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1 疾病名 糖尿病性肾病 英文名 diabetic nephropathy 别名 糖尿病性肾病变; 糖尿病肾病 ICD 号 N16.3* 病因和发病机制研究的进展 1. 病因研究进展 2. 发病机制研究进展糖尿病肾病的病因复杂, 本文就遗传因素 血液循环异常 糖化终末产物以及蛋白激酶 C(PKC) 等有关方面进行介绍 (1) 遗传因素 : 糖尿病肾病是因复杂的遗传因素与环境因素作用的结果而形成, 为多基因与多环境因素疾病 尽管严格控制血糖 血压, 仍约 30% 病人出现肾病 经流行病学调查, 无论 1 型或 2 型糖尿病均可见肾病的家族聚集现象, 并显示肾病的发生 发展与遗传因素 ( 肾病易感性基因 ) 有密切关系 肾病易感性基因的测定, 已可采用候补基因分析及全基因组标记分析 截至目前在各种候补基因的探讨中, 尤以血管紧张素转换酶 (ACE) 基因 ( 插入 :Ⅰ/ 缺失 :D) 多型受到关注 作者报告的多中心研究表明,DD 基因型患者与 Ⅱ/ID 基因型相比, 终末期肾功衰竭发病率高 2.3 倍, 肾病进展 ( 血清肌酐达到 2.0mg/dl 或导入透析治疗时间缩短 ) 明显 尚有采用同胞姊妹分析进行家族研究, 或染色体显示特定部位连锁性的报告, 至今仍未对基因进行鉴定 期待今后能以患者个人遗传基因的改变为基础, 来理解其发病机理 (2) 血行动态的异常 : 糖尿病初期, 由于肾入球小动脉扩张, 使肾小球毛细血管的血液流入量增加, 而出球小动脉血管扩张不明显以致形成肾小球高血压 肾小球内压升高, 不仅是肾血管内皮细胞通透性升高时引起白蛋白尿的原因之一, 而且系膜细胞 MAP 激酶活化使细胞外基质的产生增多 因此可认为改善肾小球高血压具有抑制糖尿病肾病发病与进展的效果 目前大规模临床试验 HOT 与 UKPDS 的研究表明, 对肾病不仅控制血压是重要的, 而且 RENAAL( 血管紧张素 Ⅱ 拮抗剂 Losartan 减少 2 型糖尿病终点 ) 与 IDNT(Irbesartane 糖尿病肾病试验 ) 的研究证实, 抑制肾素 - 血管紧张素系统对控制肾小球内压也具重要性 使用血管紧张素 Ⅱ1 型受体拮抗剂 (ARB), 血清肌酐浓度升高 2 倍率, 致透析 肾坏死 死亡率都比安慰剂组约减少 20% 据

2 此,ARB 应积极用于出现微量白蛋白尿的高血压患者, 对于正常血压的白蛋白尿患者是否使用, 尚有待今后研究 (3) 终末糖化产物 (AGE): 糖尿病时, 糖与蛋白质的氨基发生非酶糖化反应在进行, 促使形成 AGE 肾小球的高分子蛋白质一旦 AGE 化, 则蛋白质难以分解, 并引起细胞外基质的增加 AGE 化的高分子蛋白质早期可促使 TNFα( 肿瘤坏死因子 α) TGFβ( 转化生长因子 β) 等细胞因子 增殖因子的产生 因此如能抑制 AGE 的生成就有可能阻止糖尿病肾病的发生 不仅降低 LDL-C, 还具有降 TG 作用与升 HDL-C 作用 ( 较纤维酸衍生物类药物作用弱 ), 发展 目前, 欧美正以糖尿病肾病患者为对象试用 AGE 阻断剂 ( 氨基胍 ) 的大规模临床试验, 其阶段报告可抑制蛋白尿, 并降低血清肌酐值升高 2 倍的速度 其它新的 AGE 阻断剂, 约比氨基胍强 10 倍的 AGE 活性阻断剂 OPB-9195, 在 2 型糖尿病动物模型 OLETF 大鼠已证实可改善肾病变, 并抑制蛋白尿 (4) 蛋白激酶 C(PKC) 的活性化 : 糖尿病患者由葡萄糖产生的 DAG( 二酰基甘油 ) 增加 DAG 可直接与 PKC 结合而使其活性化 结果引起肾血管内皮细胞的通透性亢进, 及肾系膜细胞的细胞外基质产生过多 经口服用 PKCβ 的特异性阻断剂 LY 实验报道, 对链脲菌素诱发的糖尿病大鼠可纠正其肾小球过度的通透性, 并改善白蛋白尿 对 2 型糖尿病模型 db/db 小鼠长期给此药后可见白蛋白尿减少和抑制肾系膜区扩大 目前美国正进行 LY 临床试验, 期待长期使用有效性的报告 诊断研究进展 1. 辅助诊断检查进展 (1) 实验室检查进展 : (2) 特殊检查进展 : 2. 临床诊断进展 DN 最早期的临床表现是蛋白尿 正常人 24h 排出的尿蛋白量在 40mg 以下, 而糖尿病患者每日尿蛋白排出量超过 40mg 时, 则发生 DN 的机会增加 关于 DN 的早期诊断主要依靠病史和尿蛋白检查 具体说来, 糖尿病患者出现持久性蛋白尿 24h 超过 500mg, 并除外高血压病 心力衰竭 肾动脉硬化 尿路感染及其他肾脏病等原因, 应考虑 DN 但 2 型糖尿病合并肾损害并不等于 DN, 因为 2 型糖尿病可以合并各种非糖尿病性肾损害 治疗与预防方法研究的进展

3 糖尿病肾病的分期治疗 : 目前的观点对糖尿病肾病的治疗仍以保守疗法为 根本, 主要是控制血糖 血压与低蛋白饮食疗法 参照厚生省糖尿病的调查研 究组对糖尿病肾病分期标准 ( 表 1), 各期治疗如下 目前治疗 DN 的思路主要从以下几个方面入手 1. 控制高血压现已证明, 高血压是影响 DN 发生的主要因素 全身血压升高尤其是肾小球内压升高使肾脏的中小动脉血管壁内皮细胞和平滑肌细胞结构发生改变, 这在肾小球硬化中起关键作用 对早期即非临床期 DN 患者, 如能及时有效地控制高血压, 可以减缓肾脏病变的发展 关于降压药物种类, 包括 JNC-VI 的药物指南中,ACE 阻断剂 α1 阻断剂 钙离子拮抗剂都作为第一线药物, 而今后有必要考虑加入 ARB 治疗 2. 控制高血糖高血糖不光可以引起血流动力学的改变, 加重高血压, 造成或加重 DN 微血管并发症, 而且可以导致蛋白非酶糖基化, 这也是导致肾脏损害的一个因素 糖尿病肾小管病变对 DN 的发生和发展起着相当重要的作用 另外, 经研究证明, 高血糖还可使肾小球系膜外基质合成增加, 基底膜增厚, 肾小球系膜扩张 有人将 DN 分为非临床期和临床期两种情况, 并认为糖尿病患者一旦出现临床期 DN, 即使控制血糖水平也难以阻止或逆转肾脏病变的发展 降低血糖包括口服降糖药及皮下注射或静脉滴注胰岛素 DN 最终可引起尿毒症, 这种患者常常伴有碳水化合物代谢异常, 表现为糖耐量降低, 也有少数患者发生低血糖 由于尿毒症时肾脏对胰岛素的降解减少, 因此, 糖尿病尿毒症患者对胰岛素的需要量减少, 其减少的量与肾功能不全的严重程度有关, 所以应根据肾功能损害的程度来确定胰岛素的用量, 以免发生低血糖 无论如何, 使糖

4 尿病患者的血糖和电解质维持在正常水平对于防止或推迟 DN 的发生起着决定性作用 3. 低蛋白饮食疗法与慢性肾小球肾炎时一样需低蛋白饮食治疗 动物实验表明, 在蛋白质负荷下易引起肾小球滤过率增强, 并可见肾小球内 PDGF( 血小板源性生长因子 ) 与 TGFβ 等细胞因子表达亢进, 充分显示限制蛋白饮食的重要性 但在临床上并未获得证实 有几份观察例数较少的报告称,1 型糖尿病患者经低蛋白饮食治疗, 可见具有抑制糖尿病肾病的效果, 而至今未见有关 2 型糖尿病低蛋白饮食有效性的报告 目前日本正在开展对 2 型糖尿病肾病低蛋白饮食疗效的 5 年长期观察的多中心临床研究 日本肾脏病学会提出糖尿病肾病饮食治疗意见指出, 糖尿病肾病第 2 期以前饮食中蛋白质的限制基本与糖尿病饮食治疗的要求相同, 而第 3 期以后饮食治疗则以限制蛋白质饮食为重点, 具有抑制肾病进展的效果 4. 改善胃肠症状病程 10 年以上的糖尿病患者常常有胃麻痹 腹泻 便秘等胃肠症状, 且多与糖尿病的终末期肾病同时存在, 虽然这些症状对 DN 的发展没有直接影响, 但如不及时纠正, 能在很大程度上影响着 DN 患者的治疗效果 有人统计, 糖尿病肾衰患者中有 25%~50% 在首次治疗肾脏病时就已有胃麻痹 胃麻痹可以通过腹部 X 线来确诊, 腹部 X 线片上呈现为一个含有大气泡的无张力胃 大约 50% 的胃麻痹患者可以通过少食多餐或服用胃动力药 ( 如胃复安, 饭前 30min 和晚上分别服 5mg; 吗丁啉 10mg,3 次 /d) 得到控制 腹泻和便秘常与胃麻痹同时存在, 其机理不十分清楚 便秘可以通过服药来治疗 另外, 口服中药大黄等既可以治疗便秘, 又能起到消化道透析进而排出毒素的作用, 所以效果更好 腹泻患者可以服用洛派胺, 每次 2g,4~6 小时 1 次, 至每日最大量 12mg 方有效 5. 治疗尿毒症糖尿病肾衰导致的尿毒症大部分需要接受血液透析 腹膜透析治疗, 少数人需接受肾脏移植 (1) 血液透析 : 标准的血液透析是每周 3 次, 每次持续 4~6h, 有资料表明, 通过血透治疗后的生存率在不同性别及年龄组中, 糖尿病患者都明显低于非糖尿病患者 即使是通过超滤法对血压和液体作最严格的控制, 糖尿病肾衰患者的恢复情况通常也不令人满意 Lowder 等对 232 例经血透治疗的糖尿病患者进行的研究表明, 仅仅有 7 例能恢复工作, 占 3% 然而, 美国肾脏病监测系

5 统的资料表明, 接受血液透析的糖尿病患者 1~2 年的生存率有所增加, 并且已有达到 5 年者 (2) 腹膜透析 : 有两种类型, 即不卧床持续腹膜透析和持续循环腹膜透析, 二者均在腹腔中进行 但不同的是, 前者在任何地方都可以进行交换 ; 而对盲人或不能操作的人来说, 后者更为实用 国外曾有报道持续不卧床腹透和血透患者的 5 年生存率是相等的 而有人认为, 无论是采取腹透 血透还是肾移植, 患者的死亡危险性没有明显差别 因此, 腹透作为一种简单的治疗选择还是可行的 (3) 肾移植 : 虽然透析疗法能够部分地替代肾脏的功能, 但是不可能和健康的肾脏一样完全正常工作 目前肾移植的技术和成功率已有所提高, 糖尿病不再是肾移植的危险因素, 糖尿病和非糖尿病患者相比, 在肾移植的过程中没有更多的危险性, 所以, 肾移植可作为对糖尿病肾衰所致尿毒症的第三种治疗选择, 甚至有人认为肾移植是糖尿病肾衰的主要措施 综上所述,DN 的治疗应根据年龄 种族 糖尿病类型 严重程度 现存并发症以及代谢控制的情况决定治疗方法 一般讲, 年轻 并发症少的应该做肾移植, 而年龄大的患者则宜用透析疗法 6. 中医药治疗 (1) 辨证论治 : 刘氏等分为三型辨证施治 :1 脾肾气阴两虚型 : 治以健脾益肾养阴 化瘀活血, 药用黄芪 党参 白术 茯苓 陈皮 泽泻 熟地 山茱萸 山药 丹参 益母草 川芎 金樱子 芡实 ;2 肝肾气阴两虚型 : 治以益气活血 养阴清热, 药用太子参 麦冬 五味子 生地 山药 山茱萸 泽泻 玄参 天花粉 大黄 黄芪 女贞子 赤芍 丹参 益母草 ;3 脾肾阴阳两虚型 : 治以温肾健脾 益气养阴活血, 药用附子 桔梗 熟地 山茱萸 山药 泽泻 茯苓 车前子 白术 黄芪 半夏 仙灵脾 丹参 卢氏将本病分为 :1 肺肾两虚型 : 治以补肾益肺 偏阳虚者, 方选七味都气丸和生脉饮或玉屏风散加减 ; 偏阴虚者, 方选六味地黄丸合生脉散加减 2 脾肾两虚型 : 治以温补脾肾 化气利水 偏阳虚者用实脾饮加减, 偏阴虚者用济生肾气丸加减 3 脾肾阳虚型 : 治以温补脾肾 扶阳利水, 方选真武汤加减 4 肝肾阴虚型 : 治以壮水制火, 方选杞菊地黄丸加减

6 张氏等将本病分为初 中 晚三期 : 初期以肝肾气阴虚 络脉瘀阻为主, 治以滋补肝肾 活血通络 益气养阴, 药用熟地 麦冬 太子参 葛根 玄参 山茱萸 桑椹子 川芎 丹参 茯苓 泽泻 ; 中期以脾肾两虚 络脉瘀阻为主, 治以益气健脾 温补肾阳 活血化瘀, 药用人参 茯苓 附子 肉桂 泽泻 猪苓 山药 泽兰 淫羊藿 丹参 牛膝 ; 晚期以气血阴阳两虚为主, 兼水湿瘀毒潴留, 治以攻补兼施化瘀逐水, 药用附子 肉桂 巴戟天 茯苓 白术 山药 熟地 黄芪 当归 猪苓 丹参 车前子 竹茹 刘氏等将本病分为 :1 无水肿型 ( 气阴两虚型 ), 治以益气养阴, 方选实脾饮和生脉散加减 ;2 水肿型又分为 :A. 脾气虚弱型 : 治以益气健脾利水, 方选参苓白术散加减 ;B. 脾肾两虚型 : 治以脾肾双补, 方选八珍汤合真武汤加减 ;C. 阴阳两虚型 : 治以温阳滋阴补肾 ; 方选济生肾气丸加减 (2) 基础方 专方 : 补肾活血汤 : 由黄芪 丹参 何首乌 桑寄生 黄精 山茱萸 当归 太子参 生地 川芎 泽泻 葛根 补骨脂等组成 崔氏等在控制饮食的同时, 用糖适平控制血糖, 用上方治疗 DN 患者 32 例 ( 治疗组 ), 对照组 25 例不用中药, 其他同 疗程两个月 结果 : 两组在血糖方面无明显差异, 而在血脂 肾功能 尿蛋白定量 血 尿 β 微蛋白等各项的比较上, 治疗组的疗效明显优于对照组, 两者存在显著差异 健脾益肾活血汤 : 由黄芪 苍术 白术 天花粉 山药 山茱萸 茯苓 赤芍 丹参 葛根 党参 续断 熟地 当归等组成 王氏等用上方治疗 DN 患者 46 例, 疗程 2 个月 根据血糖值和肾功能情况酌情用糖适平 美吡哒或胰岛素等控制血糖 疗效以临床症状和体征 血糖 肌酐 尿蛋白 尿素氮等为指标, 结果 : 显效 32 例, 有效 10 例, 无效 4 例, 总有效率为 91.3% 糖肾安 : 由菟丝子 石斛 桑椹子 肉苁蓉 生晒参 金樱子 五倍子 丹参 川芎 绿豆衣等组成 鲁氏等用糖肾安治疗 DN 患者 34 例 ( 治疗组 ), 对照组每天服用开博通片, 两组均服达益康, 疗程 8 周 疗效以 24 小时尿蛋白排除率为指标 结果 : 治疗组与对照组的总有效率分别为 97.7% 87.9% 糖肾康 : 由黄芪 枸杞子 山茱萸 肉桂 山药 茯苓 泽泻 猪苓 桃仁 熟大黄 马齿苋 路路通 丹皮 红花等组成 程氏等用糖肾康治疗 DN 患者 60 例 ( 治疗组 ), 对照组服用糖适平 疗程 1~3 个月 疗效以临床症状 空

7 腹血糖 肌酐 24 小时蛋白定量或尿微量蛋白 血液流变学为指标 结果 : 两组总有效率分别为 91.7% 45%, 存在非常显著差异 (P<0.01) 活血益肾汤 : 由丹参 党参 赤芍 益母草 桃仁 牛膝 菟丝子 何首乌 扦扦插组成 侯氏以此方为基础加减治疗 35 例, 疗程 3 个月, 疗效 24 小时尿蛋白定量 血肌酐为标准 结果 : 显效 12 例, 有效 15 例, 无效 8 例, 总有效率为 88% 糖肾宁 : 由黄芪 太子参 金樱子 芡实 山茱萸 丹参 生地 大黄 水蛭 泽泻 川芎等组成 高氏等用糖肾宁口服液治疗 60 例 ( 治疗组 ), 对照组 30 例用西药治疗, 疗程 8 周 结果 : 两组总有效率分别为 90% 56.7% 补肾化瘀方 : 基础药物为 : 生地 山茱萸 丹参 黄精 水蛭 淫羊藿 血箭羽 黄芪 陈氏用此方治疗 24 例, 疗程 30 天 疗效以空腹血糖 餐后血糖 空腹血胆固醇 甘油三酯 24 小时尿蛋白定量等为指标 结果 : 显效 9 例 有效 11 例 无效 4 例, 总有效率为 83.3% 宁肾汤 : 由黄芪 山药 白茅根 麦冬 党参 丹参 益母草 茯苓 葛根 生地 三七 ( 冲服 ) 冬虫夏草等组成 张氏等以本方为基础方加减治疗 50 例 ( 治疗组 ), 对照组 50 例服用糖适平 结果 : 两组显效 有效 无效例数分别为 19 9 例,24 15 例,7 26 例 两组在疗效上具有显著性差异 鹿茸丸 : 由鹿茸片 麦冬 玄参 鸡内金 巴戟天 茺蔚子 肉苁蓉 破故纸 生地 菟丝子 黑大豆 牛膝 黄芪 茯苓 人参 地骨皮 山茱萸 泽兰等组成 虞氏等以上方加减治疗 38 例, 疗程 1 个月 以空腹糖 24 小时蛋白定量 尿微量蛋白为指标, 结果 : 显效 20 例 有效 14 例 无效 4 例 糖肾康 : 由蚕茧 玉米须 黄芪 人参 茯苓 大黄 黄连 益母草 丹参 水蛭 续断等组成 高氏以本方加减治疗 48 例, 疗效以症状 体征 尿蛋白定量为指标 结果 : 显效 15 例 良好 21 例 无效 12 例, 总有效率为 75% 糖肾消 : 杜氏等在控制血糖 服用降血糖 降压药的基础上, 用糖肾消 ( 冬虫夏草 ( 冲 ) 山茱萸 桃仁各 15g, 山药 菟丝子 桑螵蛸各 20g, 生牡砺 益母草 丹参各 30g) 治疗 Ⅱ 型 DN 早期患者 52 例 ( 治疗组 ), 对照组 48 例不服用中药, 疗程 4 周 疗效以尿微量蛋白为指标, 结果 : 两组总有效率分别为 96.1% 87.5%

8 补阳还五汤 : 王氏用补阳还五汤加味治疗 34 例, 疗程 1~2 个月 以尿蛋白定量等为指标, 结果 : 显效 ( 完全缓解或基本缓解 )13 例 有效 16 例 无效 5 例 金匮肾气丸 : 曹氏等用此方治疗 18 例 疗效以临床症状 空腹血糖 24 小时蛋白定量等为指标, 结果 : 显效 8 例 有效 7 例 无效 3 例, 总有效率为 83.3% 目前存在问题和研究热点 1. 加强对糖尿病肾病的基础和临床的研究糖尿病肾病是糖尿病慢性并发症 随着人们生活水平的提高 医药保健事业的发展以及社会老龄化, 糖尿病的患病率正以较快的速度上升 糖尿病肾病也成为当今世界医学糖尿病领域研究的热点和难点之一 迄今为止, 尚无理想的药物用治糖尿病肾病 血管紧张素转化酶 抑制剂等虽能降低蛋白排泄率, 延缓肾衰过程, 但有一定的局限性和副作用 因此, 应加强对糖尿病肾病的基础和临床的研究 2. 加强对糖尿病肾病的中医药治疗的研究对糖尿病肾病的治疗, 总的来说应遵循标本兼治的原则, 但在疾病发展的不同阶段又应有所侧重 急则治其标, 缓则治其本 从目前治疗本病的情况上看, 中医药在控制糖尿病肾病病情 明显改善近期症状方面具有可靠的疗效, 而且副作用小, 使用安全, 适宜长期服用 (1) 存在不足 : 1 诊断 辨证分型缺乏统一标准 2 研究观察指标少 ( 特别是特异性指标 ), 疗效不能充分肯定 3 缺乏有说服力的实验研究结果来阐明作用机理 (2) 加强研究 : 推广糖尿病肾病的中医药疗法, 促进其发展应做到下述几点 : 1 总结 DN 的发病规律, 制定有效的防治措施, 阐明发病机理 ; 2 制定 DN 诊断 辨证分型 疗效评估的标准 ; 3 加强中医药防治 DN 的实验性研究 只有遵循医学科研设计原则, 并对特异性指标进行观察研究, 才能阐明中医药治疗机理, 开发出有效的治疗新药

9 近期期刊发表的部分论文 ApoE 基因多态性与中国人 2 型糖尿病及其肾病并发症的关系延缓糖尿病肾病进展的非降糖性药物治疗糖尿病性肾病患者凝血 - 抗凝活性的研究糖尿病性肾病的发病机制与治疗糖尿病肾病基因多态性的研究进展糖尿病肾病透析性低血压相关因素分析肾性血管活性因子与糖尿病肾病研究进展

WHO ---- ---- , 200 5% 8.6% 18.8% 200, 140 , MS MS 60 80 X 1999 WHO MS (2004.12) 1. BMI>25 >24 >28 BMI kg / m 2 2. 6.1mmol/L, 2h 7.8mmol/L 3. BP 140/90mmHg ( ) 4. TG 1.7 mmol/l /L HDL-C C

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