连接

Size: px

Start display at page:

Download "连接"

持俞
5 years ago
Views:

1 502 doi /j.issn 临床研究中医辨证治疗慢性肾脏病蛋白尿的多中心前瞻性临床研究中医辨证治疗慢性肾脏病蛋白尿的多中心前瞻性临床研究王东 1 吴同茹 1 谢婷婷 1 彭文 2 王怡 3 袁敏 4 米秀华 5 毕月萍 6 何立群上海中医药大学附属曙光医院上海上海中医药大学附属普陀医院上海上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院上海复旦大学附属中山医院上海上海杨浦区中医院上海上海殷行社区卫生服务中心上海上海市中医临床重点实验室上海摘要目的研究中医辨证组方联合基础治疗与氯沙坦联合基础治疗对慢性肾脏病蛋白尿的临床疗效方法对入组人群采用多中心前瞻性随机对照研究的方法将符合方案的 81 例患者分为中药组 60 例按脾肾气阴两虚脾肾气阳两虚予中医辨证组方内服西药组 21例予氯沙坦50 mg/d口服总疗程24周观察两组临床疗效结果中药组临床总有效率93.33% 优于西药组 76.20% P<0.05 两组患者治疗后的中医证候积分值均较基线时明显改善 P<0.01 或 P<0.05 中药组较西药组下降更为明显 P<0.05 中药组用药后 8 周血肌酐肾小球滤过率估算值下降值以及 24 周血血胱抑素 C 和 24 h 尿蛋白定量尿微量白蛋白/尿肌酐比值下降值均有统计学意义 P<0.05 而西药组无明显变化 P>0.05 结论中医辨证组方联合基础治疗对慢性肾脏病蛋白尿在改善症状降低证候积分值减少尿蛋白保护肾功能方面显示了良好的临床疗效关键词慢性肾脏病蛋白尿中医辨证组方氯沙坦 Syndrome differentiation-based treatment with traditional Chinese medicine for proteinuria in patients with chronic kidney disease: a randomized multicenter trial WANG Dong1, WU Tongru1, XIE Tingting1, PENG Wen2, WANG Yi3, YUAN Min4, MI Xiuhua5, BI Yueping6, HE Liqun1, 7 Shuguang Hospital, Shanghai University of TCM, Shanghai , China; 2Putuo Hospital Affiliated to Shanghai University of TCM, Shanghai , China; 3Yueyang Hospital of Integrated Chinese & Western Medicine Affiliated to Shanghai University of TCM, Shanghai , China; 4Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai , China; 5Yangpu District Hospital of TCM, Shanghai , China; 6Yinhang Community Health Center, Shanghai , China; 7Shanghai Municipal Clinical Key Laboratory of TCM, Shanghai , China 1 Abstract: Objective To evaluate the clinical efficacy of syndrome differentiation-based treatment with traditional Chinese medicine (TCM) versus losartan therapy in addition to basic treatment for management of proteinuria in patients with chronic kidney disease. Methods This multicenter, randomized, and case-controlled clinical trial was conducted among 81 consecutive patients meeting the inclusion criteria. The patients were randomized consecutively to receive TCM treatments according to the syndrome patterns in TCM (spleen and kidney Qi and Yin deficiency, and spleen and kidney Qi and Yang deficiency, n=60) or oral losartan therapy (50 mg/day, n=21) in addition to the basic treatments. All the patients were followed up for 24 weeks to observe the clinical effects. Results The patients in TCM group showed a significantly higher overall response rate (93.33% ) than those in losartan group (76.20%, P<0.05). The TCM score in the two groups were all decreased at week 24 as compared with baseline (P<0.01 or P<0.05). The TCM scores in both groups decreased significantly after the treatments as compared with the baseline scores (P<0.05). After a 8-week-long treatment, Scr, egfr and Cys-C, U-Pro/24 h, and MA/Cr all decreased significantly in TCM group (P<0.05) but showed no significant changes in losartan group (P>0.05). Conclusion Syndrome differentiation-based TCM treatment in addition to basic treatments can produce satisfactory therapeutic effects on proteinuria in patients with chronic kidney disease by improving the clinical symptoms, reducing TCM symptom scores and proteinuria, and protecting the renal functions. Key words: chronic kidney disease; syndrome differentiation-based treatment; proteinuria; traditional Chinese medicine; losartan 慢性肾脏病 CKD 是导致终末期肾衰竭 ESRD 收稿日期基金项目国家自然科学基金科技部中医药行业科研专项教育部高等学校博士点专项科研基金上海市科委创新行动计划项目 11DZ 上海高校创新团队建设项目第二期 Supported by National Natural Science Foundation of China ( ). 作者简介王东在读博士研究生 wangdongchuzhou@163.com 通信作者何立群教授主任医师博士生导师 Heliqun59@yahoo.com.cn 的主要原因之一 1-2 蛋白尿不仅反映肾小球损伤而且与肾小管间质纤维化的发生和发展关系密切是一个独 3-5 立导致 CKD 进展的重要因素目前西医大多采用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 ACEI/ARB 来治疗中医应用整体观念和辨证论治的原则治疗CKD蛋白尿虽取得较为满意的疗效但缺乏大样本多中心动态观察不同时点变化的临床研究本实验采用多中心前瞻性随机对照以及动态观察周不同时点变化的临床研究经

2 503 多次组织专家优化方案, 伦理委员会通过, 研究对象均签署知情同意书, 并在中国临床试验中心注册本实验以 CKD1-2 期, 大部分肾穿病理提示微小病变系膜增生 IgA 肾病为研究对象, 观察中医辨证组方联合基础治疗的临床疗效, 结果报道如下 1 资料和方法 1.1 病例选择标准西医诊断标准参照美国肾脏病基金会制定的慢性肾脏病临床实践指南提出的诊断标准和肾功能分 [6] 期标准 [ 肾脏病生存质量指导 (K/DOQI)] 制定 1.2 中医辨证分型标准参照中药新药临床研究指导 [7] 原则 ( 试行 ) 制定 1.3 纳入与排除标准病例纳入标准 :(1) 年龄 18~70 岁 ;(2) 诊断原发性慢性肾小球疾病, 符合慢性肾脏病 (CKD 1-2 期 ),50% 以上有肾穿的病理报告 ;(3)24 h 尿蛋白定量在 0.5~2.5 g; (4) 血管紧张素转换酶抑制剂 / 血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂 (ACEI/ARB) 治疗者已经 2 周洗脱期, 或入组前未使用 ACEI/ARB;(4) 感染酸中毒电解质紊乱高血压等加重因素得到有效控制且病情稳定的非透析患者, 血压在 90~130/60~80 mmhg, 血 K + 在正常范围内 ;(6) 中医辨证符合脾肾气阴两虚型或脾肾气阳两虚型 ;(7) 自愿接受该药治疗, 签署知情同意书者排除标准 :(1) 继发性慢性肾脏病包括系统性红斑狼疮糖尿病肾病高血压肾病痛风性肾病和药物性肾损害等 ;(2) 妊娠或准备妊娠及哺乳期妇女 ;(3) 合并有心脑肺肝造血系统等严重原发性疾病, 或有恶性肿瘤结核病等消耗性疾病, 有严重感染水电解质及酸碱平衡紊乱, 肝功能异常者 ;(4) 急性肾功能衰竭患者, 肾移植术后 ;(5) 已知对该类药物过敏者, 精神病患者, 不能合作者 ;(6) 正在参加其它药物临床试验者或 3 个月内参加过其它临床试验者 ;(7)3 个月内用过西药糖皮质激素免疫抑制剂雷公藤制剂剔除病例 :(1) 不符合入选条件者 ;(2) 入组后无任何可利用数据者 ;(3) 入组后未接受任何治疗 1.4 分组根据先前确定的 CKD 蛋白尿中医治疗方案, 采用开放性分层区组随机方法分组, 以中心 ( 医院 ) 为分层因素, 将合格病例按 3 1 比例分成中药组 ( 基础治疗 + 中医辨证组方颗粒剂 ) 和西药组 ( 基础治疗 + 氯沙坦 ) 对符合方案的 81 例病人, 根据患者就诊顺序及随机数字表法, 分成中药组 60 例, 西药组 21 例中药组根据患者证候, 辨证施治, 单一证候予单一组方, 多个证候时予相应组方联合使用证候转换, 组方亦相应转换中药组方的颗粒剂由江苏省江阴天江药业有限公司提供, 批号 : ; 西药氯沙坦由杭州默沙东制药有限公司生产, 批号 : 治疗基础治疗 (1) 饮食营养 : 蛋白质摄入量为 0.8~ 1.0 g kg -1 d -1, 其中高生物价蛋白 >50% 热量的摄入应维持在 30~35 kcal kg -1 d -1 ;(2) 控制血压 : 将血压降至 130/80 mmhg 降压首先应用 CCB 类制剂, 如不能将血压控制在靶目标者, 则可加用中枢或 β 受体阻滞剂等降压药物, 除方案许可外再不增加其他 ACEI/ARB 类药物 ;(3) 降脂 : 如血胆固醇增高可用阿托伐他汀, 甘油三酯增高可用非诺贝特中药组方脾肾气阴两虚者给予气阴两虚方 ( 太子参 10 g 女贞子 10 g 山萸肉 6 g 生黄芪 20 g); 脾肾气阳两虚者给予气阳两虚方 ( 仙灵脾 10 g 党参 10 g 生黄芪 20 g 覆盆子 10 g) 兼有水湿证湿热证血瘀证者, 分别在气阴两虚方或气阳两虚方基础上加用水湿方 ( 茯苓 10 g 汉防己 10 g 白术 10 g 米仁根 30 g) 湿热方 ( 牛蒡子 10 g 虎杖 15 g 黄柏 6 g 车前子 15 g) 和血瘀方 ( 桃仁 10 g 丹参 10 g 川芎 6 g 当归 10 g) 服法: 药证对应,2 次 /d, 每次 1 袋, 开水冲服西药氯沙坦 50 mg/d, 于晨间餐后开水吞服 1.6 观察指标及疗程症状证候及肾小球滤过率估算值 (egfr,mdrd 公式计算 ),24 h 尿蛋白定量 (U-Pro/24 h) 尿微量白蛋白 / 尿肌酐比值 (MA/Cr) 血肌酐 (Scr) 尿素氮 (BUN) 血胱抑素 C(Cys-C) 血白蛋白(ALB) 下降值 ( 疗前 - 疗后 ) 的变化安全性指标有血尿大便常规心电图肝功能电解质 ( 钾钠氯 ) 等疗程 24 周 1.7 疗效评估 [7] 中医证候积分值评估中医证候积分值的计算, 按症状的轻中重程度, 分别记分, 主症记分加倍主症记分和次症记分相加, 即为该证候的积分值统计两组证候积分值的均数 ± 标准差进行中医证候积分评估 [8] 临床疗效评估临床缓解 :24 h 尿蛋白定量 0.3 g, 肾功能正常显效 : 与基值相比,24 h 尿蛋白定量下降 50%;eGFR 维持在基值 ( 波动 5%) 或上升有效 : 与基值相比,24 h 尿蛋白定量下降 25%~50%;eGFR 维持在基值 ( 波动 5%) 或上升无效 : 未达上述疗效标准 1.8 统计学分析统计采用 SPSS 16.0 软件进行分析, 数据采用均数 ± 标准差表示计数资料采用卡方检验 ; 计量资料先进行正态分布检验及齐性检验, 如符合正态分布及方差齐性, 采用 t 检验, 否则用非参数检验 P<0.05 为差异有统计学意义

3 504 2 结果 2.1 一般情况全分析 FAS 人群87例其中所有进行药物治疗符合方案要求依从性好试验期间未服禁止用药完成 CRF 规定填写内容的符合方案 per-protocol PP 人群 81 例其中 42 例行肾活检病理检查中药组 31 例西药组 11 例中药组有 IgA 肾病 15 例伴新月体形成 1 例局灶节段性肾小球硬化2例局灶节段性肾小球硬化 6 例微小病变性肾炎 4 例系膜增生性肾炎 3 例膜性肾病 Ⅱ期 3例西药组有IgA肾病6例伴局灶节段性肾小球硬化 1 例局灶节段性肾小球硬化 2 例微小病变性肾炎1例系膜增生性肾炎1例膜性肾病 Ⅱ期 1例 FAS人群未进入PP人群的有6例分析原因有自动退出 5 例失访 1 例意向性分析显示 FAS 各项统计数据均与PP人群相仿本文统计资料依据PP人群两组的基线特征无统计学意义 P>0.05 表1 表1 两组患者基线时的一般情况比较 Tab.1 Comparison of the baseline data between the two groups Item TCM group n=60 Sex male/female Losartan group n=21 26/34 11/10 Age year 52.43± ±12.38 Body weight kg 61.75± ±12.05 Renal biopsy case Mean arterial blood pressure (mmhg) 92.45± ±6.43 U-Pro/24 h g/24 h 1.21± ±0.49 MA/Cr mg/mg 0.15± ± ± ±19.52 BUN mmol/l 5.16± ±1.42 Cys-C mg/l 1.15± ± ± ± ± ±32.73 Scr μmol/l ALB g/l egfr ml/min 患者用药后不同时间点血 Scr BUN Cys-C egfr下降值比较表2 组内比较两组用药后 24 周血 Scr BUN Cys-C egfr 下降值无明显变化 P>0.05 组间比较用药后8周血Scr egfr下降值以及用药后24周血cys-c 下降值均有统计学意义 P<0.05 余无统计学差异 P> 患者用药后不同时间点U-Pro/24 h MA/Cr 下降值比较表3 组内比较中药组用药后 24 周 U-Pro/24 h MA/Cr 下降值有统计学意义 P<0.05 西药组用药后 24 周 U-Pro/24 h MA/Cr 下降值无明显变化 P>0.05 组间比较用药后 24 周 U-Pro/24 h MA/Cr 下降值有统计学意义 P< 患者临床疗效和中医证候积分比较两组患者临床疗效中药组60例中临床缓解10例显效25例有效21例无效4例总有效率93.33% 西药组21例中临床缓解4例显效8例有效4例无效5例总有效率 76.20% 两者之间差异有统计学意义 P< 0.05 两组患者治疗周后中医证候积分明显改善 P<0.01 或 P<0.05 中药组较西药组下降更为明显 P<0.05 表4 3 讨论目前中医对 CKD 的临床治疗主要有以下几个方面 1 辨证治疗按照中医理论指导临床治疗全过程制定出传统的治疗方法和系列用药 2 单方治疗根据各自的临床经验研制方药进行临床和实验研究比如大黄的系列应用 3 对CKD并发症治疗如高血压消化道症状神经系统症状的治疗尽管取得较为满意的疗效但目前CKD的中医药疗效评定标准尚不统一用药疗程亦不同且有些方药缺乏实验研究机制不明不易反复验证本研究针对相应证候辨证施治单一证候表2 患者用药后不同时间点血Scr BUN Cys-C egfr下降值比较 Tab.2 Scr, BUN, Cys-C, ALB, and egfr at different time points after during the treatment in the two groups (Mean±SD) Time Scr μmol/l BUN mmol/l Cys-C mg/l ALB g/l egfr ml/min 65.73± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±0.35 TCM n=60 Losartan n= ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±29.23 P<0.05 vs Losartan group.

4 505 表 3 患者用药后不同时间点 U-Pro/24 h MA/Cr 下降值比较 Tab.3 Decrements of 24-h urine protein (U-Pro/24 h) and MA/ Cr at different time points during the treatments in the two groups (Mean±SD) TCM (n=60) Losartan (n=21) 予单一组方, 证候呈 2~3 联时, 按中医理法方药的整体观和个体化原则, 予相应组方联合使用证候转换, 组方亦相应转换不仅具有辨证论治的特色, 还能够发挥传统整体化与个体化相结合的优势既弥补中医辨证施治单一化组方的缺陷, 又充分体现随机对照临床研究的原则 Time After 4 week After 12 week After 20 week After 4 week After 12 week After 20 week U-Pro/24 h(g/24 h) 1.21± ± ± ± ± ± ±0.61* 1.03± ± ± ± ± ± ±0.85 *P<0.05 vs after 4 week; P<0.05 vs losartan group. MA/Cr(mg/mg) 0.15± ± ± ± ± ± ±0.16* 0.10± ± ± ± ± ± ±0.07 表 4 患者中医证候积分比较 Tab.4 Changes in the TCM syndrome scores at 12 and 24 weeks of treatment in the two groups (Mean±SD) TCM Losartan n ± ± th week 26.15±9.24* 28.68±9.51* 24th week 20.41±8.62** 24.68±8.95* *P<0.05, **P<0.01 vs basline; P<0.05 vs 12th week; P<0.05 vs losartan group. CKD 临床以蛋白尿为主要表现, 中医学中无蛋白尿之称, 蛋白质作为构成人体和维持生命活动的基本物质, 与中医理论的精气精微清气等相似, 中医强调这些物质在人体内宜藏不宜泄, 属于中医学水肿腰痛虚劳等范畴诸病源候论水病诸候曰 : 水病者, 由脾肾俱虚故也肾虚不能宣通水气, 脾肾不能制水, 故水气盈溢, 渗溢皮肤, 流遍四肢, 所以遍身肿也本病主要病机是气虚血瘀水瘀互结根据中医久病及肾久病多虚因虚致瘀理论, 治疗应以补气为本, 佐以健脾利湿, 活血化瘀贯穿始终为基本原则故根据中医辨证, 适当给予黄芪党参太子参扶正益气, 茯苓汉方己白术米仁根渗湿健脾, 虎杖黄柏车前子清热化湿, 仙灵脾补肾助阳, 桃仁丹参川芎活血化瘀, 可以取得比较满意的临床疗效 [9-10] 现代研究表明, 具有益气活血作用的黄芪和当归组方而成的黄芪当归合剂可明显改善肾病综合征患者的蛋白质和脂质 [11] 代谢, 提高血浆白蛋白水平在大鼠单侧输尿管梗阻导致的 RIF 模型中, 黄芪当归合剂能够改善肾组织纤溶系 [12-14] 统的失衡, 减少细胞外基质的积聚, 抑制肾纤维化活血化瘀方中的丹参桃仁川芎可下调血管紧张素 Ⅱ 诱导的系膜细胞 TGF-β1 纤溶酶原激活物抑制剂 -1 细胞内活性氧 ( 的表达, 抑制血小板源性生长因子的表达, [15-16] 从而保护肾功能, 延缓 RIF 病程进展益气温阳中药淫羊藿可扩张外周血管, 减低外周阻力从而降低血 [17] 压, 减轻三高对肾脏的损害 ; 并可提高肾阳虚雄性大 [18] 鼠肾脏骨形态蛋白的表达, 从而达到保护肾脏的目的本研究结果显示 : 中药组临床疗效总有效率为 93.33%, 明显优于西药组 76.20%; 两组患者治疗后的中医证候积分值均较基线时明显改善, 中药组较西药组下降更为明显从统计学的角度来看, 搜索本专业相关文献, 结果发现大多数文献没有运用任何统计学方法, 少数临床病例研究只是单纯的计算 P 值大小, 在实验设计病例数确定无任何统计学依据 ; 大多数为回顾性研究, 疗程短, 没有动态观察不同时点变化 ; 病例对照设计不合理, 统计分析简单, 没有遵从随机对照的原则, 无法排除其他非研究因素的干扰, 从而导致中医文献无法应用 MATA 分析而得到国际医学界的认同本研究采用多中心前瞻性随机对照的研究方法, 动态观察周不同时点 U-Pro/24 h 和 MA/Cr 水平的变化, 发现中药组用药后 24 周 U-Pro/24 h MA/Cr 下降值均有统计学意义, 而西药组无统计学意义动态观察周不同时点 Scr egfr Cys-C 水平的变化, 发现中药组用药后 8 周血 Scr egfr 下降值以及用药后 24 周血 Cys-C 下降值均有统计学意义, 而西药组无统计学意义表明中医辨证组方联合基础治疗对慢性肾脏病蛋白尿患者, 在稳定肾功能的同时, 可明显减少尿蛋白改善临床症状降低证候积分值, 优于氯沙坦联合基础治疗组在 42 例肾穿刺病人中, 治疗后肾组织病理改善由好到差依次为 : 微小病变性肾炎效果最好 ; 其次是系膜增生性肾炎膜性肾病 ; 再次不伴有局灶节段性肾小球硬化的 IgA 肾病 ; 局灶节段性肾小球硬化和伴新月体形成的 IgA 肾病效果最差这符合目前 CKD 的病情, 微小病变性肾炎系膜增生性肾炎病变较轻, 治疗效果佳 ; 随着病情的发展, 可逐渐发展为局灶节段性肾小球硬化, 有时伴有新月体形成, 病变较重, 治疗效果欠佳提

5 506 示对于 CKD 患者, 要早期诊断早期干预治疗参考文献 : [1] Zhang L, Wang F, Wang L, et al. Prevalence of chronic kidney disease in China: a cross-sectional survey[j]. Lancet, 2012, 379 (9818): [2] Johnson DW, Jones GR, Mathew TH, et al. Chronic kidney disease and measurement of albuminuria or proteinuria: a position statement [J]. Med J Aust, 2012, 197(4): [3] Phoon RK. Chronic kidney disease in the elderly-assessment and management[j]. Aust Fam Physician, 2012, 41(12): [4] Hirsch S, Hirsch J, Bhatt U, et al. Tolerating increases in the serum creatinine following aggressive treatment of chronic kidney disease, hypertension and proteinuria: pre-renal success[j]. Am J Nephrol, 2012, 36(5): [5] de Boer IH. Chronic kidney disease a challenge for all ages[j]. JAMA, 2012, 308(22): [6] Eknoyan G, Levin NW. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease:evaluation, classification, and stratification [J]. Am J Kidney Dis, 2002, 39(1): S1-S266. [7] 郑筱英. 中药新药临床研究指导原则 ( 试行 )[M]. 北京 : 中国医药科技出版社, 2002: [8] 徐明中, 胡伟新, 刘志红, 等. 雷公藤多甙联合苯那普利和大黄素治疗 IgA 肾病的前瞻性临床研究 [J]. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2004, 13 (1): [9] 李卫平, 李士旭, 张建伟. 补中益气汤加减治疗慢性肾炎蛋白尿临床观察 [J]. 实用中医内科杂志, 2011, 25(9): [10] 朱辟疆, 周逊, 刘永平, 等. 补肾清利活血汤 " 联合西药治疗慢性肾小球肾炎 60 例临床研究 [J]. 江苏中医药, 2012, 44(1): [11] 郑昱. 黄芪当归合剂对原发性肾病综合征的疗效分析 [J]. 亚太传统医药, 2012, 8(3): [12] 孟立强, 廖爱能, 屈磊, 等. 黄芪当归合剂对间质纤维化肾脏中细胞外基质降解系统的调控作用 [J]. 中国中药杂志, 2012, 37(1): [13]Wang C, Wan Y, Luo X, et al. Regulative mechanism of Chinese herbal medicine on cell signaling pathway in kidney[j]. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi, 2011, 36(1): [14]Song JY, Li S, Meng LQ, et al. Renoprotective effects of Astragalus and Angelica mixture in rats with 5/6 nephrectomy[j]. Beijing Da Xue Xue Bao, 2009, 41(2): [15] 袁军, 鲁艳芳, 陈陶后, 等. 丹参对血管紧张素 Ⅱ 诱导的肾小球系膜细胞表达 TGF-β_1,ROS 和 PAI-1 的影响 [J]. 中国中药杂志, 2007, 32 (22): [16] 陈理境, 陈洪宇. ADR 肾病大鼠肾组织中 PDGF-BB 表达及活血化瘀中药干预的实验研究 [J]. 中华中医药学刊, 2012, 30(2): [17] 岑洁, 王怡. 温补肾阳法治疗慢性肾衰竭肉桂附子和仙灵脾的应用比较 [J]. 上海中医药杂志, 2007, 41(12): [18] 周乐, 崔燎, 吴铁. 淫羊藿对肾阳虚雄性大鼠肾脏 BMP-7 表达的影响 [J]. 广东医学院学报, 2007, 25(4): 371-4, 386. ( 编辑 : 黄开颜 ) 声明本刊已许可中国学术期刊 ( 光盘版 ) 电子杂志社在中国知网及其系列数据库产品中, 以数字化方式复制汇编发行信息网络传播本刊全文作者向本刊提交文章发表的行为即视为同意我编辑部上述声明

5-25袁宏钧.indd

5-25袁宏钧.indd 第 24 卷第 5 期 2015 年 5 月碘 131 doi:10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(5):643 647. Chinese Journal of