功能性消化不良发病机制 及治疗的研究现状

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1 内科学 上的定义 溃疡性结肠炎的规范诊断与治疗 南京大学医学院附属鼓楼医院消化科张晓琦 溃疡性结肠炎 (ulcerative colitis,uc) 是一种病因尚不十分清楚的 直肠和结肠慢性非特异性炎症性疾病 病变主要限于大肠黏膜与黏膜下层 临床表现为腹泻 黏液脓血便 腹痛 病情轻重不等, 多呈反复发作的慢性病程 临床表现 主要症状 持续或反复发作的腹泻 黏液脓血便 伴腹痛 里急后重 和不同程度的全身症状 病程多在 4-6 周以上 发病高峰年龄 岁 可有肠外表现 : 皮肤 黏膜 关节 眼和肝胆 1

2 主要特点 限于结肠 肠镜表现 从直肠开始, 呈连续性 弥漫性分布 黏膜血管纹理模糊 紊乱或消失 黏膜充血 水肿 自发或接触性出血, 附着脓性分泌物 弥漫性 多发性糜烂或溃疡 慢性期可有假息肉 桥黏膜 E3 E1 E2 典型表现 病理特点 固有膜内急慢性炎性细胞浸润 : 慢性活动性肠炎, 隐窝炎, 隐窝脓肿 炎症以黏膜及黏膜下层为主 结肠不同部位的活检标本, 呈现较均一的炎症改变 慢性期改变 2

3 没有特异性 实验室检查 炎症指标升高 :ESR CRP 血小板 粪便钙卫蛋白 营养不良表现 : 贫血 白蛋白低 血液高凝状态 :D- 二聚体 血栓弹力图 免疫学指标 :panca( 抗中性粒细胞胞浆抗体, 核周型 ) 阳性 急性自限性结肠炎 鉴别诊断 各种细菌感染, 急性发作时发热 腹痛较明显, 外周血白细胞可增加, 粪便检查可分离出致病菌, 抗生素治疗有效, 通常在 4 周内愈合 阿米巴肠炎 病变主要侵犯右侧结肠, 结肠溃疡较深, 边缘潜行, 溃疡间的粘膜多正常 粪便或结肠镜取溃疡渗出物检查, 可找到溶组织阿米巴滋养体或包囊 血清抗阿米巴抗体阳性 抗阿米巴治疗有效 3

4 肠道血吸虫病 有疫水接触史, 常有肝脾大, 粪便检查可发现血吸虫卵, 孵化毛蚴阳性 直肠镜检查在急性期可见粘膜黄褐色颗粒 活检粘膜压片或组织病理检查发现血吸虫卵 免疫学检查亦有助鉴别 肠结核 25 岁男性, 因腹部不适, 外院肠镜见结肠多发溃疡, 疑诊 UC 而就诊 溃疡呈环周生长, 主要位于回盲部 ( 回盲瓣鱼嘴样改变 ) 肠外结核表现 病理见干酪样肉芽肿 T-SPOT 阳性, 血沉增高 抗生素相关性肠炎 ( 包括伪膜性肠炎 ) 致病菌包括艰难梭状芽孢杆菌 肺炎克雷伯菌 链球菌等 对确诊的 UC 病人, 还要考虑 UC 基础上合并艰难梭菌感染 胸部 CT: 右肺上叶 左肺斑片影及牵拉性支气管扩张, 考虑感染, 结核不能排除 4

5 重症 UC 的主要并发症 艰难梭菌感染 (CDI) 不一定有抗生素使用史, 激素使用是危险因素 诊断 腹泻症状 检测 GDH 抗原以进行初筛 : 阴性无需进一步检查 艰难梭菌毒素 A 和毒素 B 的联合检测 PCR, 粪便培养 肠镜下见伪膜性肠炎 CMV 性肠炎 溃疡形态多变, 典型表现为深凿样溃疡 诊断金标准为病理见特征性猫头鹰样细胞及免疫组化染色阳性 警惕 UC 基础上合并 CMV 感染 36 岁男性, 因 胰腺神经内分泌肿瘤 入院, 有腹泻病史多年 缺血性结肠炎 以降结肠 乙状结肠为主要受累部位, 直肠黏膜正常 腹痛后便血 通常有高血压 冠心病基础 2016 年 5 月 2017 年 8 月 5

6 74 岁女性, 腹痛 便血两天, 有高血压病史 药物性肠炎 内镜表现与溃疡性结肠炎相似 病理以缺血性改变为主 可询问到长期的药物服用史 : 抗生素 NSAIDs 脂溶性维生素等 55 岁男性, 因 左下肢丹毒 外院予多种抗生素治疗两周 出现腹痛 腹泻, 继而便血 肠镜 : 降乙交界处溃疡, 黏膜淤血, 类似缺血样改变 病理未见缺血, 见肉芽肿性改变, 考虑药物性肠炎 嗜酸粒细胞性肠炎 腹痛 腹泻, 外周血 组织内嗜酸粒细胞计数增高 过敏性紫癜 43 岁男性, 腹痛 便血 13 天, 有阑尾切除史 高血压病史 白蛋白 :25.0 g/l,d 二聚体 :10.44mg/L 病理 : 慢性活动性肠炎伴隐窝脓肿形成, 少量肉芽组织增生 入院后第 9 天 : 出现散在红色皮疹, 以双上肢 双下肢 背部为主, 呈对称性分布,24 小时尿蛋白定量 :1375 mg 6

7 白塞病 / 肠白塞 1 反复发生口腔溃疡, 过去 12 个月内发病不少于 3 次 2 反复发生生殖器溃疡 3 眼病 54 岁男性, 反复腹痛便血 22 年, 再发 5 天 外院多次肠镜诊断 UC, 美沙拉嗪治疗效果一般 既往有口腔溃疡 生殖器溃疡病史, 有针灸后皮肤硬结样改变 查体见口腔溃疡 面部皮肤痤疮样改变 4 皮肤病变 5 皮肤针刺实验阳性 : 无菌穿刺针刺入患者前臂,24h~ 48h 后出现 >2mm 的无菌性红斑性结节或脓疱 确诊须有 1 加其他 2 项特征 克罗恩病 (CD) 结肠癌 / 淋巴瘤 30 岁男性, 黏液脓血便 5 年, 外院按 UC 治疗 不是所有的黏液脓血便都是 UC 不是所有的结肠溃疡都是 UC 不是所有的隐窝脓肿都是 UC 7

8 患者石, 男,25 岁 入院时间 :2016 年 03 月 09 日 主诉 : 反复解鲜血便 4 月, 加重伴发热 1 周 规范治疗 现病史 : 2016 年 2 月下旬, 每日约 6-7 次 / 天不成形鲜血便, 当地医院查结肠镜示 : 溃疡性结肠炎 ( 全结肠, 重度 ) 抗感染等对症治疗后未见好转, 每日仍 10 次左右血水样便 一周前出现发热, 最高体温 39.1, 血常规 :WBC ^9/L,N77.9% 外院予艾迪莎 1.0 QID, 无好转 个人史 运动员, 有吸烟史八年余, 每日吸烟 5 支 既往史 家族史无特殊 体格检查 T39.1,P99 次 / 分,R 20 次 / 分,BP 137/77mmHg 神志清, 双肺呼吸音粗, 未及干湿啰音, 腹平, 无胃肠型及蠕动波, 腹软, 脐周压痛, 无反跳痛及肌卫, 移动性浊音阴性, 肠鸣音 6 次 / 分, 双下肢无水肿 辅助检查 血常规 :WBC ^9/L,N 75.9%,Hb 125g/L, PLT ^9/L 生化全套 : 白蛋白 24.9g/L,CRP 81.2mg/L, 血沉 58mm/h T-spot: 阴性 ;EB 病毒 DNA: ^4 IU/ml, 巨细胞病毒 DNA 阴性 大便培养 : 阴性 肠镜 : 至乙状结肠 立位腹部平片 入院诊断 溃疡性结肠炎 2018 年中国指南 :UC 诊断成立后, 需要进行疾病评估, 以利于全面估计病情和预后, 制定治疗方案 临床类型 : 初发型和慢性复发型 病变范围 疾病活动性的严重程度 8

9 疾病活动性的严重程度 项目 0 分 1 分 2 分 3 分 排便次数 正常 改良的 Mayo 评分系统 比正常次数增加 1-2 次 /d 便血无便中混血 < 一半 比正常次数增加 3-4 次 /d 便中混血 > 一半 比正常次数增加 >5 次 /d 持续存在 内镜表现 正常 / 无活动性病变 轻度病变 中度病变 重度病变 ( 自发性出血 ) 医师评价正常轻度病情中度病情重度病情 2 分 临床缓解 3-5 分 轻度活动 6-10 分 中度活动 分 重度活动 炎症性肠病诊断与治疗的共识意见 (2018 北京 ), 中华消化杂志,2018, 38(5): 292 炎症性肠病诊断与治疗的共识意见 (2018 北京 ), 中华消化杂志,2018, 38(5): 292 溃结严重度内镜评分 (UCEIS) 溃结严重度内镜评分 (UCEIS) 由 Simon Travis 于 2012 年开发 与疾病严重程度的整体评估高度相关 与粪便钙卫蛋白的相关性很好 对临床细节的了解程度并不影响 UCEIS, 独立于临床资料 项目 评分 描述 血管 正常 (0) 片状缺失 (1) 破坏 (2) 无 (0) 黏膜出血 (1) 黏膜表面点状出血或血凝块, 可冲洗干净 出血 腔内少量 (2) 肠腔内少量游离血液 腔内严重 (3) 黏膜自发性出血, 或冲洗后活动性出血 无 (0) 糜烂 (1) 黏膜缺损 <5mm, 边缘整齐, 表面黄 / 白色 糜烂 / 溃疡 浅表溃疡 (2) 黏膜缺损 >5mm, 表浅, 覆盖纤维或粘液 深溃疡 (3) 深溃疡, 边缘略隆起 入院诊断 溃疡性结肠炎 ( 初发型, 全结肠型, 活动期, 重度 ) Mayo 评分 11 分 评估有无重症 UC 的主要并发症 重症 UC 的主要并发症 1 艰难梭菌感染 (CDI) 不一定有抗生素使用史, 激素使用是危险因素 诊断 腹泻症状 检测 GDH 抗原以进行初筛 : 阴性无需进一步检查 艰难梭菌毒素 A 和毒素 B 的联合检测 PCR, 粪便培养 肠镜下见伪膜性肠炎 9

10 ASUC 的主要并发症 CDI 治疗 甲硝唑 : 初次 轻中度 CDI,500mg tid 10-14d 万古霉素 :125mg qid 10-14d 复杂 重度 CDI: 口服万古霉素 (0.5 qid) + 静脉甲硝唑 (0.5 q8h) + 万古霉素灌肠 (0.5 q6h) FMT: 限于复发病人 手术 预防 : 接触传播 限制抗生素使用 手卫生 含氯消毒液 重症 UC 的主要并发症 2 巨细胞病毒感染 (CMV) 血清学检查阳性, 不一定有临床意义, 重要的是 CMV 性结肠炎 ECCO 指南 重症 UC 患者应在入院 48 小时内行肠镜或乙状结肠镜检查, 活检 免疫组化检查证实有 CMV 感染者应立即更昔洛韦抗病毒治疗 重症 UC 的主要并发症 3 深静脉血栓 (VTE) IBD 患者 VTE 的发病率是普通人群的 3 倍 对中重度活动的 IBD 住院患者, 只要没有严重出血, 均建议预防性使用以低分子肝素为主的抗凝治疗 ( 强烈推荐 ) 有严重出血的 IBD 患者, 推荐用机械性抗凝措施 ( 间断气囊压迫,IPC) 重症 UC 的主要并发症 4 中毒性巨结肠 Nguyen GC, et al. Gastroenterology 2014, 46: 病情评估 活动度 严重程度 有无并发症 CDI: 大便培养 CMV 感染 : 乙状结肠镜活检 VTE 中毒性巨结肠 : 每日腹部平片 停用抗胆碱能药物 止泻药 NSAIDs 阿片类药物 避免诱发结肠扩张 10

11 03-11 腹部 CT 平扫 + 增强 重症 UC 治疗 激素是一线治疗, 使死亡率由 30% 下降至 1% 氢化可的松 mg/d 甲强龙 40-60mg/d( 0.8mg/kg/d) 治疗 3-5 天后评估疗效 实际处置措施 禁食 胃肠减压 卡文静脉营养, 补液量在 mL 左右 琥珀酸氢化可的松 0.1 q6h 静脉滴注 低分子肝素 0.4ml 皮下注射 q12h 更昔洛韦 0.3 q12h, 甲硝唑口服 2 片 tid 重症 UC 的处理 治疗 3-5 天 评估对治疗的应答情况 临床表现 : 大便次数 血便量 生化 :ESR CRP ALB 粪便钙卫蛋白 内镜 :UCEIS 腹部平片 艾迪莎 1.0 qid 体温表 全腹部 CT 平扫肠管扩张好转 11

12 重症 UC 的处理 治疗 5 天后 诱导缓解成功 逐渐由静脉转为口服激素,3 月内逐渐减量 维持治疗 巯嘌呤类 : 硫唑嘌呤 mg/kg 美沙拉嗪 :>2.4g/d 重症 UC 的处理 治疗 5 天后 诱导缓解失败 重症 UC 的转换 / 拯救治疗 :CsA / IFX / 手术 环孢素 (CsA) 2-4mg/kg/d, 静脉持续滴注,7-10 天后改为口服 目标谷浓度 ng/ml 短期有效率 70-86%, 一年 42-50% 一般维持 3-6 个月后, 转换成其它免疫抑制剂 既往有硫唑嘌呤维持者, 应避免使用 转换 / 拯救治疗 :CsA / IFX / 手术 英夫利西单抗 (IFX) 诱导缓解 :5mg/kg/d,0 2 6 周 加大剂量 (10mg/kg/d) 或增加频率 (0 2 4 周 ), 可提高缓解率 拯救治疗成功后, 可转入单药或联合硫唑嘌呤的双药维持治疗 CsA vs. IFX 如何选择 RCT 研究 ASUC, 甲强龙 0.8mg/kg/d, 至少 5 天, 未能诱导缓解 CsA:2mg/kg/d IFX:5mg/kg,Week 0,2,6 第 7 天起加用硫唑嘌呤 在第 7 98 天评估 Laharie D, et al. Lancet 2012, 380: Laharie D, et al. Lancet 2012, 380:

13 CsA vs. IFX 诱导缓解率相当 英国 52 家医院 激素静脉冲击 5 天无效 IFX 5mg/kg CsA 2mg/kg 拯救治疗失败 sequential therapy CsA IFX, 或 IFX CsA 治疗 3 个月后,60-66% 可以不手术 治疗 6 个月后,45-55% 可以不手术 不良反应 22-23%, 包括死亡 肺栓塞 需谨慎选择, 以免贻误手术机会 体温正常 大便成形软便 2-3 次 /d 血沉 CRP 正常 腹平片正常 激素敏感 诱导缓解成功 强的松 50mg qd 口服, 艾迪莎 1.0 qid 每周减 5mg 复查肠镜尘埃落定? The patient lives happily thereafter? 13

14 强的松每周减 5mg, 至 20mg/d 时, 改为每两周减半片 减量至 17.5mg/d 时, 再次出现腹痛 血便 4-5 次 / 日 再次入院 肠镜 : 溃疡性结肠炎 ( 全结肠 重度 活动期 ) 难治性 UC(refractory UC) 与激素相关的特定疗效评价 激素无效 : 经强的松 0.75mg/kg/d 治疗超过 4 周, 疾病仍处于活动期 激素依赖 激素治疗 3 个月后, 强的松仍不能减量至 10mg/d 停用激素 3 个月内复发 激素依赖 炎症性肠病诊断与治疗的共识意见 (2018 北京 ), 中华消化杂志,2018, 38(5): 292 激素依赖 免疫抑制剂 巯嘌呤类药物 : 硫唑嘌呤 mg/kg/d 使用 周后达最大疗效 主要副作用 : 骨髓抑制 ( 合用 5- 氨基水杨酸可能增加骨髓抑制 ) 逐步增量方案 : 从最低剂量开始, 每 4 周逐步增量, 至出现白细胞降低或达到目标剂量 检测硫嘌呤甲基转移酶基因型 (TMPT) 红细胞 6- 硫鸟嘌呤核苷酸 (6-TGN) 浓度 其它免疫抑制剂 : 骁悉 他克莫司 MTX 起治疗 : 强的松 30mg bid po 硫唑嘌呤 50mg qd po 停用艾迪莎 出院,7 月起间断发热,T max 38, 大便次数 10 余次 / 日 复发? 机会感染? 炎症性肠病诊断与治疗的共识意见 (2018 北京 ), 中华消化杂志,2018, 38(5): 再次入院 : 血常规 : 白细胞 ^9/L; 血红蛋白 55g/L; 血小板计数 ^9/L 生化全套 : 白蛋白 29.6g/L;C 反应蛋白 62.0mg/L ESR 79mm/h 停硫唑嘌呤, 激素口服,TPN, 激素灌肠 低分子肝素抗凝 再次入院 : 复查 EBV ^3 IU/ml 更昔洛韦 0.25 q12h 抗病毒 大便次数明显减少,3-4 次 / 日, 成形, 无血 复查 EBV ^4 IU/ml 出院 仍血便 6-8 次 / 日 14

15 溃疡性结肠炎的规范治疗 激素减至 20mg/d 时, 加硫唑嘌呤 AZA 100mg qd + 美莎拉嗪栓 随访,6-tgn 357, 血常规正常 2017 年 5 月, 大便次数增多, 少量血便 中药 活动期 病情评估 排除机会感染 :CMV EBV CDI 重症首选激素 转换治疗 :IFX 或环孢素 手术治疗 缓解期 : 维持治疗 口服与局部使用 5-ASA 免疫抑制剂 中药炎症性肠病诊断与治疗的共识意见 (2018 北京 ), 中华消化杂志,2018, 38(5): 292 伊托必利 vs 安慰剂 : p = 谢谢! 15

: , Olympus- [5] CF260,, 10~20cm [6-8] 80,30 4~6, 10% 5 80,, HE ,P< ,35, 17~81, 2 (49.5±6.1) : 2.1 : 1.2

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