0.25 g 置 50 ml 量 瓶 中, 同 法 制 备 阴 性 样 品 溶 液 系 统 适 用 性 实 验 及 专 属 性 考 察 : 在 上 述 色 谱 条 件 下, 分 别 取 对 照 品 溶 液 供 试 品 溶 液 阴 性 样 品 溶 液 各 20 μl, 注 入 液 相 色 谱 仪, 记 录 色 谱 图, 结 果 发 现 EM 及 辅 料 不 干 扰 PNA 测 定 线 性 关 系 考 察 : 精 密 量 取 PNA 对 照 品 贮 备 液 和 10.0 ml 置 25 ml 量 瓶 中, 加 甲 醇 稀 释 至 刻 度, 摇 匀 精 密 量 取 20 μl 注 入 液 相 色 谱 仪, 记 录 峰 面 积 精 密 度 实 验 : 取 质 量 浓 度 为 和 150 μg ml 1 的 PNA 对 照 品 溶 液, 分 别 于 同 日 内 重 复 进 样 5 次 和 每 天 取 样 连 续 测 定 5 天 PNA 低 中 高 3 个 浓 度 日 内 RSD 分 别 为 0.96% 1.14% 1.19%, 日 间 RSD 分 别 为 1.28% 1.35% 1.62% 结 果 表 明 此 方 法 的 精 密 度 良 好 重 复 性 实 验 : 取 同 批 号 样 品 6 份, 按 供 试 品 溶 液

3 陈 海 霞 等 : 复 方 红 霉 素 延 迟 起 释 型 缓 释 片 的 研 制 及 其 体 外 释 放 1387 制 备 得 到 溶 液, 取 20 μl 注 入 液 相 色 谱 仪, 记 录 色 谱 图, RSD 为 0.95% 回 收 率 实 验 : 精 密 称 取 样 品 ( 含 量 99.3%) 适 量 ( 约 相 当 于 PNA 5 mg), 置 50 ml 量 瓶 中, 共 9 份, 分 别 精 密 加 入 PNA 对 照 品 适 量, 加 甲 醇 适 量, 充 分 振 摇 使 PNA 溶 解, 按 供 试 品 溶 液 制 备, 得 到 平 均 回 收 率 为 99.3%, RSD 为 1.26% 缓 释 片 体 外 溶 解 性 测 定 在 体 外 建 立 类 似 人 体 的 上 颌 窦 4 cm 2 cm 2 cm 玻 璃 立 方 体 模 型, 于 中 央 上 方 开 口, 将 此 模 型 置 于 温 度 为 33~35, 湿 度 为 60%~90% 的 恒 温 水 浴 箱 中, 取 R 1 R 2 R 3 缓 释 片 各 3 片 置 于 模 型 中, 分 别 于 和 24 天 测 其 剩 余 药 片 干 重, 观 察 其 溶 解 速 度 R 2 缓 释 片 药 物 含 量 的 测 定 EM 含 量 测 定 : 取 本 品 4 片 研 细, 加 乙 醇 适 量, 分 次 研 磨 使 EM 溶 解, 并 用 水 稀 释 成 每 毫 升 约 含 单 位 的 溶 液, 摇 匀 静 置, 精 密 量 取 悬 浮 液 适 量, 对 照 抗 生 素 微 生 物 检 定 法 测 定 其 含 量 EM 单 位 相 当 于 1 mg PNA 含 量 测 定 : 取 本 品 20 片 精 密 称 重 研 细, 取 适 量 ( 约 相 当 于 PNA 5 mg) 置 50 ml 量 瓶 中, 加 甲 醇 30 ml 充 分 振 摇 使 PNA 溶 解, 用 甲 醇 稀 释 至 刻 度, 摇 匀 过 滤 精 密 量 取 续 滤 液 20 μl 注 入 液 相 色 谱 仪, 记 录 色 谱 图 ; 另 取 PNA 对 照 品, 同 法 测 定 按 外 标 法 以 峰 面 积 计 算 供 试 品 中 PNA 的 含 量 R 2 缓 释 片 的 临 床 疗 效 观 察 选 取 71 例 住 院 患 者, 均 为 经 保 守 治 疗 无 效 或 经 2 次 上 颌 窦 穿 刺 无 效 者, 符 合 慢 性 鼻 - 窦 炎 鼻 息 肉 临 床 分 型 分 期 及 内 窥 镜 下 鼻 窦 手 术 疗 效 评 定 标 准 要 求 [11] 按 就 诊 顺 序 随 机 分 成 两 组, 实 验 组 (33 例 ) 和 对 照 组 (38 例 ) 告 知 患 者 本 次 研 究 目 的 及 方 法, 并 签 署 知 情 同 意 书 对 照 组 采 用 钩 突 切 除 并 开 放 上 颌 窦 口 ; 实 验 组 在 0 和 30 鼻 内 镜 下 行 下 鼻 道 开 窗 术, 窗 口 大 小 为 1 cm 2 cm, 单 侧 植 入 R 2 缓 释 片 2 片, 观 察 其 临 床 症 状 的 变 化, 疗 效 标 准 参 照 慢 性 鼻 - 窦 炎 鼻 息 肉 临 床 分 型 分 期 及 内 窥 镜 下 鼻 窦 手 术 疗 效 评 定 标 准 统 计 学 分 析 等 级 资 料 采 用 Ridit 检 验, 计 数 资 料 采 用 χ 2 检 验, 计 量 资 料 采 用 t 检 验 以 P < 0.05 为 差 异 有 统 计 学 意 义 结 果 1 EM 标 准 曲 线 将 EM 浓 度 对 吸 收 度 值 进 行 线 性 回 归 以 EM 吸 收 度 (A) 对 浓 度 (C, μg ml 1 ) 作 线 性 回 归, EM 标 准 曲 线 方 程 为 : A = C, r = 结 果 表 明, EM 在 0~100 μg ml 1 内 吸 收 度 与 浓 度 线 性 关 系 良 好 2 PNA 线 性 关 系 以 PNA 峰 面 积 (A) 为 横 坐 标, 样 品 浓 度 (C) 为 纵 坐 标 绘 制 标 准 曲 线 PNA 线 性 回 归 方 程 为 : C = A , 相 关 系 数 r = 结 果 表 明, PNA 在 10.08~201.6 μg ml 1 内 峰 面 积 呈 良 好 的 线 性 关 系 3 不 同 含 药 量 缓 释 片 的 体 外 累 积 释 放 曲 线 由 缓 释 片 体 外 释 放 累 积 曲 线 图 ( 图 1) 可 见, EM 与 PNA 均 能 从 缓 释 片 向 PBS 液 扩 散, 释 放 量 逐 渐 增 加, 均 可 分 为 初 释 和 缓 释 两 个 阶 段 初 释 阶 段 药 物 快 速 释 放, 维 持 时 间 大 约 为 5 天, 缓 释 阶 段 从 第 6 天 到 实 验 终 止, 至 21 天 释 放 量 达 最 大, 两 种 药 物 的 释 放, 从 开 始 达 到 最 高 值, EM 的 释 放 度 均 大 于 PNA, 但 无 统 计 学 意 义 (P > 0.05) 结 果 见 表 1 Figure 1 Cumulative release in vitro of the compound erythromycin sustained release preparation. R 1, R 2, R 3: Drug content of 10%, 20%, 30% in sustained-release tablets, respectively Table 1 Accumulation in vitro release percentage of erythromycin (EM) and prednisone acetate (PNA) in sustained release implant with different drug contents within 21 days Content/% Time/day % EM PNA % EM PNA % EM PNA 不 同 含 药 量 缓 释 片 的 体 外 释 药 模 型 拟 合 R 1 缓 释 片 体 外 释 药 模 型 拟 合 : EM: Q = lnt , R 2 = PNA: Q = lnt , R 2 =

4 1388 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2011, 46 (11): R 2 缓 释 片 体 外 释 药 模 型 拟 合 : EM: Q = lnt , R 2 = PNA: Q = lnt , R 2 = R 3 缓 释 片 的 体 外 释 药 模 型 拟 合 : EM: Q = lnt , R 2 = PNA: Q = lnt , R 2 = 从 相 关 系 数 可 以 看 出, 缓 释 片 体 外 释 放 性 能 较 好 地 符 合 Higuehi 模 型 不 同 载 药 量 的 缓 释 片 药 物 释 放 情 况 不 同 R 1 缓 释 片 释 放 速 率 慢, R 3 缓 释 片 释 放 速 率 快, 根 据 慢 性 鼻 鼻 窦 炎 的 治 疗 需 要, R 2 缓 释 片 最 适 合 临 床 治 疗 要 求 5 缓 释 片 体 外 溶 解 性 在 类 似 上 颌 窦 环 境 中, R 1 R 2 R 3 缓 释 片 分 别 从 第 5 天 第 3 天 和 第 2 天 开 始 逐 步 溶 解, 至 天 溶 解 约 90% 结 果 见 图 2 炎 炎 症 发 作 期 的 各 种 症 状 比 较 实 验 组 和 对 照 组 在 炎 症 发 作 期 各 种 症 状 改 善 方 面 无 统 计 学 意 义 (P > 0.05), 说 明 此 方 法 与 传 统 鼻 内 窥 镜 鼻 窦 手 术 治 疗 方 法 的 疗 效 相 似, 但 在 术 后 痛 苦 并 发 症 换 药 次 数 及 住 院 费 用 等 方 面 明 显 优 于 传 统 方 法 结 果 见 表 3 4 Table 3 Two groups of chronic nasal - comparison of improve ment of ENT of symptoms in patients with sinusitis Group n Cure Effective Ineffective Effective rate/% Experiment Control Total Table 4 The postoperative follow-up survey results Group n Pain Cost (RMB) Adhesion Relapse Number of changeover Experiment Control Figure 2 Percentage of dissolved erythromycin delayed-release tablets after release 6 R 2 缓 释 片 药 物 含 量 经 过 对 3 批 R 2 缓 释 片 的 药 物 含 量 测 定, EM 平 均 含 量 为 99.7 mg/ 片, RSD 为 0.82%; PNA 平 均 含 量 为 mg/ 片, RSD 为 0.93%, 均 符 合 要 求 结 果 见 表 2 Table 2 Sample assay results (n = 3) Batch number Erythromycin (mg/tablet) Prednisone acetate (mg/tablet) Average RSD/% R 2 缓 释 片 临 床 疗 效 观 察 R 2 缓 释 片 在 植 入 上 颌 窦 20 天 内, 其 释 放 的 药 物 能 明 显 改 善 患 者 头 痛 鼻 塞 鼻 腔 异 味 和 流 脓 涕 等 症 状, 因 此 一 次 使 用 R 2 缓 释 片 可 达 到 消 除 慢 性 鼻 鼻 窦 讨 论 PLA 分 子 量 越 小 含 药 量 越 高, 其 释 药 速 度 越 快 [12] 在 制 备 缓 释 片 时, 将 PLA 加 入 丙 酮 中 溶 解 后, 再 加 入 EM 和 PNA, 更 易 混 合 均 匀, 干 燥 后 粉 碎 成 大 小 适 宜 的 颗 粒, 普 通 压 片 方 法 即 可 压 制 成 异 型 缓 释 片 在 干 燥 过 程 中, 曾 做 过 常 压 干 燥 和 减 压 干 燥 的 对 比, 常 压 干 燥 时 丙 酮 不 易 挥 发, 且 温 度 高 于 70 时, PLA 与 药 物 的 混 合 物 变 色, 随 时 间 的 延 长, 颜 色 越 来 越 深, 最 后 变 成 棕 黑 色, 干 燥 物 较 硬 且 易 黏 结, 干 燥 效 果 不 佳 而 减 压 干 燥 时 易 于 干 燥, 效 果 较 好 中 国 药 典 2010 版 二 部 红 霉 素 肠 溶 片 的 溶 出 度 释 放 度 测 定 方 法 中, EM 在 PBS 溶 液 中 溶 解 度 为 μg ml 1, 而 本 品 在 PBS 溶 液 中 最 大 质 量 浓 度 为 250 μg ml 1, 最 终 确 定 了 本 实 验 中 PBS 溶 液 用 量 为 100 ml, 分 8 次 进 行, 可 确 保 漏 槽 条 件 合 格 按 照 缓 释 片 体 外 释 放 性 能 测 定 和 溶 解 性 测 定 结 果, R 1 R 3 缓 释 片 不 符 合 临 床 治 疗 时 间 需 要 由 体 外 释 放 累 积 曲 线 图 可 见, R 2 缓 释 片 中 EM 和 PNA 的 释 放 在 初 期 较 快, 维 持 时 间 大 约 为 5 天, 药 物 释 放 量 可 占 EM 总 量 的 52.6%, 占 PNA 总 量 的 41.2% 此 阶 段 释 放 的 药 物 主 要 是 由 于 缓 释 片 表 面 积 大, 在 缓 释 剂 表 面 的 药 物 向 介 质 迅 速 扩 散 从 第 6 天 开 始, 药 物 减 缓 释 放, 至 21 天 EM 可 释 放 总 量 的 86.1% PNA 释 放 了 78.3%, 两 种 药 物 的 释 放 特 性 基 本 一 致, 释 放 速 率 比 较 缓 慢 且 比 较 均 匀, 符 合 临 床 治 疗 时 间 需 要 通 过 临 床 观 察, 使 用 此 缓 释 剂 治 疗 慢 性 鼻 鼻 窦

5 陈 海 霞 等 : 复 方 红 霉 素 延 迟 起 释 型 缓 释 片 的 研 制 及 其 体 外 释 放 1389 炎, 手 术 创 伤 小, 无 明 显 毒 副 作 用, 临 床 疗 效 显 著, 值 得 推 广 References [1] Zhang ZY, Run YH. Polylactic acid in the biomedical field of application [J]. Fine Special Chem ( 精 细 与 专 用 化 学 品 ), 2005, 13: 7 9. [2] Wang DH. Endoscopic nasal surgery for chronic nasal structure more sinusitis study [J]. Chin Med Mod Dist Edu China ( 中 国 中 医 药 现 代 远 程 教 育 ), 2010, 18: 234. [3] Ma SM. Endoscopic nasal surgery for chronic nasal structure more sinusitis study [J]. Clin Misdiagn Misther ( 临 床 误 诊 误 治 ), 2009, 22: 24. [4] Zhang N, Zhu JB. The preparation of diltiazem hydrochloride delayed release tablets [J]. Acta Pharm Sin ( 药 学 学 报 ), 2002, 37: [5] Chen JB, Hu QJ, Xie Xl, et al. Preparation and in vitro releasing performance of intraocular polylactide-levofioxacin sustained [J]. Chin Hosp Pharm ( 中 国 医 院 药 学 杂 志 ), 2007, 27: [6] Li CJ, Yu YL, Yang QM, et al. Optimizaion of the formulation of ranolazine hydrochloride sustained-release tabalet and its pharmacokinetics in dogs [J]. Acta Pharm Sin ( 药 学 学 报 ), 2010, 45: [7] Pharmacopoeia Committee of Ministry of Health. Chinese Pharmacopoeia ( 中 国 药 典 ) [M]. Beijing: Chemical Industry Press, 2010: 223, 846. [8] Chen SJ, Zhu JB. The release behavior of combined system of diltiazem hydrochloride delayed-onset sustained-release pellets and modeling by mathematics method [J]. Acta Pharm Sin ( 药 学 学 报 ), 2005, 40: [9] Chu CD, Guo ZY, Liu F, et al. Methotrexate in vitro sustainedrelease implant of release method [J]. Chin J New Drugs ( 中 国 新 药 杂 志 ), 2005, 14: [10] Wang M, Yang XP, Su YX, et al. Quantitative release of recombinant basic fibroblast growth factor/polylactic acid polyglycolic acid implants and in vitro release of the preparation [J]. Chin J Dental Med ( 中 华 口 腔 医 学 研 究 杂 志 ), 2008, 2: [11] Huang ZX, Wang JB, Kong WJ. Practical Head and Neck Surgery ( 实 用 耳 鼻 咽 喉 头 颈 外 科 学 ) [M]. Beijing: People s Medical Publishing House, 2009: 181. [12] Fan JQ, Tu YS, Ding Y, et al. Doxorubicin polylactic acid ophthalmic preparation of sustained-release implants and quality control [J]. China Pharm ( 中 国 药 房 ), 2004, 15: