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湘娄
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1 疾病名肾病综合征英文名 nephrotic syndrome 别名肾变病综合征; 肾病变综合征 ; 肾病综合症 ; 肾综 ICD 号 N04 病因和发病机制研究的进展 1. 病因研究进展 2. 发病机制研究进展肾病综合征 (NS) 是一组以大量蛋白尿低蛋白血症高脂血症及不同程度的水肿为特征的临床症候群普遍认为免疫介导和炎症损伤在其发病中起主要作用, 以肾上腺皮质激素治疗为主原发性 NS 经激素治疗 8 周后无效应, 依赖和反复发作者统称为难治性肾病综合征近来越来越多的研究表明基因突变, 严重高脂血症免疫紊乱炎症介质, 蛋白尿本身及传统治疗药物等因素单独或共同参与难治性 NS 的发病 (1) 分子遗传基础 : 1 基因突变与蛋白表达异常 :NS 的主要病因是肾小球滤过屏障对异常大分子的通透性增加近年来遗传性疾病的研究表明肾小球足突细胞及其裂隙隔膜是维持正常肾小球滤过屏障的关键 Rodewald 和 Karnovsky 于 1974 年应用透射电镜的方法显示足突裂隙隔膜为一拉链样的膜状电子致密结构, 其宽度为 40nm, 中央为 11nm 线状结构, 两侧为横桥结构, 横桥间为 4nm 14nm 的孔隙, 该孔稍小于白蛋白, 起屏障作用维系正常裂隙隔膜功能的分子的编码基因发生突变或表达异常可使足突结构和功能缺陷, 在临床上表现为大量蛋白尿对激素治疗无效的 NS, 需要进行透析和肾移植 A.nephrin 蛋白与 NPHS1 基因 :nephrin 蛋白是在肾小球足突裂隙膜发现的第一个跨膜糖蛋白, 由 1241 个氨基酸组成, 属免疫球蛋白超家族成员, 可能具有细胞间粘附作用信号传导功能及促进足细胞与裂隙膜发育成熟, 是裂隙膜的基本结构蛋白编码 nephrin 的基因为 NPHS1,1994 年 Tryggva-son 通过连锁分析方法将 NPHS1 致病基因座定位于常染色体 19q13.1 区到目前为止已报道 NPHS1 发生约 50 种不同的突变, 其中最常见的突变为外显子 2 的位 CT 两个碱基的缺失突变 (Fin-major) 和外显子 26 的无义突变 (Fin-minor), 导致 nephrin 蛋白完全缺失或胞内区缺失 Fin-major 和 Fin-minor 是常染色体隐性遗传的芬兰型先天性肾病综合征 (CNF) 的分子遗传基础, 患儿在宫内即可

2 出现大量蛋白尿, 出生时胎盘重量可超过体重的 25%, 明显浮肿,CNF 呈进行性进展, 出生后不久即发展为肾小球硬化, 对激素等治疗无效, 通常在 2 岁内死亡, 唯一能挽救生命的就是肾移植电镜下可观察到足突消失, 裂隙隔膜缺如但在获得性肾病综合征时,nephrin 表达异常是否参与了蛋白尿的产生和足突的广泛融合目前尚不明确, 国内外已有的少量相关报道亦结果不一 Doublier 用免疫荧光法检测 30 例获得性肾病综合征患者 ( 病理表现包括微小病变膜性肾病局灶节段硬化 ) 的肾组织标本, 发现所有患者足突细胞的 nephrin 染色缺失或移位, 体外研究还发现 NS 时一些炎症介质细胞毒药物影响足突细胞骨架活化, 改变 nephrin 在足突细胞表面的表达, 进而加重 NS 的大量蛋白尿而 Patrakka 用原位杂交和免疫组化的方法检测 56 例获得性 NS 患者肾组织切片发现 nephrin 蛋白及其 mrna 表达无变化 B.Podocin 蛋白与 NPHS2 基因 :Podocin 是近来发现的为足细胞独特表达的整合膜蛋白, 呈发夹样结构, 插入足细胞膜, 折叠处位于膜表面, 参与 nephrin 与细胞骨架连接, 可能具有信息传导作用通过定位克隆证实 Podocin 的编码基因 -NPHS2 基因位于染色体 1q25.31,NPHS2 基因突变, 更确切的说是该基因的启动子区域或调节 RNA 剪接的 DNA 序列发生二次突变, 与常染色体隐性遗传的激素抵抗性肾病综合征密切相关, 患儿多在出生后 3 个月至 5 岁发病, 对激素治疗无效, 并且疾病迅速进展至终末期肾衰肾脏病理早期可以显示为微小病变, 后期表现为 FSGS Koziell 等对日本常染色体隐性遗传 FSGS 家庭进行研究发现 NPHS2 基因发生 R229Q 等位基因高频率 (30%) 的错义突变, 使 podocin 含量减少 58.5%, 产生青少年 / 成人 ( 平均年龄 24 岁 ) 发作的 FSGS Ohashi 等通过检测野生型和 R138Q 突变型哺乳动物细胞 podocin 蛋白的表达发现 NPHS2 另一常见的错义突变 -R138Q 突变 R138Q 的突变干扰了 podocin 蛋白在内质网腔内正确的折叠与装配, 使突变蛋白滞留于内质网中, 提示突变蛋白在细胞内加工处理受阻因此 Podocin 量减少或表达异常是遗传性难治性 NS 的又一原因 C.α- 辅肌动蛋白 4(α-actinin4): 与 ACTN4 基因 α-actinin4 为足突细胞表达的细胞骨架蛋白, 属于一种肌动蛋白交联蛋白, 由 ACTN4 基因编码早在 1998 年 Mathis 就证实了位于 11q13 的 ACTN4 基因显性突变是常染色体显性

3 遗传 FSGS 的遗传基础 Komatsada 等对 5 例激素无效的 NS( 已进入慢性肾衰期 ) 患者的 ACTN4 基因进行 PCR 产物直接测序分析, 发现在核苷酸 465 处发生 C T 的转换 ACTN4 基因的显性突变可能使肌动蛋白肌丝间的亲合力增强, 干扰了肾小球足突细胞肌动蛋白肌丝的正常收缩或舒张患者在青少年期或稍后出现蛋白尿, 疾病缓慢进展至肾功能减退, 有些患者甚至进展至终末期肾衰肾活检显示 FSGS, 部分足突消失, 无基底膜损伤和免疫复合物沉积最近 Kaplan 等对家族性 FSGS 患者的基因进行定位克隆还发现了染色体 11 上的另一突变位点 11q21~22, 但突变基因到目前还未被证实, 推测其功能可能与编码细胞外基质腔成分基膜及调节其合成和分解的因子有关 D.WT-1 蛋白与 WT-1 基因 : 非遗传性激素抵抗性 FSGS 患者中有 1/10 发生 WT-1(Wilm s 瘤 ) 基因内含子 9 剪接供体位点的突变 WT-1 基因定位于染色体 11P13, 编码的 WT-1 蛋白是一转录因子, 对大量基因及 WT-1 基因本身有下调作用 WT-1 基因表达缺失或显著减少使突变蛋白的结合能力下降, 对其它基因抑制作用丧失 WT-1 基因突变在临床上表现为 Denys-Drash 综合征, 即先天性或幼儿期肾病综合征伴假两性畸形 Wilm s 瘤, 患者对药物如激素和细胞毒药物治疗无效, 肾移植是惟一的选择 E.CD2AP 基因 NLG1 基因与 NEPH1 基因 :CD2AP(CD2 相关蛋白 ) 与细胞间紧密连接蛋白 Z0~1 是新近发现的与 nephrin 有关的蛋白 Shih 等发现 CD2AP 基因敲除鼠的免疫功能减退,2 周时出现蛋白尿,6~7 周死于肾病综合征, 在电镜下看到大部分足突的完整性破坏, 裂隙隔膜基本消失, 外观上与 NPHS1 突变基因鼠的足突类似免疫沉淀法表明 CD2AP 与 nephrin 直接作用, 该蛋白可能将 nephrin 锚定于足突细胞骨架最近 Pekka 等发现一新的 nephrin 样基因即 NLG1 基因 NLG1 基因位于人染色体 13q13.1 基因座上, 与 NPHS1 基因毗邻, 已证实该基因的编码产物 filtrin 蛋白与 neprin 结构相似序列同源表达一致, 故推测 filtrin 参与肾小球滤过屏障的组成, 与 NS 有关新近发现 neph1 蛋白是由 NEPH1 基因编码, 它在结构上与 nephrin 相关, 属于与 podocin C 端区域相互作用的三个密切相关的免疫超家族成员 NEPH1 敲除鼠可产生类似 NPHS 突变的肾病综合征, 在临床上表现为激素抵抗性肾病综合征

4 2 遗传多态性 : 基因多态性被认为是基因表达的重要决定因素 apoe 是一种富含精氨酸的载脂蛋白, 它是 apob/e(ldl) 受体的配体, 有助于将外周胆固醇运至肝脏经代谢清除它的三种主要异构体 E2 E3 E4 分别由位于一个基因位点的三个等位基因 ε2 ε3 ε4 编码,ε3 是野生型, 在人群中的频率最高,ε2 和 ε4 是点突变的结果 Kimsd 对 190 例南韩肾病综合征患儿进行研究发现载脂蛋白 E(apo E) 基因呈多态性 :ε2 频率为 5%~9%,ε3 频率为 82.6%,ε4 频率为 11.8% 频复发者等位基因 ε4 高频率出现, 为正常对照组的 3.4 倍, 不常复发组的 2.5 倍因此 ApoE 基因 ε4 高频率有助于预测 NS 对激素治疗的敏感性国内曾华松高岩等研究发现难治性 NS 患儿的 apoε2 等位基因频率显著高于正常对照组 (11.66%vs5.00%),FSGS 组 apoε2 等位基因频率也显著增高 (22.22%vs5.00%), 这与 Attila 等学者的研究结果一致国内外流行病学资料表明 FSGS 在难治性肾病中的比例日趋上升, 推测 ε2 等位基因高频率可能参与难治性 NS 的发病国内外研究结果的不一致可能与患者的种族地域等因素有关 3 细胞周期调节蛋白表达 : 细胞周期调节蛋白按其作用分为细胞周期正控蛋白和负控蛋白, 前者包括周期素 (cyclina-h) 周期素依赖性激酶 (CDK2-7) 等, 促进细胞周期的运转 ; 后者由 CIP/KIP 家族 ( 含 P21 P27 P57) 和 INK4 家族组成, 抑制细胞周期的运转转化生长因子 β1 通过阻滞 G1/S 期的转换抑制系膜细胞的增生肾小球内成熟足突细胞被认为是生长停滞细胞, 表达 P27 P57 和 cyclind 静止期系膜细胞不存在 P21 表达, 疾病状态下诱发表达, 可能是肾小球系膜细胞增生的关键性抑制因子 ; 系膜细胞增生时 P27 和 P57 水平降低在成人细胞增生和肾小球塌陷 FSGS 中, 系膜细胞增生伴有 P27 和 P57 表达降低,cyclinA CDK2, 细胞增生标志物 Ki67 P21 异常表达在膜性肾病时足突细胞 P27 水平增高, 细胞不能分裂使之不能有效覆盖肾小球基底膜 (GBM), 使 GBM 一直受到损害, 从而影响肾脏滤过功能, 导致持续蛋白尿, 发生肾硬化 (2) 免疫异常 : 免疫平衡是通过辅助性 T 细胞 CD 和抑制性 T 细胞 CD 的 T 细胞网络平衡来维持调节免疫功能 NS 发作期,T 细胞亚群 CD CD CD 及 CD /CD 均明显降低, 刺激 B 细胞活跃分泌, 使体液免疫亢进产生 IgG 形成免疫复合物, 进而激活补体诱发免疫复合物的粘附和沉积, 使肾脏受损形成

5 Brown-Norway 大鼠氯化汞自身免疫性肾炎模型中自身反应性 T 细胞克隆处于 Th2 以及细胞因子 (IL-4) 优势状态最近通过检测特发性 NS 患儿 Th 分泌的 IL- 4 和 IFN-γ 含量, 发现 NS 复发和缓解及正常对照组中 Th1/Th2 比率无显著差别, 表明儿童特发性 NS 主要免疫异常似乎不在于 Th, 而在于其他细胞如 Ts, 细胞毒性 T 细胞, 自然杀伤细胞, 单核 - 巨噬细胞, 但在微小病变性 NS 的复发阶段可检测到向 Th2 类型转化的 T 细胞内 IL-12Rβ mrna 极低水平的表达流行病学研究发现中国汉族激素敏感性 NS 儿童的 HLA-DR7 HLA-DR9 明显高于对照组, 且 HLA-DR9 在频繁复发患者中明显增高芬兰型肾病综合征患者在早期肾切除肾移植后大约 20% 可再次发生 NS 免疫杂交及 ELISA 法检测 NS 再发前体内 nephrin 自身抗体的滴度已增高, 该结果表明移植可能引入新抗原, 诱发机体产生循环抗 nephrin 自身抗体进而导致肾小球滤过屏障功能紊乱而致病但 Laine 对 7 例移植后再发 NS 的患者进行肾组织学检查发现无一例显示肾小球毛细血管有 Ig 沉积, 这一结果不支持抗体的致病作用因此 CNF 患者血循环中抗 nephrin 抗体水平与移植后再发 NS 的关系还有待于进一步研究 (3) 炎症介质 :IL-18 是新近发现的主要由单核 - 巨噬细胞分泌的单核因子, 有多效免疫调节功能肾小球系膜区的系膜细胞和浸润的炎症细胞均存在 IL-18 表达,IL-18 通过自分泌和旁分泌机制促进 IL-1β 等细胞因子的分泌, 进一步促进系膜细胞增生并通过趋化因子的产生而加剧肾小球的炎症 IL-18 还可促进 NK 细胞分泌 FasL 而介导靶细胞凋亡, 促进多种炎症细胞分泌 IL-8 等趋化因子而介导炎症细胞浸润激活的单核细胞可产生 TNF-α, 过高的 TNF-α 促进 IL-2 产生及增强活化 T 细胞表达高亲和力 IL-2R 的能力而促进 T 细胞的增殖反应, 另一方面, 过高的 TNF-α 还可增加 IL-1 6 的产生, 而 IL-1 可活化 T 细胞并增强整体 T 细胞的活性,IL-6 则是细胞毒性 T 细胞分化因子埃及有报道, 外周血单核细胞上清液中 TNF-α 浓度 50pg/ml 对激素抵抗的预测率为 93.2% 儿童肾病综合征活动期 TNF-β IL 3/13 较正常人明显升高, 经强的松治疗 4 周 (60mg kg d ) 后激素抵抗性 NS 的 TNF-β 较治疗前升高, 激素敏感性 IL-13 较治疗前升高 (4) 非炎症反应 :

6 1 循环渗透因子增加 :Tesar 认为肾小球渗透因子在一些非炎症性肾小球疾病中起了一定作用, 主要在 FSGS 和 MCN 中但其分子机制还未被人们识别, 可能与潜在疾病的非同质性有关如 FSGS 可能由于肾小球渗透因子 ( 可能由 T 淋巴细胞产生 ) 产生过多或是由于尿中渗透因子丢失过多引起蛋白尿新近研究表明蛋白尿与 TNF-α 系膜增生小球硬化正相关, 引起肾小管和间质的损伤循环抑制因子可缓解大量蛋白尿难治性肾综患者的小管和间质损伤 2 氧化损伤 : 氧自由基是肾损伤的主要介质, 它作为强氧化剂对肾小球及小管上皮产生毒性, 造成滤过膜电荷屏障缺失和对大分子滤过控制的缺失, 而肾小球的损伤促使了炎症的发展, 炎症又产生更多的氧自由基, 从而形成恶性循环 NS 患者超氧化物歧化酶 (SOD) 谷胱甘肽过氧化物酶,Cu Zn SOD VitE VitC VitB2 和胡萝卜素水平明显下降, 尿中 SOD 丙二醛(MDA) 浓度明显高于正常对照组, 提示 NS 抗氧化功能下降 Raats 发现血清 MDA, 红细胞 SOD 与 24h 尿蛋白及白蛋白密切相关 3 脂质代谢紊乱 :NS 患者长期存在高脂血症, 表现为血脂脂蛋白载脂蛋白的异常难治性 NS 往往有明显的脂代谢紊乱, 血浆总胆固醇 (TC), 甘油三酯 (TG) VLDL-C LDL-C Lp(a) ApoB ApoA1 AⅡ CⅡ CⅢ 均升高,HDL-C 正常或下降 (HDL3 升高,HDL2 下降 ), 以 TC LDL 升高为著这是因为, 病程迁延, 蛋白尿引起血浆白蛋白持续降低, 刺激肝代偿合成脂蛋白增加 ; 糖皮质激素激活皮下脂肪中的脂酶, 增加皮下脂肪分解, 使血浆 TG TC 增加 1981 年 Moorhead 提出脂质肾毒性作用,LDL 通过系膜细胞表面的 LDL 受体引起系膜增生, 系膜基质增加, 促进肾小球进行性硬化, 另外内皮细胞, 平滑肌细胞及系膜细胞均可通过活性氧分子修饰 LDL, 氧化的 LDL 具有细胞毒作用造成肾损血胆固醇升高可抑制细胞膜蛋白合成, 阻止膜表面黏附分子各种受体或配体的表达, 从而影响 T B 淋巴细胞的活化增殖和分化, 使巨噬细胞吞噬杀菌和抗原递呈作用减弱尤其是 LDL 升高对机体的免疫系统影响最大 LDL 中的 apoe 能抑制细胞免疫功能, 进而对 B 细胞产生的辅助作用减弱, 导致血 IgG 水平下降, 使机体易于感染, 而感染是复发的主要因素 Lp(a) 与纤溶酶高度同源, 促进纤维蛋白沉着于血管壁, 启动动脉粥样硬化 Lp(a) 的浓度已成为肾病综合征患者复发的独立危险因素血浆 TC TG 浓度在预测 NS 患儿对激素反应有一定价值, 如果 TC>10mmol/l TG>5mmol/l 则提示患儿对激素不敏感,

7 其敏感性为 73.68%, 特异性为 94% 而提示难治性 NS( 包括激素不敏感与常复发 ) 的特异性为 98%, 敏感性为 37.2% LDL- 提取法已用于难治性 NS 的治疗, 其方法有三种 : 通过含 apob 抗体或硫酸葡聚糖的亲和柱吸收含 apob 的脂蛋白, 或通过细胞分离机分离出血浆, 再往血浆中加入肝素在低 ph 下进行抗原抗体共沉淀反应, 最新的方法是应用聚丙烯酸柱直接吸收血浆中的脂蛋白日本学者 Yoshizawa 曾对 6 名激素抵抗性肾病综合征患者 (FSGS 和 MCN) 进行 8 个疗程的 LDL- 提取法治疗, 发现 4 例病人获得 NS 完全缓解,1 例不完全缓解, 另 1 例需行血透该研究提示高脂血症是导致 NS 难治的重要原因之一 4 高凝状态, 血栓和栓塞 : 难治性 NS 患者高凝状态能加重肾小球滤过膜结构异常和电荷的改变, 其程度与肾小球病变的严重程度和活动性相平行大量蛋白尿使肝脏代偿性合成凝血因子 ⅤⅧⅦⅩ 增加, 纤维蛋白原水平升高, 而抗凝血酶 Ⅲ(AT-Ⅲ) 从尿中丢失增多使其血浆水平降低而致血液高凝 ;Lp(a) 升高不仅能与纤溶酶原竞争血管上的结合位点, 而且能抑制 t-pa 介导的纤溶酶原激活和聚集, 结果使纤溶酶原和纤维蛋白结合减少, 降低了纤溶活性 ; 低蛋白血症有助于血小板利用花生四烯酸合成促血小板凝集的血栓素 A2; 免疫复合物激活后补体激活损伤引起内源性凝血 ; 激素的应用加强了高凝状态, 使肾小球微循环障碍, 血流缓慢, 微血栓形成进而加重蛋白尿脂质紊乱, 严重者造成肺脑心栓塞因此, 大量蛋白尿和高凝血栓栓塞互为因果, 造成恶性循环, 导致 NS 难治有资料表明 Ⅷ 因子抗原和纤维蛋白原是判断高凝状态的敏感指标 (5) 激素和细胞毒药物等免疫抑制剂的长期应用 : 1 受体的下调 : 近十年来糖皮质激素和细胞毒药物对各种原发性肾病综合征的临床及病理分型的治疗已趋于更加积极, 静脉冲击疗法的使用和糖皮质激素与环磷酰胺苯丁酸氮芥或环孢素 A 的联合应用为治疗拓宽了道路, 但长期应用激素反馈抑制了下丘脑 - 腺垂体 - 肾上腺皮质轴, 导致肾上腺皮质功能低下, 与 NS 的复发关系密切新近资料表明受体与激素呈负反馈调节, 这种调节主要表现在结合位点数目的减少而对其亲和力影响不大由于激素对肾上腺皮质激素受体 (GCR) 的下调作用, 随着激素的应用药物敏感性下降甚至抵抗

2 免疫抑制 : 激素对 TH TS 皆有抑制作用, 可能与激素干扰 T 细胞再循环有关, 还可阻断 IL-1 2 和 IL-2R 而抑制细胞免疫, 抑制 B 细胞产生抗体干扰体液免疫细胞毒药物因杀伤多种免疫细胞而抑制免疫功能长期应用免疫抑制剂至少造成两方面的影响 : 其一是继发感染, 感染灶的持续存在是 NS 难治和复发的最重要因素之一 ; 其二是机体的免疫功能失调,

8 2 免疫抑制 : 激素对 TH TS 皆有抑制作用, 可能与激素干扰 T 细胞再循环有关, 还可阻断 IL-1 2 和 IL-2R 而抑制细胞免疫, 抑制 B 细胞产生抗体干扰体液免疫细胞毒药物因杀伤多种免疫细胞而抑制免疫功能长期应用免疫抑制剂至少造成两方面的影响 : 其一是继发感染, 感染灶的持续存在是 NS 难治和复发的最重要因素之一 ; 其二是机体的免疫功能失调, 而体液免疫和细胞免疫失调本身就是引发 NS 的机制之一对于长期应用免疫抑制治疗的患者加用适当的免疫兴奋剂往往可以获得较好的临床效果综上所述, 难治性 NS 的发病机制十分复杂, 涉及多因素多渠道了解这些发病机制, 对预防和治疗难治性 NS 提供了新方法新思路诊断研究进展 1. 辅助诊断检查进展 (1) 实验室检查进展 : (2) 特殊检查进展 : 2. 临床诊断进展 (1) 成人肾病综合征 :NS 是以大量蛋白尿低蛋白血症高脂血症浮肿为主要特征的临床综合征低蛋白血症高脂血症浮肿是大量蛋白尿的结果, 在发病初期不一定都出现, 而大量蛋白尿与低蛋白血症, 低蛋白血症与浮肿也不一定同时出现, 因此, 在临床上,NS 的 4 项诊断标准未必都能满足, 然而, 当发现程度不同的蛋白尿时, 即使 4 项条件不满足, 也必须按照 NS 诊断标准加以鉴别 ( 表 1) 通常情况下, 应用半定量试纸法进行尿检当一般尿检发现患者有 2(+)~3(+) 以上的蛋白尿时即可认为是高度蛋白尿, 但还必须进行 24 小时尿蛋白定量监测, 如果门诊病人不便查 24 小时尿蛋白定量, 可以用随机尿蛋白量

9 以尿肌酐浓度来估测 24 小时尿蛋白排泄量即尿蛋白量 (mg/dl)/ 尿中肌酐 (mg/dl) 几乎等于 24 小时尿蛋白排泄量 (g/d) 如上所述, 尽管在临床上经常出现不符合 NS 诊断标准的低蛋白血症, 倘若发现患者尿蛋白在 3.5g/d 以上, 而血清白蛋白完全正常, 那么, 必须排除其它疾病, 譬如, 多发性骨髓瘤的本周蛋白尿但本周蛋白在一般试纸尿检中不易检测除外继发性 NS, 即为原发性 NS 原发性 NS 需进行肾活检才能确诊, 临床上可以通过相应的特征进行推测 NS 属于肾小球疾病, 临床上有以下 3 项主要特征 : 1 是否有进行性肾功能或肾小球滤过率 (GFR) 下降, 如有时间经过如何 2 蛋白尿是否达到肾病型标准 3 是否伴有血尿另外, 根据以下其它特征也可进行鉴别诊断 A. 年龄 : 微小病变型 NS(MCNS) 多见于儿童, 膜性肾病好发于成人 B. 选择性蛋白尿 : 选择性蛋白尿是有参考价值的指标譬如,MCNS 患者尿蛋白选择性较高, 即大分子 IgG 清除率与小分子转铁蛋白清除率之比较小 C. 补体价 : 低补体血症多见于膜性增生性肾炎 (MPGN) 或毛细血管内增生性肾小球肾炎 D. 血清免疫电泳 :M 蛋白血症多见于纤维样肾小球病 (Fibrillary Glomerulopathy) 和触须样免疫性肾小球病 (ImmunotactoidGlomerulopa-thy) 5) 影像学检查 : 影像学资料上出现的肾萎缩多见于像 ANCA 相关性肾炎那样由急进性肾炎所造成的 NS (2) 儿童肾病综合征 : 儿童 NS 分为原发性 NS 和继发性 NS 两类 ( 表 2), 其中原发性 NS 占 90%,80% 患儿属于微小病变型该病理类型多见于 2~6 岁患儿, 男女比为 2~2.5 1 临床特征为大量蛋白尿和低蛋白血症结果可出现浮肿高脂血症凝血功能升高少见持续性血尿, 通常血压肾功能正常

10 重症肾病综合征在临床上并不少见, 其主要临床特点是 :1 全身水肿 ;2 肾小球滤过率小于 50ml/(min 1.73m );3 蛋白尿大于 5g/24h;4 清蛋白小于 20g/L;5 高血脂症 ( 为正常值的 1.5 倍 ) 此外, 该病的严重程度还取决于是否合并有高血症左心功能衰竭及败血症等并发症许多研究表明, 重度蛋白尿的肾小球疾病患者预后比轻度蛋白尿差治疗与预防方法研究的进展现将几种常见的重症肾病综合征的类型及治疗方案综述如下 1. 急性肾衰竭和重症肾病综合征肾小球疾病引起的重症肾病综合征导致急性肾衰竭的病例报道较多, 其发病机制目前尚未完全清楚其中心以微小病变肾病 (MCN) 发生率最高, 局灶节段性肾小球硬化 (FSGS) 和系膜增生性肾小球肾炎的患者也可发生在没有低血容量的复发性微小病变肾病发生急性肾衰时, 用肾上腺皮质激素或其他免疫抑制剂治疗有效, 通常需要 2 个月左右症状才可缓解因此, 原因不明的急性肾衰竭患者做肾活检十分必要, 对于判断病情和指导均具有重要的价值 2. 糖尿病肾病的重症肾病综合征糖尿病肾病的患者如表现为重症肾病综合征, 通常意味着疾病已经到了一个不可逆转的阶段一般从出现蛋白尿至终末期肾衰 - 尿毒症的时间为 6~6.5 年, 阻止糖尿病肾病的发生发展主要在疾病的早期阶段, 即有效地控制血糖延缓微量白蛋白的出现, 减少尿蛋白的排泄率如果重症肾病综合征的表现已经出现, 治疗的重点应在控制高血压 50%~

11 70% 糖尿病患者有不同程度的高血压, 因为有效地控制血压可以改善肾脏的血流动力学, 降低肾小球的过度滤过, 减慢肾小球滤过率 (GFR) 下降的速度, 因而可延缓慢性肾衰竭的进展有研究显示, 有高血压者经治疗血压正常后, 内生肌酐清除率下降速度可减至 5ml/(min 年 ) 此外糖尿病肾病重症肾病综合征的治疗还应该注意以下几个方面 :1 肾衰竭的终末期, 低肾素低醛固酮血症会引起高血钾, 如果此时使用血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 或非甾体类抗炎药 (NSAID) 会使病情加重 ;2 肾功能下降并有心功能不全的重症肾病综合征患者, 利尿剂治疗往往无效, 此时, 应尽早采用暂时体外超滤脱水, 减轻水钠负荷 ;3 重症肾病综合征合并感染或败血症患者, 应选项用无肾毒性的有效抗生素 3. 原发性肾小球疾病的重症肾病综合征 (1) 微小病变肾病 (MCN): 早期的观察结果显示,MCN 会出现自发缓解倾向成人肾病综合征应用激素治疗,2/3 的患者可获得完全缓解具体方法是 : 标准疗程的激素如泼尼松龙 1mg/(kg d), 疗程为 8 周或临床症状完全消退后 14 天, 然后逐渐减量如果病情反复则再次使用标准疗程的泼尼松龙, 并加用环磷酰胺 2mg/(kg d), 累计总剂量为 150mg/kg, 或环孢霉素 A3~ 5mg/(kg d) 有资料表明, 这种治疗法能够减少患者复发或使患者复发间隔延长 (2) 局灶节段性肾小球硬化 (FSGS): 据资料报道, 约有 20% 的 FSGS 患者应用标准疗程治疗后肾病综合征可以缓解对激素无效的患者应用环磷酰胺或苯丁酸氮芥可使缓解率增加约 20% 虽然环孢霉素 A 也可使蛋白尿减少, 但对肾功能有损害, 尤其是有肾小管间质损伤的患者, 应用环孢霉菌素 A 治疗时必须谨慎, 因为环孢霉素 A 可导致肾功能进行性衰退加剧随机对照研究表明 : 经常反复发作或激素无效的 MCN 或 FSGS 肾病综合征患者, 应用环磷酰胺 2.5mg/(kg d),8 周的效果与应用环孢霉素 A5mg/(kg d)6 个月的效果想似, 2/3 的患者蛋白尿减少但环磷酰胺治疗组的患者肾功能较为稳定虽然 NSAIDs 的使用确实可使一部分肾病综合征患者蛋白尿减少, 但也有部分患者的肾功能出现恶化, 因此, 应用 NSAIDs 应慎重尤其年龄大, 有药物过敏史的患者更应避免使用目前, 在重症肾病综合征的 FSGS 中, 尚缺乏对血管肾张素转换酶抑制剂远期疗效的可靠证据

12 (3) 膜性肾小球肾炎 (MGP): 在未经治疗的膜性肾小球肾炎的患者中大约有 50% 的患者出现完全或部分缓解, 经过 10 年的观察, 只有 20%~30% 的患者出现慢性肾衰竭 MGP 患者中大约只有 10%~20% 的患者出现重症肾病综合征上述事实有力地说明免疫抑制剂治疗可以诱导缓解 MGP 病理类型的肾病综合征治疗方法有 : 1 甲基泼尼松龙 500~1000mg 每日静注, 连续 3 天, 接着口服泼尼松龙 1 个月第 2 个月给予苯丁酸氮芥 0.15mg/(kg d), 泼尼松龙和苯丁酸氮芥隔日交替使用, 整个治疗周期持续 6 个月 ; 2 隔日交替口服环磷酰胺 2mg/(kg d) 和 30mg 泼尼松龙疗程为数月 ( 最大疗程为 6 个月 ) 除少数对激素敏感的患者外, 对于重症肾病综合征的患者, 单纯口服激素治疗似乎并不足够如果上述疗法无效, 有学者建议可以试用环孢霉素与泼尼松龙联合应用, 泼尼松龙 1mg/(kg d)1 周, 然后剂量逐渐减少至 0.3mg/(kg d), 在第 1 个月末最终剂量减为 0.15mg/(kg d), 环孢霉素 A 的血浓度维持在 50~120ng/ml (4) 其他肾小球疾病 :IgA 肾病所致的重症肾病综合征较为少见, 多应用泼尼松龙 1mg/(kg d), 疗程为 8 周, 另有资料表明加用硫唑嘌呤治疗可以改善远期预后呈现 FSGS 病理改变的 IgA 肾病患者的预后很差膜增生性肾小球肾炎 (MPGN) 又称系膜毛细血管性肾小球肾炎, 以重症肾病综合征为表现的 Ⅰ 型和 Ⅱ 型膜增生性肾小球肾炎目前药物疗效均不理想长期应用潘生丁和小剂量阿司匹林是一种可取的治疗方法, 据资料报道对 40 例重症肾病综合征患者用上述药物治疗, 与安慰剂进行双盲对照试验,1 年后治疗组肾功能稳定, 而对照组患者肾小球滤过率减少平均约 20%, 肾衰发生率较高此外, 也可度用 1 次标准疗程的激素, 待减量至维持量时, 持续应用一个较长时间, 可能有助于阻止病情进展 4. 重症肾病综合征的肾外并发症 (1) 全身水肿 : 在肾病综合征中, 水肿的发生机制有 :1 肾脏调节水钠平衡的障碍, 钠水潴留过多 ;2 低蛋白血症针对上述病因, 可采取以下措施治疗重症水肿 :1 原发病的治疗 ;2 限制水钠的摄入 ;3 口服袢利尿剂, 并且根据情况逐渐增加剂量如果治疗无效, 则可改变静脉注射利尿剂, 并加用噻嗪类利尿剂在重症肾病综合征的患

13 者中存在着一种对袢利尿剂反应不同, 但尚不清楚的药效学的反应有一种假设认变由于速尿具有高蛋白亲和力, 它在肾小管中与白蛋白结合在一起, 导致了其药效的下降有资料证实增加速尿连续的用量可以抵抗这种作用, 且在重症肾病综合征中速尿连续静脉滴注明显优于间歇的静脉大剂量注入某些重症肾病患者可以通过提高血浆渗透压增强利尿效果如静脉输注白蛋白尽管如此, 白蛋白的有效作用是短暂的, 很快就通过肾脏排泄且长期大剂量使用可能造成肾功能的损害有学者指出, 输入白蛋白仅仅适用于下列情况 :1 肾病综合征患者有严重的全身水肿, 而静脉注射速尿无效的 ;2 使用速尿利尿后, 患者出现血浆容量不足的临床表现此外, 对于利尿剂无效的重度水肿患者以及少尿或无尿的急性肾衰竭患者可以采用单纯超滤脱水, 是一种很好的治疗方法 (2) 血栓栓塞 : 血栓栓塞是肾病综合征的严重并发症之一无论是前瞻性研究还是回顾性资料均表明, 在肾病患者中发病率达 20% 其中肾静脉是血栓栓塞的好发部位 ( 占 5%~62%) 在以重症肾病综合征为表现的原发性肾小球疾病中, 膜性肾小球肾炎并发血栓栓塞的发生率最高有学者认为其发病机制是, 肾病综合征的患者由于脂蛋白合成过多和肾脏排出大量蛋白对内皮细胞造成损伤, 导致血液高凝状态抗凝血酶 Ⅲ 的缺乏或纤溶作用降低血小板凝集增强促凝物质增多是血栓形成的一种重要原因为了避免血栓的形成和栓塞的发生, 特别是肺栓塞, 需应用抗凝剂治疗肝素是一种强有力的抗凝药, 它作用于凝血过程中多个环节, 可用于预防血栓形成和蔓延, 但不宜长时间应用, 防止肝素自发出血倾向, 一般时间为 7~10 天而在使用抗凝血酶 Ⅲ 及类似制剂溶栓时, 则必须在医生严格的监测下进行此外, 对于病程长或反复发作的肾病综合征患者口服华法令或苯丙香豆素等抗凝药是十分必要的, 尤其血清蛋白低于 20g/L 的患者进行抗凝治疗意义更大 5. 脂质异常重症肾病综合征的患者血清中胆固醇甘油三酯磷脂的浓度明显增高血清蛋白下降的严重程度与血清脂蛋白的浓度升高成比例, 肾病综合征患者的脂蛋白异常导致了心血管疾病的发病率增高实验研究也证实了高血脂症可加速肾脏的损伤在慢性重症肾病综合征的患者中给予降血脂治疗是很重要的尤其是对伴有下列情况 :1 血胆固醇 6.2mmol/L;2 甘油三酯 1.76mmol/L;3 有高血压

14 或冠心病家族史的更应考虑降脂治疗首先限制胆固醇含量高的食物摄入, 鼓励进食富含多不饱和脂肪酸的食物通常可取得相当好的效果但目前大多数肾病综合征的患者并没有真正的长期进行饮食治疗, 若饮食治疗效果不理想需加用调脂药物, 降脂酸 ( 纤维酸 ) 能降低肾脏患者血浆中甘油三酯水的水平但这类药物在肾功能不全患者中的使用必须谨慎, 因它具有明显的副作用羟甲戌二酸单酰酶 A 还原抑制剂 (HMG-CoA) 可使总胆固醇和 LDL 下降, 而 HDL 上升, 因而该药对调节 LDL/HDL 比率有良好疗效, 又无明显的副作用, 故是目前治疗重症肾病综合征高血脂症常用安全的调脂药物综上所述, 重症肾病综合征的治疗必须考虑两个方面 :1 针对原发病的治疗 2 肾外并发症的治疗治疗方案的选择主要是根据肾功能恶化的可能性, 临床遇到的各类疑难问题和各种疗法的副作用而决定 6. 中医药治疗 (1) 辨证论治 : 多数临床采用第二次全国中医肾病专题学术讨论会通过的分型标准, 分为本证 4 型 : 肺肾气虚型脾肾阳虚型肝肾阴虚型气阴两虚型 ; 标证 5 型 : 外感水湿湿热血瘀湿浊使用频率较高的方药如下 : 肺肾气虚型常用香砂六君子汤参苓白术散之类 ; 脾肾阳虚型多用济生肾气丸真武汤合五皮饮实脾饮 ; 肝肾阴虚型多用知柏地黄汤 ; 气阴两虚型用参芪地黄汤 ; 兼湿热用三仁汤藿香左金汤 ; 水湿用五皮饮合五苓散 ; 湿浊用胃苓汤 ; 血瘀用补阳还五汤何泓将 18 例 NS 水肿患者辨证分为 5 种证型论治 :1 脾肾阳虚型 : 治宜温补脾肾, 方用真武汤加减 ;2 脾肾气虚型 : 治宜健脾补肾, 方用参芪地黄汤加减 ;3 肝肾阴虚型 : 治宜滋养肝肾, 方用杞菊地黄汤加减 ;4 气阴两虚型 : 治宜益气养阴, 方用大补元煎加减 ;5 湿浊中阻型 : 治宜和胃降逆, 方用藿香平胃散加减李立超等将本病分 5 证辨证论治 :1 气虚风水证 : 治以益气固表, 宣肺利水, 方用防己黄芪汤合越婢汤加减 ;2 阳虚水泛证 : 治以温补脾肾, 通利水湿, 方用真武汤合五皮饮加减 ;3 阴虚湿热证 : 治以滋补肝肾, 清热利湿, 方用济生肾气汤加减 ;4 气滞水阻证 : 治以行气利水, 方用五皮饮合香砂六君子汤加减 ;5 瘀水互结证 : 治以活血利水, 方用桂枝茯苓丸加减唐顺保分 4 型进行论治 : 脾肾阳虚湿浊内阻型, 方用真武汤合参苓白术散加减 ; 肝肾阴

15 虚, 肝阳上亢型, 方用六味地黄汤合天麻钩藤汤加减 ; 心肾阳虚, 气血不足型, 方用八珍汤合五苓散加减 ; 五脏俱虚, 瘀血阻滞型, 方用四物汤合附桂八味汤加减 (2) 中西医结合治疗 : 1 单味药联合激素治疗 : 中药单味药联合激素治疗在 NS 治疗中占主导地位, 且优于单用中药西药组陈玉锦等在用泼尼松的基础上应用灯盏花注射液治疗 40 例 NS 患者, 治疗后, 患者血尿 FDP 血 D- 二聚体明显转阴, 血浆黏度全血黏度高低切全血还原黏度高低切及血浆纤维蛋白原明显下降王坤明等用雷公藤多甙配合标准剂量的泼尼松治疗 NS18 例, 并设对照组 ( 泼尼松和环磷酰胺 )24 例, 结果显示两组总疗效无统计学意义 (P>0.05), 但雷公藤多苷治疗组的不良反应要明显低于环磷酰胺对照组 (P<0.05) 杨小勇用黄芪注射液配合强的松治疗 NS32 例, 其中完全缓解 16 例, 显著缓解 7 例, 部分缓解 5 例, 无效 4 例, 有效率为 87.5% 董莹等在使用足量强的松基础上配合丹参注射液治疗 21 例原发性 NS, 结果显示其能显著改善患者的高凝状态, 提高疗效 2 根据激素不同治疗阶段配合中药治疗 : 结合中医辨证并根据激素在不同阶段的特点进行治疗, 可加强激素作用, 并减少其副作用牛学仕在开始大剂量应用肾上腺皮质激素阶段, 用滋阴降火药, 以减少激素所致的阴虚火旺症状, 方用六味地黄丸合二至丸加减在激素减量阶段, 患者常由阴虚火旺向气阴两虚或阴阳两虚转化, 治宜气阴双补, 在继续用滋阴补肾药的同时, 逐渐加用益气温肾中药当激素递减为维持量时, 运用益气补肾活血药缪静龙等报道 :A. 在大剂量皮质激素治疗时, 宜滋阴降火, 方用知柏地黄丸大补阴丸 B. 激素撤减治疗阶段, 宜益气养阴, 方用参芪地黄汤加减 C. 激素维持治疗阶段, 宜益气健脾, 温阳补肾, 方用金匮肾气丸加减 D. 激素停用阶段反复感冒或感染者, 用玉屏风散加减治疗 35 例, 完全缓解 18 例, 显著缓解 8 例, 部分缓解 6 例, 无效 3 例, 总有效率 91.4% 郭淑芳也认为应根据激素运用不同阶段配合中医辨证施治大剂量激素治疗阶段 : 有水肿者可给予济生肾气丸合五皮饮或五苓散加减治疗 ; 无水肿者可选用知柏地黄丸合二至丸治疗激素减量阶段 : 在滋阴降火的基础上, 要注意益气养阴, 可合生脉散激素维持阶段 : 在生脉散六味地黄丸基础上加仙灵脾菟丝子黄芪当归枸杞

16 子以温阳益气, 养血活血治疗 50 例, 完全缓解 28 例, 显著缓解 10 例, 部分缓解 8 例, 无效 4 例, 总有效率 92% 目前存在问题和研究热点 1. 加强对肾病综合征的基础和临床的研究肾病综合征是由多种原因引起的临床症候群, 用以概括因多种肾脏病理损害所致的严重蛋白尿等一组临床表现, 是常见的难治性临床疾病临床常用激素及细胞毒类药物治疗, 尽管取得一定疗效, 但存在着易复发易产生激素依赖和毒副作用大等问题难治性肾病综合征临床亦不少见, 其发病机制十分复杂, 涉及多因素多渠道深入了解肾病综合征和难治性肾病综合征的发病机制, 对预防和治疗肾病综合征可提供新的方法和新的思路, 以不断改善预后 2. 加强对肾病综合征的中西医结合治疗的研究近年采用中医药或中西医结合治疗肾病综合征, 确有疗效, 并已积累了大量经验, 中医药治疗肾病综合征临床前景广阔多数研究显示中药加激素的疗效优于纯西药或纯中药但是, 许多问题还有待于进一步研究与改进比如如何统一辨证分型标准和疗效标准 ; 如何深入研究中药的代激素及代细胞毒性药物的作用, 以减少它们的毒副作用及副作用 ; 如何把西医的辨病与中医的辨证有机地结合并用于指导临床, 更好地提高患者的生活质量, 降低其易感性和反复性等等近期期刊发表的部分论文妊娠肾病综合征 52 例临床分析肾病综合征中医及中西医结合研究进展肾病综合征分子遗传学研究进展肾病综合征诊断进展难治性肾病综合征的发病机制新进展

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