Clinical randomized controlled study of Kuikeling for the treatment in patients with Crohn's disease A Dissertation Submitted for the Master s Degree

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1 密 级 : 公 开 学 号 : 硕 士 学 位 论 文 中 药 溃 克 灵 治 疗 克 罗 恩 病 的 随 机 对 照 临 床 研 究 研 究 生 指 导 教 师 周 明 于 成 功 学 科 专 业 中 医 学 ( 中 西 医 结 合 )( 本 硕 连 读 ) 所 在 学 院 毕 业 时 间 第 一 临 床 医 学 院 2012 年 06 月

2 Clinical randomized controlled study of Kuikeling for the treatment in patients with Crohn's disease A Dissertation Submitted for the Master s Degree Candidate:Zhou Ming Adviser:Prof. Chenggong Yu Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing, China

3 学 号 : 硕 士 学 位 论 文 中 药 溃 克 灵 治 疗 克 罗 恩 病 的 随 机 对 照 临 床 研 究 作 者 姓 名 周 明 申 请 学 位 级 别 临 床 医 学 硕 士 学 位 指 导 教 师 姓 名 于 成 功 职 称 教 授 学 科 专 业 中 西 医 结 合 ( 本 硕 连 读 ) 研 究 方 向 消 化 系 统 疾 病 研 究 学 习 时 间 自 2005 年 09 月 01 日 起 至 2012 年 06 月 31 日 止 论 文 提 交 日 期 2012 年 04 月 06 日 论 文 答 辩 日 期 2012 年 05 月 14 日 学 位 授 予 单 位 南 京 中 医 药 大 学 学 位 类 型 临 床 医 学 专 业 硕 士 学 位

4 原 创 性 声 明 本 人 郑 重 声 明 : 所 呈 交 的 学 位 论 文, 是 本 人 在 导 师 的 指 导 下, 独 立 进 行 研 究 工 作 所 取 得 的 成 果 除 文 中 已 经 注 明 引 用 的 内 容 外, 本 论 文 不 包 含 任 何 其 他 个 人 或 集 体 已 经 发 表 或 撰 写 过 的 作 品 成 果 对 本 文 的 研 究 做 出 重 要 贡 献 的 个 人 和 集 体, 均 已 在 文 中 以 明 确 方 式 标 明 本 人 完 全 意 识 到 本 声 明 的 法 律 结 果 由 本 人 承 担 学 位 论 文 作 者 ( 需 亲 笔 ) 签 名 : 年 月 日 学 位 论 文 版 权 使 用 授 权 书 本 学 位 论 文 作 者 完 全 了 解 学 校 有 关 保 留 使 用 学 位 论 文 的 规 定, 同 意 学 校 保 留 并 向 国 家 有 关 部 门 或 机 构 送 交 论 文 的 复 印 件 和 电 子 版, 允 许 论 文 被 查 阅 和 借 阅 本 人 授 权 南 京 中 医 药 大 学 可 以 将 本 学 位 论 文 的 全 部 或 部 分 内 容 编 入 有 关 数 据 库 进 行 检 索, 可 以 采 用 影 印 缩 印 或 扫 描 等 复 制 手 段 保 存 和 汇 编 本 学 位 论 文 保 密, 在 年 解 密 后 适 用 本 授 权 书 本 学 位 论 文 属 于 不 保 密 ( 请 在 以 上 方 框 内 打 ) 学 位 论 文 作 者 ( 需 亲 笔 ) 签 名 : 年 月 日 导 师 ( 需 亲 笔 ) 签 名 : 年 月 日 New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman New Roman

5 目 录 摘 要... IIIIIIIIIIII Abstract... IVIVIVIV 前 言 第 一 部 分 理 论 概 述 中 医 对 克 罗 恩 病 的 认 识 和 治 疗 中 医 病 名 归 属 探 讨 中 医 病 因 病 机 认 识 中 医 辨 证 论 治 归 纳 中 医 经 方 验 方 治 疗 及 现 代 医 学 研 究 现 代 医 学 对 克 罗 恩 病 的 认 识 及 治 疗 临 床 特 点 发 病 病 因 及 发 病 机 制 现 代 医 学 对 克 罗 恩 病 的 治 疗 总 结 第 二 部 分 临 床 研 究 病 例 选 择 入 选 标 准 排 除 标 准 实 验 设 计 及 实 验 方 案 选 择 实 验 设 计 病 情 判 定 分 组 及 方 案 选 择 记 录 卡 及 随 访 观 察 指 标 有 效 评 价 指 标 安 全 性 评 价 指 标 统 计 学 方 法 结 果 一 般 资 料 性 别 与 年 龄 简 化 CDAI 评 分 比 较 综 合 疗 效 讨 论 中 医 药 治 疗 特 色 溃 克 灵 的 方 药 研 究 溃 克 灵 组 方 药 物 的 现 代 药 理 学 研 究 溃 克 灵 治 疗 炎 症 性 肠 病 的 机 制 探 讨 溃 克 灵 治 疗 克 罗 恩 病 的 疗 效 分 析 结 论 参 考 文 献 不 足 与 展 望 I

6 缩 略 语 表 攻 读 硕 士 学 位 期 间 取 得 的 研 究 成 果 致 谢 II

7 摘 要 目 的 : 运 用 随 机 对 照 观 察 的 研 究 方 法, 探 究 中 药 溃 克 灵 治 疗 克 罗 恩 病 (Crohn s disease, CD) 的 临 床 治 疗 效 果 及 其 药 物 安 全 性, 为 日 后 溃 克 灵 的 临 床 指 导 治 疗 及 进 一 步 的 开 发 利 用 提 供 临 床 依 据 方 法 : 随 机 选 取 南 京 市 鼓 楼 医 院 门 诊 及 住 院 中 度 活 动 克 罗 恩 病 患 者 58 例 纳 入 本 研 究 入 选 病 例 随 机 分 成 中 药 溃 克 灵 组 和 西 药 对 照 组, 其 中 中 药 溃 克 灵 组 28 例, 西 药 对 照 组 30 例 中 药 溃 克 灵 组 用 药 为 中 药 溃 克 灵 + 氨 基 水 杨 酸 类 (SASP 或 5-ASA), 简 称 KKL+ASA; 西 药 对 照 组 用 药 为 氨 基 水 杨 酸 类 (SASP 或 5-ASA)+ 强 的 松 (P), 简 称 ASA+P 每 组 疗 程 均 为 4 周 临 床 观 察 指 标 主 要 为 治 疗 前 后 患 者 腹 痛 腹 泻 便 血 并 发 症 情 况 及 简 化 CDAI 评 分 等 ; 实 验 室 观 察 指 标 主 要 有 WBC,Hb,Plt,ALT,AST,ALB,BUN,Cr, ESR,CRP 等 有 效 性 评 价 主 要 根 据 治 疗 前 后 简 化 CDAI 计 分 的 减 少 差 值 安 全 性 评 价 主 要 根 据 治 疗 前 后 的 肝 功 能 肾 功 能 等 结 果 :1. 治 疗 后 简 化 CDAI 值 各 组 均 较 治 疗 前 下 降, 差 异 具 有 显 著 性 (P 分 别 为 , ), 但 组 间 无 明 显 差 异 性 (P=0.67), 差 值 亦 无 显 著 性 差 异 (P=0.32);2. 各 组 治 疗 后 的 血 红 蛋 白 血 小 板 血 沉 C 反 应 蛋 白 白 蛋 白 均 较 治 疗 前 有 明 显 改 善, 在 血 小 板 改 善 方 面 中 药 组 优 于 对 照 组 (P=0.0419);3. 各 组 治 疗 前 后 肝 肾 功 能 无 明 显 异 常 结 论 :1. 中 药 溃 克 灵 联 合 ASA 治 疗 中 度 克 罗 恩 病 与 ASA 联 合 强 的 松 治 疗 均 可 降 低 简 化 CDAI 指 标, 总 体 疗 效 相 似 2. 中 药 溃 克 灵 治 疗 中 度 活 动 克 罗 恩 病 与 口 服 强 的 松 具 有 相 似 的 临 床 疗 效 3. 中 药 溃 克 灵 联 合 ASA 治 疗 较 ASA 联 合 强 的 松 治 疗 具 有 更 好 的 降 低 血 小 板 效 果 4. 中 药 溃 克 灵 能 改 善 部 分 克 罗 恩 病 患 者 的 实 验 室 指 标, 且 对 肝 功 能 肾 功 能 无 明 显 影 响 关 键 词 : 克 罗 恩 病, 中 药 溃 克 灵, 临 床 疗 效, 安 全 性 III 带 格 式 的 : 缩 进 : 首 行 缩 进 : 0 字 符

8 Abstract Aims:The aims of this study were to observe the efficacy and safety of Traditional Chinese Medicine-Kuikeling(TCM-KKL) on the treatment in patients with Crohn s disease(cd) and to provide the basis for guiding therapy of Crohn s disease Methods:In the clinical randomized controlled study, 58 patients with moderate-active CD were randomized into two treatment groups which were KKL and west medicine as control for 4 weeks. The KKL group with 28 cases was treated with KKL combined with SASP or 5-ASA (KKL+ASA). The control group with 30 cases was treated with ASA combined with prednisolone (ASA+P). The primary recording items were the clinical features such as bellyache, diarrhea, complication and simplified Crohn's disease activity index (simplified CDAI). The lab test such as routine blood test, liver and kidney function, erythrocyte sedimentation rate (ESR) and C reactive protein (CRP) were also checked. The primary effect evaluation indicators were including simplified CDAI score and their value difference. The safety indicators were the WBC, liver or kidney function and other side effects. Results:1. The indicator score of simplified CDAI in each group were significantly decreased after treatment with significant difference (P= , ). But there were no significant differences between two groups (P=0.67) and also their value difference had no significant differences (P=0.32). 2. In each group after treatment, there were significantly increased in the value of hemoglobin and decreased in the level of platelet Plt, ESR and CRP. In the improvement of platelet between groups showed obvious difference (P = ).3.The liver and kidney function was not obviously changed in each group. Conclusions:1. KKL combined with ASA or ASA combined with prednisone to treat moderate CD can both reduce simplified CDAI scores, and the general effect is similar. 2. The therapeutic effect of KKL combined with ASA on patients of CD with moderate was the same as ASA combined with prednisone. 3. The Traditional Chinese Medicine-Kuikeling had a better effect than ASA combined with prednisone on platelet improvement. 4. KKL could improve some results of lab test such as hemoglobin,esr and CRP. There were no obvious side effects on the liver and kidney function. Keywords:Crohn s disease,traditional Chinese medicine-kuikeling,clinical curative IV

9 effect,safety V

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11 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 前 言 克 罗 恩 病 (Crohn s disease,cd) 是 一 种 病 因 不 明, 侵 及 胃 肠 道 的 自 身 免 疫 性 疾 病, 它 与 溃 疡 性 结 肠 炎 (ulcerative colitis,uc) 合 称 为 炎 症 性 肠 病 (inflammatory bowel disease, IBD) CD 是 消 化 科 临 床 的 疑 难 病 之 一, 其 发 病 的 机 制 与 免 疫 遗 传 感 染 等 多 种 因 素 有 关, 临 床 主 要 以 腹 痛 腹 泻 腹 块 瘘 管 形 成 和 肠 梗 阻 为 特 点, 可 伴 有 发 热 贫 血 营 养 不 良 以 及 关 节 皮 肤 口 腔 黏 膜 眼 肝 脏 等 肠 外 表 现 此 病 以 往 在 欧 美 等 经 济 发 达 国 家 较 为 常 见, 而 近 年 来 研 究 发 现 CD 在 我 国 的 发 病 率 呈 逐 年 上 升 趋 势 [1-2] 该 病 的 西 医 治 疗 至 今 仍 主 要 依 赖 于 水 杨 酸 类 制 剂 (5-ASA,SASP) 类 固 醇 激 素 免 疫 抑 制 剂 三 大 类 经 多 年 的 临 床 观 察 发 现, 长 期 使 用 西 药 治 疗 CD 的 效 果 并 不 能 让 人 满 意, 并 且 用 药 后 复 发 率 高, 毒 副 作 用 也 较 为 严 重 有 报 道 称, 西 药 治 疗 克 罗 恩 病 能 够 达 到 的 缓 解 率 仅 为 70%, 而 复 发 率 最 多 也 只 能 低 至 50% 左 右, 约 有 六 成 的 患 者 最 终 都 难 以 避 免 手 术 的 痛 苦 [3] 可 见 克 罗 恩 病 是 临 床 上 一 种 难 治 性 疾 病, 探 寻 新 的 治 疗 方 法 是 现 今 最 为 迫 切 的 问 题 中 医 对 疾 病 的 治 疗 注 重 整 体 性 个 体 性, 在 IBD 治 疗 上 有 其 独 特 的 优 势 因 此, 近 年 来, 祖 国 传 统 医 学 对 IBD 治 疗 方 面 的 探 究 呈 现 出 火 热 的 势 头 本 课 题 组 结 合 IBD 患 者 临 床 资 料 及 中 医 药 基 础 理 论, 原 创 开 发 了 复 方 中 药 制 剂 溃 克 灵 (KKL) 我 们 前 期 的 研 究 已 证 实, 溃 克 灵 可 通 过 干 预 IBD 发 病 过 程 中 的 多 个 环 节 来 治 疗 和 预 防 疾 病 的 发 生 发 展, 并 且 临 床 应 用 初 步 显 示 出 良 好 的 效 果 本 课 题 运 用 随 机 对 照 观 察 的 研 究 方 法, 探 究 中 药 溃 克 灵 治 疗 克 罗 恩 病 的 临 床 治 疗 效 果 及 其 药 物 安 全 性, 为 日 后 溃 克 灵 的 临 床 指 导 治 疗 及 进 一 步 的 开 发 利 用 提 供 临 床 依 据 1

12 第 一 部 分 理 论 概 述 第 一 部 分 理 论 概 述 1. 中 医 对 克 罗 恩 病 的 认 识 和 治 疗 1.1 中 医 病 名 归 属 探 讨 克 罗 恩 病 病 名 在 中 医 古 籍 中 并 无 明 确 的 记 载, 但 根 据 其 腹 痛 腹 泻 腹 块 瘘 管 形 成 肛 周 病 变 和 肠 梗 阻 等 临 床 特 点, 不 难 发 现 其 部 分 症 状 与 腹 痛 泄 泻 积 聚 肠 痈 肠 结 肛 痈 肛 瘘 血 证 虚 劳 等 疾 病 的 描 述 有 很 大 相 似 性 [9-11] 因 此, 我 们 将 克 罗 恩 病 大 体 归 于 这 些 病 种 范 畴 New Roman, ( 中 文 ) 宋 体, 五 号 带 格 式 的 : 正 文, 左, 段 落 间 距 段 前 : 0 磅, 段 后 : 0 磅, 行 距 : 单 倍 行 距 内 经 中 有 关 腹 痛 泄 泻 便 血 等 症 的 论 述 颇 多, 如 素 问 太 阴 阳 明 论 云 : 饮 食 不 节 起 居 不 时 者, 阴 受 之 阴 受 之 则 入 五 脏, 入 五 脏 则 腹 满 闭 塞, 下 为 飨 泄, 久 为 肠 僻 素 问 至 真 要 大 论 又 曰 : 少 阴 之 胜 腹 满 痛 澹 泄, 传 为 赤 沃 在 其 后 的 书 中 亦 有 类 似 症 状 的 描 述, 难 经 五 十 七 难 云 : 大 肠 泄 者, 食 己 窘 迫, 大 便 色 白, 肠 鸣 切 痛 ; 小 肠 泄 者, 漫 而 便 脓 血, 少 腹 痛 ; 大 瘾 泄 者, 里 急 后 重, 数 至 囿 而 不 能 便, 茎 中 痛 以 上 描 述 包 括 着 克 罗 恩 病 腹 痛 腹 泻 便 血 症 状 灵 枢 五 变 篇 说 : 人 之 善 病 肠 中 积 聚 者 如 此 则 肠 胃 恶, 恶 则 邪 气 留 止, 积 聚 乃 伤 ; 脾 胃 之 间, 寒 温 不 次, 邪 气 稍 至, 蓄 积 留 止, 大 聚 乃 起 其 提 出 了 积 聚 的 病 名, 并 对 其 形 成 和 治 疗 进 行 了 探 讨 难 经 五 十 五 难 明 确 了 积 与 聚 在 病 理 及 临 床 表 现 上 的 区 别, 指 出 : 积 者 五 脏 所 生, 聚 者 六 腑 所 成 金 贵 要 略 五 脏 风 寒 积 聚 病 脉 证 并 治 篇 进 一 步 说 明 : 积 者, 脏 病 也, 终 不 移 ; 聚 者, 腑 病 也, 发 作 有 时 此 与 本 病 腹 部 包 块 及 肠 梗 阻 症 状 相 似 诸 病 源 候 论 肠 痈 候 言 : 肠 痈 者, 由 寒 温 不 适, 喜 怒 无 度, 使 邪 气 与 荣 卫 相 干, 在 于 肠 内, 遇 热 加 之, 血 气 蕴 积 结 聚 成 痈, 热 积 不 散, 血 肉 腐 坏, 化 而 为 脓, 其 病 之 状, 小 腹 重 而 微 强, 抑 之 即 痛, 小 便 数 以 似 淋, 时 时 汗 出, 复 恶 寒, 其 身 皮 皆 甲 错, 腹 皮 急, 如 肿 状, 诊 其 脉 洪 数 者, 己 有 脓 也, 其 脉 迟 紧 者, 未 有 脓 也, 甚 者 腹 胀 大, 转 侧 闻 水 声, 或 绕 脐 生 疮, 穿 而 脓 出, 或 脓 自 脐 中 除, 或 大 便 去 脓 血, 惟 宜 急 治 之 以 上 描 述 与 克 罗 恩 病 出 现 脓 血 便 类 似 总 之, 根 据 克 罗 恩 病 临 床 表 现 的 不 同,CD 可 有 不 同 的 病 名 归 属, 虽 然 病 名 不 同, 但 传 统 中 医 无 不 合 理 的 从 不 同 角 度 阐 述 了 该 病 的 病 因 病 机 1.2 中 医 病 因 病 机 认 识 虽 然 历 代 医 家 对 本 病 的 病 因 及 病 机 认 识 不 一, 但 基 本 上 认 识 到 其 与 感 受 外 邪 饮 食 不 节 情 志 不 畅 肠 腑 湿 热 肠 胃 虚 弱 肝 郁 脾 虚 脾 肾 阳 虚 气 滞 血 瘀 等 有 关 [12] 其 病 2

13 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 位 主 要 在 脾, 与 肝 肾 有 关 肝 强 脾 弱 可 致 肝 郁 脾 虚 症, 因 脾 病 及 肾 或 肾 虚 不 能 暖 土 可 致 脾 肾 两 虚 症 感 受 外 邪 饮 食 不 节 情 志 不 畅 久 病 体 虚 皆 可 导 致 脾 胃 运 化 失 常, 水 湿 运 化 失 常 下 注 肠 腑 而 致 泄 泻 ; 若 肝 脾 两 伤, 气 滞 血 瘀, 不 通 则 痛, 则 可 发 为 腹 痛 ; 病 久 渐 成 积 聚 ; 若 湿 郁 化 热, 热 伤 血 络, 或 脾 气 虚, 不 能 统 血 则 可 导 致 便 血 ; 三 焦 气 塞, 水 饮 停 积, 不 得 宣 行, 则 聚 成 痰 饮, 痰 饮 久 郁 化 热 与 瘀 血 互 结 可 蕴 酿 成 痈 ; 热 积 不 散, 血 败 肉 腐, 则 化 为 脓 血 究 其 病 因 不 外 乎 分 为 外 感 与 内 伤 两 类, 具 体 归 纳 为 以 下 几 点 : (1) 外 感 六 淫 六 淫 内 侵, 肠 胃 功 能 失 调, 均 可 引 起 腹 痛 泄 泻 症 状, 亦 可 发 痈 脓 肠 结 感 受 寒 湿 暑 湿 湿 热 之 邪, 邪 滞 于 中, 阻 滞 气 机, 不 通 则 痛, 而 致 腹 痛 ; 升 降 失 调, 运 化 失 职, 清 浊 不 分, 而 致 泄 泻 ; 邪 滞 于 肠, 经 络 受 阻, 郁 久 化 热, 而 成 肠 痈 ; 湿 热 熏 灼 肠 道, 肠 络 受 伤, 气 血 瘀 滞, 化 为 脓 血, 则 下 痢 赤 白 ; 寒 湿 内 侵, 脾 阳 不 振, 湿 痰 内 聚, 阻 滞 气 机, 气 血 瘀 滞, 积 块 形 成 ; 肠 道 滞 涩 不 通, 而 致 肠 结 内 经 素 问 有 云 : 春 伤 于 风, 夏 生 飨 泄, 是 以 春 伤 于 风, 邪 气 留 恋, 乃 为 洞 泄, 久 风 入 中, 则 为 肠 风, 飨 泄, 湿 盛 则 濡 泄, 岁 水 不 及, 湿 乃 大 行, 暑 雨 数 至, 上 应 镇 星 民 病 腹 满 身 重, 濡 泄 ; 又 有 素 问 举 痛 论 曰 : 寒 气 客 于 小 肠, 小 肠 不 得 成 聚, 故 后 泄 腹 痛 矣, 寒 气 客 于 肠 胃 之 间, 膜 原 之 下, 血 不 得 散, 小 络 急 引 故 痛, 热 气 留 于 小 肠, 肠 中 痛 ; 素 问 气 交 变 大 论 曰 : 岁 土 太 过, 雨 湿 流 行, 肾 水 受 邪, 民 病 腹 痛 ; 另 有 素 问 至 真 要 大 论 云 : 少 阳 司 天, 火 淫 所 胜, 民 病 泄 注 赤 白, 暴 注 下 迫, 皆 属 于 热, 大 风 数 虫 不 滋 胠 胁 气 并, 化 而 为 热, 小 便 黄 赤, 胃 脱 当 心 而 痛, 上 肢 两 胁, 肠 鸣 飨 泄, 少 腹 痛, 注 下 赤 白 ; 灵 枢 师 传 中 云 : 肠 中 寒, 则 肠 鸣 飨 泄 胃 中 寒, 肠 中 热, 则 胀 而 且 泄, 胃 中 热, 肠 中 寒, 则 疾 饮, 小 腹 痛 胀 ; 再 有 诸 病 源 候 论 肠 痈 候 言 : 肠 痈 者, 由 寒 温 不 适, 喜 怒 无 度, 使 邪 气 与 荣 卫 相 干, 在 于 肠 内, 遇 热 加 之, 血 气 蕴 积 结 聚 成 痈, 热 积 不 散, 血 肉 腐 坏, 化 而 为 脓 临 证 指 南 医 案 腹 痛 有 云 : 所 谓 无 形 为 患 者, 如 寒 凝 火 郁, 气 阻 营 虚, 及 夏 秋 暑 湿 痧 秽 之 类 是 也 ; 景 岳 全 书 痢 疾 曰 : 痢 疾 之 病, 多 病 于 夏 秋 之 交, 皆 谓 炎 暑 火 行, 酷 热 之 毒 蓄 积 为 痢 (2) 饮 食 不 节 姿 食 肥 甘 厚 腻 辛 辣 之 品, 湿 热 积 滞, 蕴 结 肠 胃, 或 过 食 生 冷, 遏 阻 脾 阳, 损 伤 脾 胃, 气 机 失 调, 腑 气 通 降 不 利, 则 腹 痛 ; 湿 热 内 阻, 下 注 大 肠, 蕴 阻 肛 门, 致 经 络 阻 塞, 气 血 凝 滞 而 致 肛 痈 ; 肠 道 功 能 失 调, 糟 粕 积 滞, 湿 热 内 生, 积 结 肠 道 而 成 肠 痈 ; 湿 积 成 痰, 痰 阻 气 机, 血 行 不 畅, 脉 络 壅 塞, 痰 浊 与 气 血 相 搏, 壅 塞 脉 络, 渐 成 积 聚 ; 食 积 壅 滞 致 腑 气 不 通, 燥 屎 内 结, 则 肠 结 ; 传 导 失 职, 水 反 为 湿, 谷 反 为 滞, 而 成 泄 泻 素 问 太 阴 阳 明 论 云 : 饮 食 不 节 起 居 不 时 者, 阴 受 之 阴 受 之 则 入 五 脏, 入 五 脏 则 腹 满 闭 塞, 下 为 飨 泄, 久 为 肠 僻 ; 仁 斋 直 指 方 有 言 : 气 血 痰 水 食 积 风 冷 诸 痛 之 症, 每 每 停 聚 而 不 散 ; 疡 科 心 得 集 肠 痈 论 云 : 夫 大 肠 生 痈 者, 或 其 人 平 素 醇 酒 炙 膊, 湿 热 郁 蒸, 相 傅 受 伤, 肺 气 不 能 宣 降, 致 湿 热 下 注, 壅 遏 气 血 而 发 ; 医 学 入 门 说 : 大 腹 痛 多 食 积 外 邪, 脐 腹 痛 多 积 热 痰 火, 小 腹 痛 多 瘀 血 及 痰 与 溺 涩, 3

14 第 一 部 分 理 论 概 述 (3) 情 志 失 调 忧 郁 恼 怒, 精 神 紧 张, 易 致 肝 气 郁 结, 气 机 不 畅, 而 致 腹 痛 ; 横 逆 犯 脾, 运 化 失 职, 湿 从 中 生, 而 致 泄 泻 ; 气 机 不 畅, 肠 内 阻 塞, 食 积 痰 凝, 瘀 积 化 热 而 致 肠 痈 ; 气 机 不 畅, 脉 络 受 阻, 血 行 不 畅, 气 滞 血 瘀, 渐 成 积 聚 ; 积 而 腑 气 不 通, 则 成 肠 结 如 三 因 极 一 病 症 方 论 中 言 : 喜 则 散, 怒 则 激, 忧 则 聚, 惊 则 动, 脏 器 隔 绝, 精 神 夺 散, 以 致 溏 泄 ; 素 问 举 痛 论 曰 : 怒 则 气 逆, 甚 则 呕 血 及 飧 泄 ; 景 岳 全 书 泄 泻 云 : 凡 遇 怒 气 便 作 泄 泻 者, 必 先 以 怒 时 夹 食, 致 伤 脾 胃, 此 肝 脾 二 脏 之 病 也, 盖 以 肝 木 克 土, 脾 气 受 伤 而 然 ; 症 因 脉 治 痢 疾 论 云 : 七 情 内 伤 痢 之 因, 忧 愁 思 虑 则 伤 脾, 转 输 失 职, 日 久 水 谷 不 能 运 化 停 滞 肠 胃 之 中, 气 凝 血 涩 ; 诸 病 源 候 论 肠 痈 候 言 : 肠 痈 者, 由 寒 温 不 适, 喜 怒 无 度, 使 邪 气 与 荣 卫 相 干 遇 热 加 之, 血 气 蕴 积 结 聚 成 痈 ; 疡 科 心 得 集 肠 痈 论 云 : 夫 大 肠 生 痈 者, 或 由 七 情 所 伤, 饥 饱 劳 役, 担 负 重 物, 致 使 气 血 乖 违, 湿 动 痰 生, 肠 胃 痞 塞, 运 化 不 通 而 结 痈 (4) 脾 胃 虚 弱 长 期 饮 食 失 调, 或 劳 倦 内 伤, 或 肝 气 郁 滞, 均 可 导 致 脾 胃 虚 弱, 因 脾 主 运 化, 胃 主 受 纳, 脾 胃 虚 弱 则 不 能 受 纳 水 谷 和 运 化 精 微, 以 至 水 反 成 湿, 谷 成 滞, 湿 滞 内 停, 清 浊 不 分, 混 杂 而 下, 遂 成 泄 泻 湿 浊 内 生, 气 机 不 畅, 气 血 阻 滞, 湿 动 痰 生, 肠 胃 痞 塞, 运 化 不 通 而 结 痈 景 岳 全 书 曰 : 泄 泻 之 本, 无 不 由 脾 胃 若 饮 食 不 节, 起 居 不 时, 以 致 脾 胃 受 伤, 则 水 反 为 湿, 谷 反 为 滞, 精 华 之 气 不 能 输 化, 乃 至 合 污 下 降 而 泻 痢 作 矣 ; 素 问 藏 气 法 时 论 中 云 : 脾 病 者, 身 重, 虚 则 腹 满, 肠 鸣 飨 泄, 食 不 化 ; 素 问 脉 药 精 微 论 曰 : 胃 脉 实 则 胀, 虚 则 泄 ; 症 因 脉 治 内 伤 泄 泻 云 : 脾 虚 泄 之 因, 脾 气 素 虚, 或 大 病 后, 过 用 寒 冷, 或 饮 食 不 节, 劳 伤 脾 胃, 皆 成 脾 虚 泻 泄 之 证 ; 诸 病 源 侯 论 腹 痛 候 云 : 腹 痛 者, 由 腑 藏 虚, 寒 冷 之 气, 客 于 肠 胃 募 原 之 间, 结 聚 不 散, 正 气 与 邪 气 交 争 相 击 故 痛 其 有 阴 气 传 于 阴 经 者, 则 腹 痛 而 肠 鸣, 谓 之 寒 中, 是 阳 气 不 足, 阴 气 有 余 者 也 ; 可 以 看 出 泄 泻 腹 痛 诸 症 既 与 脾 胃 有 关, 临 床 观 察 证 实, 大 部 分 患 者 舌 质 偏 淡, 舌 体 胖, 且 适 边 常 伴 齿 痕, 运 用 健 脾 益 气 之 方 剂 常 取 良 效 而 且, 脾 气 虚 弱 久 不 愈 可 致 脾 肾 阳 虚, 寒 从 中 生, 水 湿 不 化, 寒 湿 下 泄, 则 见 便 泻 稀 薄 多 夹 粘 液 白 冻, 脘 腹 冷 痛 (5) 阳 气 虚 衰 饮 食 劳 倦 久 伤, 脾 胃 虚 弱, 脾 阳 不 振, 寒 凝 气 滞, 则 发 为 腹 痛 ; 脾 阳 虚 不 能 温 养 脏 腑, 脏 腑 虚 寒 日 久, 则 腹 痛 迁 延 不 愈 如 诸 病 源 候 论 久 腹 痛 候 言 : 久 腹 痛 者, 脏 腑 虚 而 有 寒, 连 滞 不 歇, 发 作 有 时, 法 则 肠 鸣 而 腹 绞 痛, 谓 之 寒 中 是 冷 搏 于 阴, 令 阳 气 不 足, 阴 气 有 余 寒 中 久 痛 不 瘥, 冷 入 于 大 肠, 则 变 下 利 ; 金 匮 要 略 曰 : 腹 中 寒 气, 雷 鸣 切 痛, 胸 胁 逆 满 呕 吐, 并 指 导 选 用 大 建 中 汤 治 疗 泄 泻 日 久, 脾 病 及 肾, 脾 肾 同 病, 肾 中 阳 气 不 足, 命 门 火 衰, 既 不 能 温 养 脾 土, 又 不 能 固 摄 二 便, 则 泄 泻 不 止, 五 更 泻, 腰 膝 酸 软, 夜 尿 增 多, 甚 则 水 湿 内 停, 泛 于 肌 肤, 日 久 正 气 难 复, 精 气 耗 损, 逐 渐 转 成 虚 劳 如 景 岳 全 书 泄 泻 指 出 : 肾 为 胃 关, 开 窍 于 二 阴, 所 以 二 便 之 开 闭, 皆 肾 脏 之 所 主, 今 肾 中 阳 气 不 足, 则 命 门 火 衰, 而 阴 寒 独 盛, 故 于 子 丑 五 更 之 后, 阳 气 未 4

15 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 复, 阴 气 盛 极 之 时, 即 令 人 洞 泻 不 止 也 (6) 气 血 瘀 滞 无 论 是 湿 邪 内 蕴, 还 是 脾 肾 亏 虚,CD 的 发 生 发 展 始 终 与 气 血 瘀 滞 密 切 相 关, 早 在 唐 宋 时 期, 王 清 任 唐 容 川 等 人 就 提 出 血 家 腹 痛, 多 是 淤 血 理 论 类 证 治 裁 痢 疾 认 为 : 症 由 胃 腑 湿 蒸 热 壅, 至 气 血 凝 结, 夹 糟 粕 积 滞, 迸 入 大 小 肠, 倾 瓜 脂 液, 化 脓 血 下 注 所 谓 久 病 必 瘀 是 指 气 滞 寒 凝 热 灼 气 虚 等 病 理 因 素 均 可 致 肠 腑 气 血 凝 滞, 血 败 肉 腐, 溃 败 成 疡 而 溃 疡 型 成 后, 气 血 阻 滞 更 加 严 重, 可 致 腹 部 痉 挛 疼 痛, 痛 处 固 定, 舌 紫, 脉 涩, 或 伴 瘀 斑 瘀 点 等 症 再 者, 瘀 血 不 去, 新 血 不 生, 瘀 血 愈 甚, 气 血 愈 虚, 因 而 病 程 迁 延, 缠 绵 难 愈 1.3 中 医 辨 证 论 治 归 纳 目 前, 国 内 中 医 药 界 对 克 罗 恩 病 的 辨 证 分 型 尚 未 完 全 达 成 一 致 的 共 识 有 学 者 将 其 分 为 5 型 即 湿 热 证 气 滞 证 脾 虚 证 阳 虚 证 瘀 血 证 [13-14] 湿 热 内 蕴 证 主 症 : 腹 痛 拒 按, 泄 泻 急 迫, 粪 色 黄 褐, 臭 秽, 肛 门 灼 热, 伴 烦 热, 口 渴, 小 便 黄 赤, 苔 黄 腻, 脉 滑 数 治 法 : 清 热 化 湿, 缓 急 止 痛 方 药 : 芍 药 汤 ( 素 问 病 机 气 宜 保 命 集 ) 加 减, 黄 芩 白 芍 炙 甘 草 黄 连 大 黄 槟 榔 当 归 木 香 等 肝 郁 脾 虚 证 主 证 : 多 因 情 志 不 舒 而 发 腹 痛 泄 泻, 以 胀 痛 为 主, 嗳 气 矢 气, 舌 淡 红, 脉 弦 治 法 : 疏 肝 理 气, 健 脾 和 中 方 药 : 痛 泻 要 方 ( 医 学 正 传 ) 加 减, 白 芍 白 术 陈 皮 防 风 等 脾 胃 虚 弱 证 主 症 : 腹 痛 绵 绵, 喜 温 喜 按, 大 便 溏 薄 或 泄 泻, 神 疲 乏 力, 面 色 萎 黄, 食 少 纳 呆, 舌 淡 苔 白, 脉 沉 细 治 法 : 健 脾 益 气, 化 湿 止 泻 方 药 : 参 芩 白 术 散 ( 太 平 惠 民 和 剂 局 方 ) 加 减, 党 参 白 术 茯 苓 山 药 扁 豆 薏 苡 仁 砂 仁 桔 梗 大 腹 皮 甘 草 等 脾 肾 阳 虚 证 主 症 : 五 更 泻 或 久 泻 不 愈, 脐 中 腹 痛, 喜 温 喜 按, 腰 膝 酸 软, 形 寒 肢 冷, 食 少 纳 差, 舌 质 淡 胖, 苔 白 润, 脉 沉 细 治 法 : 温 肾 健 脾, 收 涩 止 泻 方 药 : 四 神 丸 ( 证 治 准 绳 ) 加 味, 补 骨 脂 肉 豆 蔻 吴 茱 萸 五 味 子 附 子 党 参 白 术 炮 姜 甘 草 等 气 结 血 瘀 证 主 症 : 腹 块 坚 硬 不 移, 腹 痛 如 刺 如 绞, 剧 烈, 痛 有 定 处, 拒 按, 入 夜 尤 甚, 呕 血 或 黑 便, 舌 质 紫 黯 或 有 瘀 点 瘀 斑, 脉 弦 涩 治 法 : 活 血 化 瘀, 行 气 消 积 方 药 : 膈 下 逐 瘀 汤 ( 医 林 改 错 ) 加 减, 当 归 赤 芍 桃 仁 红 花 五 灵 脂 蒲 黄 乌 药 没 药 香 附 黄 芪 等 1.4 中 医 经 方 验 方 治 疗 及 现 代 医 学 研 究 白 头 翁 汤, 为 中 医 学 经 典 方 剂, 本 专 治 中 医 热 毒 痢, 现 借 鉴 用 于 治 疗 脓 血 便 或 热 像 明 显 的 炎 症 性 肠 病 患 者 陆 数 文 等 [15], 用 白 头 翁 汤 给 TNBS 造 模 的 小 鼠 灌 肠, 经 免 疫 组 化 5

16 第 一 部 分 理 论 概 述 Western blot 等 发 现, 白 头 翁 汤 可 抑 制 Smad7, 促 进 磷 酸 化 Smad3 表 达, 从 而 激 活 TGF-β/Smad3 信 号 通 路, 增 加 了 TGF-β 的 表 达 水 平, 对 IBD 急 性 期 大 鼠 发 挥 了 有 效 的 抗 炎 及 修 复 损 伤 的 作 用 的 能 力 大 黄 牡 丹 汤, 为 中 医 治 疗 肠 痈 初 期 的 特 色 方, 有 活 血 祛 瘀 兼 以 清 热 作 用, 今 可 延 展 到 治 疗 热 毒 蕴 肠, 气 血 瘀 滞 的 诸 多 疾 病, 其 中 包 括 炎 症 性 肠 病 王 青 等 [16], 用 TNBS 造 模 的 小 鼠 胃 饲 大 黄 牡 丹 汤 进 行 实 验, 然 后 分 别 检 测 正 常 组 造 模 组 及 大 小 剂 量 灌 药 组 的 血 清 TNF IL-1 IL-4 含 量, 通 过 分 析 得 出 大 黄 牡 丹 汤 低 高 剂 量 组 均 能 降 低 小 鼠 血 清 TNF-α 和 IL-1 水 平, 与 模 型 组 比 较 有 显 著 差 异, 说 明 大 黄 牡 丹 汤 可 以 通 过 降 低 模 型 组 小 鼠 TNF-α 和 IL-1 水 平 而 达 到 控 制 炎 症 的 目 的 清 香 散, 为 吴 仕 九 教 授 治 疗 湿 热 病 的 自 拟 方, 主 要 由 香 蕾 地 胆 草 柴 胡 黄 芩 白 术 茯 苓 白 芍 炙 甘 草 等 组 成 经 实 验 发 现, 清 香 散 能 抑 制 TNBS 模 型 大 鼠 NF-κB 活 性, 下 调 炎 症 介 质 TNF 与 IL-1 表 达, 抑 制 一 氧 化 氮 合 酶 (NOS) 活 力 及 一 氧 化 氮 (NO) 生 成, 增 强 组 织 清 除 氧 自 由 基 能 力, 上 述 作 用 是 其 治 疗 炎 症 性 肠 病 急 性 期 的 部 分 机 理 [17] 芪 仙 汤, 是 名 老 中 医 朱 良 春 用 于 治 疗 溃 疡 性 结 肠 炎 的 经 验 方, 其 对 符 合 症 状 的 克 罗 恩 病 同 样 适 用 方 中 重 用 黄 芪, 补 气 健 脾, 为 君 药, 兼 有 升 阳 之 用, 可 防 止 久 泻 导 致 中 气 下 陷 配 伍 白 术, 辅 助 君 药 补 气 健 脾 兼 祛 湿 邪 ; 仙 鹤 草, 补 虚 健 脾 同 时 有 收 涩 止 泻, 活 血 止 血 止 痢 作 用, 共 为 臣 药 加 用 乌 梅 和 五 倍 子, 涩 肠 止 泻 ; 细 辛, 温 脾 助 运, 散 寒 止 痛, 共 为 佐 治 之 药 实 验 给 予 治 疗 组 对 照 组 IBD 患 者 口 服 加 灌 肠 芪 仙 汤 治 疗 与 口 服 柳 氮 磺 胺 吡 啶 (SASP) 加 激 素 灌 肠 治 疗, 后 采 用 夹 心 酶 联 免 疫 吸 附 法 (ELISA 法 ) 测 得 药 物 治 疗 后 患 者 血 清 TNF-α,IL-8 值, 并 与 健 康 组 比 较, 最 后 做 出 统 计 分 析 结 果 显 示, 治 疗 前, 两 组 患 者 的 血 清 TNF-α,IL-8 水 平 明 显 高 于 健 康 组 (P<0.01), 两 组 间 这 些 指 标 的 差 异 无 统 计 学 意 义 治 疗 后, 两 组 患 者 的 血 清 TNF-α,IL-8 含 量 明 显 下 降, 说 明 两 组 均 有 调 节 免 疫 的 作 用, 但 与 对 照 组 比 较, 以 治 疗 组 下 降 更 为 明 显, 与 对 照 组 比 较, 有 显 著 性 差 异 (P <0. 05), 提 示 芪 仙 汤 可 能 通 过 调 节 溃 疡 性 结 肠 炎 患 者 的 血 清 细 胞 因 子 TNF-α,IL-8 而 达 到 治 疗 作 用 [18] 乌 梅 丸, 伤 寒 论 中 云 : 厥 者, 乌 梅 丸 主 之, 又 主 久 痢 启 示 用 乌 梅 丸 汤 剂 加 减 亦 可 以 治 疗 病 程 迁 延 反 复 的 炎 症 性 肠 病 患 者 其 主 要 作 用 为 温 脾 暖 肾, 收 敛 止 泻 范 恒 等 分 别 用 乌 梅 丸 SASP 给 造 模 小 鼠 灌 肠, 经 ELISA 法 测 其 细 胞 因 子, 发 现 中 药 乌 梅 丸 及 西 药 SASP 治 疗 后,IL-6 IL-8 TNF-a 等 促 炎 细 胞 因 子 均 有 不 同 程 度 下 降,IL-10 等 抑 炎 细 胞 因 子 有 不 同 程 度 上 升, 其 中 乌 梅 丸 组 比 SASP 组 变 化 幅 度 大 (P<0.01 或 P<0.05) 它 们 作 用 机 理 与 它 们 的 免 疫 调 节 作 用 相 关, 这 已 通 过 多 数 实 验 和 临 床 所 证 实, 但 是 它 们 作 用 的 程 度 和 环 节 可 能 不 完 全 一 样 [19] 总 之, 从 中 药 治 疗 后 细 胞 因 子 发 生 改 变 可 以 推 测, 中 药 乌 梅 丸 可 总 体 上 调 细 胞 因 子 的 网 络 平 衡, 即 上 调 抗 炎 细 胞 因 子 ( 如 IL-10), 下 调 促 炎 细 胞 因 子 ( 如 IL-6 6

17 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 IL-8 TNF-α), 从 而 使 免 疫 功 能 恢 复 正 常, 控 制 持 续 扩 大 的 炎 症 反 应 而 达 到 治 疗 的 目 的 施 茵 等 人 认 为 克 罗 恩 病 属 于 中 医 学 腹 痛 泄 泻 等 范 畴 [20], 其 病 机 特 点 为 湿 热 蕴 结 肠 道, 气 血 壅 滞, 正 气 虚 衰, 而 气 滞 血 瘀 则 贯 穿 在 本 病 的 全 过 程 中 因 此 活 血 化 癖 清 热 利 湿 温 养 脾 胃 为 治 疗 本 病 之 大 法, 采 用 隔 药 饼 灸 疗 法 取 中 脱 气 海 足 三 里 天 枢 大 肠 俞 上 巨 虚 为 主 穴 治 疗 克 罗 恩 病, 取 得 了 一 定 的 疗 效 中 脘 乃 胃 之 募 穴 可 调 和 胃 气 祛 湿 化 浊 利 气 止 痛, 足 三 里 为 胃 之 下 合 穴, 具 有 理 脾 胃 化 湿 浊 调 气 血 止 痛 清 热 利 气 之 功 2. 现 代 医 学 对 克 罗 恩 病 的 认 识 及 治 疗 2.1 临 床 特 点 克 罗 恩 病 (Crohn s disease,cd) 是 一 种 病 因 尚 不 十 分 明 确 的 胃 肠 道 慢 性 非 干 酪 性 肉 芽 肿 性 疾 病 发 病 年 龄 多 在 岁, 但 首 次 发 作 可 出 现 在 任 何 年 龄, 男 女 发 病 比 例 相 近 病 变 部 位 多 见 于 回 肠 末 段 和 邻 近 结 肠, 但 从 口 腔 至 肛 门 各 段 消 化 道 均 可 受 累, 内 镜 下 可 见 病 变 呈 节 段 性 分 布, 可 见 裂 隙 样 溃 疡 及 鹅 卵 石 样 改 变 临 床 表 现 以 腹 痛 腹 泻 腹 块 瘘 管 形 成 和 肠 梗 阻 为 主 要 特 点, 可 伴 有 发 热 贫 血 营 养 不 良 及 关 节 皮 肤 眼 口 腔 粘 膜 肝 脏 等 肠 外 损 害 本 病 有 终 生 复 发 倾 向, 重 症 患 者 常 迁 延 不 愈, 预 后 较 差 本 病 在 欧 美 国 家 多 见, 我 国 本 病 发 病 率 不 高, 但 近 年 来 有 明 显 增 加 趋 势 2.2 发 病 病 因 及 发 病 机 制 CD 的 病 因 及 发 病 机 制 迄 今 未 明, 目 前 认 为 可 能 系 多 种 因 素 的 综 合 作 用, 主 要 包 括 环 境 感 染 遗 传 以 及 免 疫 等 因 素 (1) 环 境 因 素 近 年 来 CD 的 发 病 率 持 续 增 高, 这 一 现 象 首 先 出 现 在 经 济 发 达 的 欧 美 国 家, 继 而 发 展 到 日 本, 近 年 来 我 国 CD 的 发 病 率 也 有 上 升 趋 势 有 学 者 认 为, 随 着 人 类 饮 食 及 周 围 环 境 的 越 发 清 洁, 使 幼 儿 时 期 的 我 们 暴 露 于 致 病 原 下 的 机 会 越 来 越 少, 这 使 我 们 的 肠 道 免 疫 系 统 未 能 受 到 病 原 体 的 预 先 激 活, 所 以 在 以 后 的 生 活 中 针 对 病 原 体 不 易 产 生 有 效 的 免 疫 反 应 曾 有 学 者 报 道, 低 年 龄 CD 的 发 病 率 与 当 地 富 裕 程 度 相 关, 并 且 富 裕 程 度 的 越 高 发 病 的 相 对 风 险 越 高 [21] 另 有 研 究 称 CD 的 发 病 与 某 些 食 物 有 关 [22] 因 CD 在 组 织 学 上 与 小 肠 结 核 相 似, 所 以 有 学 者 猜 想 存 在 某 些 与 分 枝 杆 菌 结 构 类 似 的 抗 原 促 使 了 CD 的 发 生 一 些 食 物 添 加 剂 如 乳 化 剂 增 稠 剂 增 塑 剂 等 与 分 枝 杆 菌 有 着 相 同 的 脂 类 结 构, 因 此 这 些 物 质 被 怀 疑 参 与 促 发 了 与 结 核 分 枝 杆 菌 相 同 的 级 联 反 应, 激 发 了 促 炎 性 因 子 的 生 成 除 了 以 上 因 素, 研 究 证 实 吸 烟 与 CD 的 恶 化 也 有 一 定 关 系, 其 机 理 可 能 是 通 过 血 栓 形 成 7

18 第 一 部 分 理 论 概 述 及 促 发 血 管 炎 症 等 作 用 增 加 CD 的 易 感 性, 有 研 究 表 明 戒 烟 可 明 显 改 善 CD 患 者 病 情 [23] (2) 感 染 因 素 CD 与 肠 结 核 沙 门 菌 志 贺 菌 等 引 起 的 细 菌 性 肠 病 相 似, 所 以 推 测 感 染 可 能 是 CD 的 病 因 之 一 对 于 感 染 因 素 与 CD 发 病 的 关 系 目 前 研 究 已 很 广 泛, 但 至 今 还 没 有 足 够 的 依 据 证 明 一 种 微 生 物 可 作 为 CD 的 特 异 性 病 原 体 随 着 研 究 的 深 入, 肠 道 菌 群 及 其 产 物 与 CD 发 病 的 关 系 逐 渐 成 为 研 究 的 热 点 [24] 1 肠 道 菌 群 70 年 代,Mitchell 试 验 在 小 鼠 体 内 接 种 克 罗 恩 病 患 者 肠 组 织, 成 功 诱 发 出 小 鼠 肠 道 的 肉 芽 肿 性 炎 症 [25], 因 此 其 认 为 IBD 患 者 的 肠 组 织 中 可 能 存 在 某 种 特 异 性 病 原 体, 这 一 大 胆 猜 测 引 发 了 人 们 寻 找 病 原 体 的 广 泛 兴 趣 之 后,CD 的 致 病 相 关 细 菌 被 不 断 分 离 出 来, 如 布 鲁 杆 菌 耶 氏 森 菌 以 及 弯 曲 菌 等 到 了 90 年 代,Horin 等 人 利 用 克 罗 恩 病 患 者 结 肠 粘 膜 培 养 克 雷 伯 菌 [26], 结 果 发 现 21% 的 CD 患 者 肠 粘 膜 中 克 雷 伯 菌 阳 性, 而 对 照 组 仅 有 1% 为 阳 性 随 后 Cartun 等 人 又 对 克 罗 恩 病 患 者 肠 粘 膜 中 大 肠 杆 菌 和 链 球 菌 进 行 了 免 疫 组 化 检 测 [27], 发 现 有 2/3 克 罗 恩 病 患 者 为 阳 性, 并 且 阳 性 部 位 多 位 于 CD 患 者 肠 组 织 的 溃 疡 瘘 管 等 病 变 部 位 除 了 以 上 被 检 测 出 的 细 菌 外, 一 些 真 菌 也 被 证 实 在 CD 患 者 结 肠 中 显 著 增 高 另 有 学 者 认 为 CD 是 由 针 对 自 身 正 常 肠 道 菌 群 的 异 常 免 疫 反 应 引 起 的 [28] 有 研 究 人 员 在 培 养 CD 患 者 的 肠 系 膜 淋 巴 结 和 肠 绒 毛 时 发 现 有 56% 的 CD 患 者 有 肠 道 细 菌 感 染, 而 正 常 对 照 组 只 有 17% 为 阳 性 [29] 另 外 一 些 研 究 强 调 了 正 常 肠 道 粘 膜 和 肠 道 固 有 菌 群 之 间 相 互 作 用 的 重 要 性, 提 示 机 体 对 正 常 菌 群 的 免 疫 耐 受 缺 失 可 能 诱 发 会 CD 2 细 菌 产 物 至 今, 尚 无 研 究 说 明 一 种 细 菌 可 特 异 性 导 致 克 罗 恩 病 的 发 生, 但 已 有 实 验 证 实 肠 道 菌 群 及 其 产 物 在 CD 的 发 病 中 起 到 重 要 作 用 有 研 究 人 员 在 大 鼠 肠 壁 注 入 链 球 菌 细 胞 壁 产 物, 成 功 诱 发 了 大 鼠 肠 道 的 肉 芽 肿 性 炎 症 [30] 由 此 可 见, 肠 道 细 菌 产 物 可 激 活 炎 症 介 质, 诱 导 组 织 炎 症 的 产 生 在 这 些 细 菌 产 物 中, 脂 多 糖 ((LPS) 肽 聚 多 糖 (PG-PS) 和 N- 甲 基 蛋 氨 酞 寡 肽 (FMLP) 研 究 的 最 为 广 泛 脂 多 糖 (LPS) 是 革 兰 阴 性 菌 外 膜 的 主 要 成 分, 由 类 脂 A 中 央 多 糖 和 寡 聚 糖 链 组 成, 其 由 死 亡 的 细 菌 分 解 而 释 放 于 肠 道 LPS 的 类 脂 A 部 分 可 通 过 激 活 细 胞 因 子 和 补 体 促 进 前 凝 血 因 子 的 合 成 等 机 制 来 调 节 吞 噬 细 胞 的 作 用 此 外,LPS 还 是 B 淋 巴 细 胞 的 多 克 隆 促 有 丝 分 裂 剂 ; 并 且 通 过 LPS 刺 激 巨 噬 细 胞 可 促 使 细 胞 因 子 产 物 增 多 ; 而 炎 症 急 性 阶 段 的 反 应 物 LPS 连 接 蛋 白 有 上 调 炎 症 反 应 的 作 用 肽 聚 多 糖 (PG-PS) 为 革 兰 阳 性 菌 和 革 兰 阴 性 菌 细 胞 壁 结 构 中 的 多 聚 体 成 分, 由 肽 链 交 叉 相 连, 它 和 LPS 一 样, 由 死 亡 的 细 菌 分 解 而 释 放, 并 且 可 被 青 霉 素 类 抗 生 素 破 坏 低 浓 度 8

19 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 抗 生 素 使 细 菌 处 于 亚 致 死 状 态 时 所 分 泌 的 可 溶 性 PG-PS 能 刺 激 所 有 的 炎 症 反 应 和 T B 淋 巴 细 胞 参 与 免 疫 反 应 而 将 PG-PS 注 入 肠 壁, 即 可 导 致 肠 道 全 层 的 肉 芽 肿 性 炎 症 隐 窝 脓 肿 和 裂 隙 状 溃 疡 等 肠 道 慢 性 炎 症 反 应 PG-PS 持 续 存 在 于 组 织 中, 就 可 使 组 织 的 慢 性 炎 症 持 续 存 在 N- 甲 基 蛋 氨 酞 寡 肽 (FMLP) 可 由 大 肠 杆 菌 等 多 种 肠 道 细 菌 分 泌 现 已 有 研 究 证 实 FMLP 可 由 大 肠 杆 菌 SOS 操 纵 子 控 制 合 成 细 菌 可 使 组 织 氧 化 受 损, 随 之 氧 自 由 基 增 加, 氧 自 由 基 可 激 活 SOS 基 因, 从 而 使 FMLP 合 成 分 泌 增 多, 进 而 刺 激 宿 主 的 防 御 反 应 FMLP 可 被 肠 道 中 的 肽 酶 分 解, 而 在 CD 患 者 肠 腔 中 肽 酶 明 显 减 少, 因 此 FMLP 的 降 解 减 少, 含 量 增 多, 炎 症 反 应 增 强 LPS PG-PS FMLP 三 者 虽 然 结 构 不 同, 但 它 们 在 炎 症 反 应 中 同 样 起 到 增 效 剂 的 作 用, 并 且 可 表 现 出 一 定 的 协 同 作 用 在 FMLP 刺 激 下,LPS 能 促 使 单 核 细 胞 释 放 更 多 的 超 氧 离 子, 而 LPS 又 能 使 PG-PS 引 起 的 炎 症 加 重 目 前, 细 菌 及 其 产 物 的 促 炎 机 制 主 要 总 结 为 以 下 两 种 情 况 : 一, 当 肠 粘 膜 上 皮 屏 障 完 好 时, 肠 道 集 合 淋 巴 结 特 异 的 上 皮 细 胞 和 组 织 淋 巴 滤 泡 传 送 大 分 子 物 质, 从 而 控 制 了 粘 膜 的 免 疫 反 应, 细 菌 及 细 菌 产 物 不 能 穿 透 上 皮 屏 障, 不 会 引 起 肠 内 外 炎 症 [31] 二, 当 损 伤 因 子 破 坏 了 肠 粘 膜 的 完 整 性, 肠 上 皮 处 于 泄 漏 状 态, 肠 腔 内 细 菌 及 其 产 物 就 能 侵 入 肠 壁, 导 致 肠 道 炎 症 甚 至 肠 溃 疡 ; 若 细 菌 产 物 进 入 淋 巴 循 环, 则 会 引 起 肠 外 表 现 ; 进 入 关 节 皮 肤 眼 肝, 则 会 引 起 相 应 部 位 的 慢 性 炎 症 (3) 遗 传 因 素 根 据 大 量 临 床 资 料 分 析 发 现, 克 罗 恩 病 患 者 的 亲 属 发 病 率 远 高 于 普 通 人 群, 同 卵 双 生 子 共 患 率 高 于 双 卵 双 生 子, 并 且 白 种 人 的 发 病 率 明 显 高 于 有 色 人 种 这 些 现 象 提 示 本 病 的 发 病 存 在 遗 传 易 感 性, 并 且 有 明 显 的 家 族 聚 集 性 和 种 族 差 异 究 其 遗 传 方 式,CD 并 不 符 合 常 染 色 体 的 显 性 或 隐 性 遗 传, 猜 想 其 可 能 是 由 多 基 因 位 点 调 控 的 遗 传 性 疾 病 为 此, 世 界 各 国 研 究 人 员 对 CD 基 因 进 行 了 大 量 的 探 索,1996 年,CD 基 因 的 第 一 个 易 感 位 点 终 于 被 证 实, 即 IBD1 位 点 [32] [33-34] 2001 年 两 个 研 究 小 组 同 时 都 指 出 IBD1 位 点 的 NOD2/CARD15 基 因 与 西 方 白 种 人 CD 的 发 病 明 显 相 关 [35] 后 又 有 进 一 步 研 究 发 现 NOD2/CARD15 基 因 上 的 三 个 SNP 位 点 (R702W,G908R,3O20sinC) 是 西 方 白 种 人 CD 发 病 的 易 感 基 因, 并 且 在 德 国 英 国 及 美 国 人 群 中 均 得 到 验 证 [36-37] 通 过 有 关 分 析 证 实,NOD2/CARD15 基 因 上 任 意 一 个 SNP 位 点 突 变 都 能 增 加 白 种 人 克 罗 恩 病 发 病 的 风 险 [38] NOD2 基 因 位 于 第 16 条 染 色 体 着 丝 点 附 近 的 16q12, 主 要 表 达 于 巨 噬 细 胞, 能 对 来 源 于 细 菌 的 致 病 原 起 相 应 作 用, 并 且 其 可 调 节 NF-KB 信 号 通 路 和 巨 噬 细 胞 凋 亡 NOD2 基 因 突 变 可 导 致 人 体 对 细 菌 及 其 产 物 的 先 天 性 免 疫 反 应 减 弱, 而 过 度 激 活 特 异 性 的 继 发 性 免 疫 反 应 在 欧 美 国 家,CD 患 者 的 NOD2 基 因 突 变 率 在 17% 以 上, 而 正 常 人 中 NOD2 基 因 突 变 率 仅 有 5% 但 在 亚 洲 人 群 的 研 究 中, 并 未 发 现 上 述 3 个 SNP 位 点 [39-41], 说 明 亚 洲 人 与 西 方 人 在 CD 发 病 中 存 在 种 族 差 异, 在 亚 洲 人 群 中 可 9

20 第 一 部 分 理 论 概 述 能 存 在 着 其 它 克 罗 恩 病 的 易 感 基 因 同 样 有 研 究 发 现 日 本 与 高 加 索 地 区 克 罗 恩 病 患 者 的 CARD15 变 异 体 不 存 在 任 何 共 同 点 [42], 这 也 证 实 了 在 IBD 的 基 因 易 感 性 方 面 存 在 人 种 的 差 异 另 外,Ban A. 等 人 还 发 现 CD 的 发 病 率 与 人 群 分 布 的 地 理 位 置 也 有 一 定 关 系 [43] 总 而 言 之,NOD2 基 因 突 变 仅 在 17% 左 右 的 西 方 CD 患 者 中 得 到 证 实, 而 事 实 上 克 罗 恩 病 的 遗 传 易 感 性 涉 及 的 基 因 位 点 还 有 很 多, 这 些 易 感 基 因 还 有 待 我 们 进 一 步 研 究 探 索 (4) 免 疫 因 素 免 疫 因 素 在 IBD 发 病 中 的 作 用 是 肯 定 的, 临 床 研 究 显 示 本 病 的 主 要 病 理 改 变 与 迟 发 型 变 态 反 应 的 病 理 改 变 类 同 ; 在 组 织 培 养 中, 患 者 的 淋 巴 细 胞 对 正 常 结 肠 上 皮 细 胞 有 细 胞 毒 作 用 ; 患 者 血 清 中 有 抗 结 肠 上 皮 细 胞 抗 体 或 病 变 组 织 中 存 在 抗 原 抗 体 复 合 物, 并 多 伴 有 关 节 炎 等 发 肠 外 表 现 ; 最 近 还 发 现 克 罗 恩 病 患 者 血 清 中 存 在 啤 酒 酵 母 菌 抗 体, 出 现 率 大 约 63%, 而 溃 疡 性 结 肠 炎 患 者 血 清 中 未 发 现 该 抗 体, 认 为 此 抗 体 可 能 为 CD 的 特 异 性 抗 体 [44] 这 些 无 疑 都 佐 证 了 CD 发 病 与 免 疫 因 素 有 关 因 为 胃 肠 道 内 存 在 着 大 量 的 抗 原 物 质, 其 中 包 括 致 病 菌 正 常 菌 群 毒 素 病 毒 食 物 等, 所 以 CD 的 免 疫 反 应 主 要 在 胃 肠 道 中 被 激 活, 所 有 这 些 肠 内 容 物 都 可 能 是 潜 在 的 免 疫 源, 在 这 些 肠 内 容 物 的 诱 发 下, 肠 粘 膜 的 通 透 性 增 加, 肠 上 皮 屏 障 遭 到 破 坏, 致 使 肠 道 炎 症 的 发 生 致 CD 发 病 的 免 疫 机 制 至 今 尚 不 十 分 明 确, 经 典 理 论 认 为 正 常 消 化 道 黏 膜 中 存 在 的 T 辅 助 细 胞 亚 群 (Thelper,Th) 可 启 动 针 对 细 胞 外 致 病 原 的 免 疫 与 炎 症 反 应 Th 细 胞 按 照 功 能 主 要 分 为 Thl 和 Th2 两 个 亚 型,Thl 针 对 CD 起 免 疫 应 答 作 用,Th2 针 对 UC 起 作 用, 并 且 人 们 对 IBD 中 Th1/Th2 反 应 失 衡 深 信 不 疑 而 近 年 来 较 为 公 认 的 看 法 为 Treg/Th17 平 衡 失 调 理 论 现 在 研 究 认 为 活 化 的 CD4+T 细 胞 亚 群 调 节 性 T 细 胞 (regulatory T cell,treg) 和 辅 助 性 T 细 胞 17(The lper17 cells,th17) 在 IBD 的 发 病 中 也 起 着 重 要 作 用 Treg 细 胞 由 初 始 CD4+T 细 胞 在 转 化 生 长 因 子 -β(transforming growth factor-β,tgf-β) 作 用 下 诱 导 分 化 产 生, 依 赖 特 异 性 转 录 因 子 Foxp3 以 维 持 稳 定 表 达, 并 通 过 细 胞 - 细 胞 间 直 接 接 触 和 释 放 IL-10 TGF-β 等 细 胞 因 子 而 抑 制 自 身 反 应 性 T 细 胞 的 增 殖 活 化, 维 持 自 身 免 疫 耐 受 [45] Th17 细 胞 由 初 始 CD4+T 细 胞 在 TGF-β 和 IL-6 或 IL-21 的 诱 导 下 分 化 而 成, 并 在 IL-23 的 参 与 下 稳 定 表 达, 分 化 成 熟 的 Th17 细 胞 以 表 达 IL-17A 为 主 要 特 征, 有 实 验 证 明, 三 硝 基 苯 磺 酸 ( TNBS) 诱 导 的 结 肠 炎 模 型 小 鼠, 用 IL-17RA IgG1 混 合 蛋 白 封 闭 IL-17R 能 有 效 地 减 弱 黏 膜 上 的 炎 症 并 阻 止 由 TNBS 引 起 的 体 重 减 轻, 说 明 IL-17 在 TNBS 诱 导 的 肠 炎 的 病 程 中 起 至 关 重 要 的 作 用 [46] 同 时 成 熟 的 Th17 细 胞 也 分 泌 IL-17F IL-22 IL-21 IL-6 TNF 等 细 胞 因 子 参 与 免 疫 应 答 过 程 [47-48] Treg 细 胞 和 Th17 细 胞 在 功 能 上 互 相 对 抗, 介 导 免 疫 耐 受 的 Treg 与 介 导 炎 性 反 应 的 Th17 之 间 的 相 互 对 抗 作 用 使 得 机 体 在 生 理 状 况 下 能 维 持 免 疫 的 稳 定 状 态 当 机 体 存 在 炎 性 反 应 或 者 自 身 免 疫 性 疾 病 时, 一 些 细 胞 因 子 的 过 度 表 达 或 表 达 缺 陷 将 影 响 初 始 T 细 胞 的 分 化 格 10

21 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 局, 破 坏 Treg/Th17 平 衡, 从 而 引 发 一 系 列 的 炎 性 反 应 Foxp3 特 异 性 表 达 在 Treg 中, 可 有 效 地 预 防 IBD 的 发 生 本 课 题 组 前 期 通 过 检 测 IBD 患 者 外 周 血 Treg 和 Foxp3 的 表 达 水 平, 发 现 IBD 患 者 体 内 Treg 和 Foxp3 的 表 达 水 平 明 显 低 于 正 常 对 照 组, 且 活 动 期 低 于 缓 解 期 [49] 由 此 可 说 明 Foxp3 表 达 的 减 少 可 引 起 Treg/Th17 平 衡 失 调, 促 发 或 加 重 炎 症 反 应 另 有 实 验 证 明 IL-23 在 IBD 的 发 病 过 程 中 必 不 可 少,IL-23 主 要 影 响 结 肠 黏 膜 中 Treg 细 胞 的 数 量,IL-23 表 达 增 加 时 Treg 的 数 量 则 会 明 显 减 少, 而 Th 细 胞 的 功 能 将 会 增 强 [50] 目 前 对 CD 病 因 和 发 病 机 制 的 认 识 可 概 括 为 : 感 染 饮 食 等 环 境 因 素 作 用 于 有 遗 传 易 感 性 的 人 群, 在 肠 道 菌 群 的 参 与 下, 启 动 了 免 疫 及 非 免 疫 系 统, 最 终 导 致 免 疫 反 应 和 炎 症 过 程, 可 能 由 于 抗 原 的 持 续 刺 激 和 ( 或 ) 免 疫 调 节 紊 乱, 这 种 炎 症 反 应 表 现 出 过 度 亢 进 和 难 以 自 限 2.3 现 代 医 学 对 克 罗 恩 病 的 治 疗 至 今, 克 罗 恩 病 仍 只 是 一 种 病 情 可 控, 但 尚 不 能 完 全 治 愈 的 疾 病 目 前 针 对 CD 的 治 疗 包 括 采 用 抗 炎 与 调 节 免 疫 两 大 类 方 法 其 经 典 的 治 疗 用 药 包 括 :1. 氨 基 水 杨 酸 类 : 包 括 柳 氮 磺 吡 啶 (SASP) 及 5- 氨 基 水 杨 酸 (5-ASA) 柳 氮 磺 吡 啶 是 最 早 用 于 治 疗 克 罗 恩 病 的 药 物, 其 经 结 肠 细 菌 的 作 用 分 解 为 5-ASA 起 效, 迄 今 已 有 多 次 权 威 试 验 证 明 SASP 可 更 有 效 的 诱 导 缓 解 CD 病 情, 其 治 疗 左 半 结 肠 CD 效 果 更 佳 SASP 副 作 用 有 恶 心 腹 泻 皮 疹 头 痛 溶 血 性 贫 血 骨 髓 抑 制 或 便 血 增 加 近 年 来,5- 氨 基 水 杨 酸 因 副 作 用 相 对 较 小, 且 易 保 证 肠 道 内 的 药 物 浓 度, 长 期 使 用 耐 受 性 良 好, 其 在 临 床 越 来 越 受 到 青 睐, 但 5-ASA 也 偶 可 见 一 些 不 良 反 应, 例 如 肾 毒 性, 腹 泻, 免 疫 过 敏 源 性 急 性 胰 腺 炎 等, 并 且 有 研 究 分 析 表 明,5-ASA 对 药 物 缓 解 后 预 防 复 发 的 效 果 并 不 明 显, 所 以 有 学 者 建 议 5-ASA 不 作 为 CD 的 维 持 治 疗 2. 皮 质 醇 激 素 : 是 诱 导 中 - 重 度 CD 患 者 临 床 缓 解 的 最 有 效 药 物, 但 由 于 其 全 身 性 作 用 及 抑 制 内 源 性 肾 上 腺 皮 质 功 能 的 副 作 用, 使 其 疗 效 发 挥 受 到 阻 碍 激 素 的 主 要 副 作 用 有 : 满 月 脸 水 牛 背, 水 肿 痤 疮 情 绪 改 变 糖 耐 量 异 常 儿 童 生 长 迟 缓 骨 质 疏 松 白 内 障 高 血 压 等 另 外, 激 素 治 疗 仅 对 急 性 期 患 者 有 快 速 的 疗 效, 而 在 维 持 治 疗 方 面 缺 乏 可 靠 性, 因 此 在 减 量 过 程 中 很 容 易 引 起 引 起 复 发, 不 作 为 长 期 治 疗 CD 的 推 荐 药 物 激 素 治 疗 期 间 建 议 补 充 维 生 素 D 和 钙 以 防 骨 质 疏 松 3. 免 疫 抑 制 剂 : 适 用 于 对 氨 基 水 杨 酸 类 和 皮 质 醇 激 素 治 疗 无 效 者 硫 唑 嘌 呤 在 体 内 代 谢 为 6MP, 对 难 治 性 克 罗 恩 病 有 诱 导 和 维 持 缓 解 作 用, 并 且 对 瘘 管 闭 合 以 及 对 肠 部 分 切 除 术 后 的 维 持 治 疗 有 良 好 疗 效, 其 还 可 合 并 减 少 药 物 用 量 应 用 免 疫 抑 制 剂 有 诱 发 胰 腺 炎 骨 髓 抑 制 肝 损 伤 诱 发 肿 瘤 等 风 险, 所 以 不 宜 用 于 肿 瘤 高 危 人 群 及 妊 娠 妇 女 4. 其 它 : 包 括 抗 生 素 治 疗 肠 道 益 生 菌 治 疗 以 及 外 科 手 术 等 (1) 活 动 期 治 疗 回 结 肠 型 CD 1 轻 度 : 口 服 足 量 的 柳 氮 磺 胺 吡 啶 (SASP)3-4g/d, 或 服 用 5- 氨 基 水 杨 酸 (5-ASA) 作 为 初 始 治 疗 有 条 件 者 可 口 服 布 地 奈 德 9mg/d 2 中 度 : 糖 皮 质 激 素 作 为 初 11

22 第 一 部 分 理 论 概 述 始 治 疗 药 物, 常 口 服 波 尼 松 30-40mg/d, 也 可 用 布 地 奈 德 合 并 感 染 时 加 用 抗 生 素 治 疗, 如 环 丙 沙 星 mg/d[ 或 10-20mg/(kg d)] 或 甲 硝 唑 mg/d 不 推 荐 5-ASA 3 重 度 : 首 先 使 用 糖 皮 质 激 素, 静 脉 滴 注 氢 化 可 的 松 300mg/d 或 甲 基 泼 尼 松 龙 48mg/d 早 期 复 发 激 素 治 疗 无 效 或 激 素 依 赖 者 需 加 用 硫 唑 嘌 呤 (AZA) mg/(kg d) 或 6- 巯 基 嘌 呤 (6-MP) mg/(kg d) 不 能 耐 受 者 可 改 为 甲 氨 蝶 吟 (MTX) 每 周 15-25mg, 肌 内 注 射 这 类 药 物 起 效 缓 慢, 有 发 生 骨 髓 抑 制 等 严 重 不 良 反 应 的 危 险, 应 密 切 监 测 上 述 药 物 治 疗 无 效 或 不 能 耐 受 者 应 对 手 术 治 疗 进 行 评 估, 或 有 条 件 的 可 使 用 英 夫 利 昔 (infliximab)5-10mg/kg, 控 制 发 作 一 般 需 静 脉 滴 注 3 次, 用 法 可 参 考 相 关 文 献 说 明 结 肠 型 CD 1 轻 中 度 可 选 用 SASP 或 5-ASA, SASP 有 效 但 不 良 反 应 多 或 可 在 治 疗 开 始 即 使 用 糖 皮 质 激 素 远 段 病 变 可 辅 以 局 部 治 疗 2 重 度 药 物 选 择 同 重 度 回 结 肠 型 小 肠 型 CD 1 轻 度 : 回 肠 病 变 可 用 足 量 的 5-ASA 控 释 剂 ; 广 泛 性 小 肠 CD, 营 养 治 疗 作 为 主 要 治 疗 方 法 2 中 重 度 : 使 用 糖 皮 质 激 素 ( 最 好 是 布 地 奈 德 ) 和 抗 生 素, 推 荐 加 用 AZA 或 6-MP, 不 能 耐 受 者 可 改 为 MTX 营 养 支 持 治 疗 则 作 为 重 要 辅 助 治 疗 措 施 如 上 述 治 疗 无 效, 则 考 虑 应 用 infliximab 或 手 术 治 疗 其 他 情 况 : 累 及 胃 十 二 指 肠 者 治 疗 与 小 肠 型 CD 相 同, 可 加 用 质 子 泵 抑 制 剂 ; 肛 门 病 变, 如 肛 瘘 时 抗 生 素 为 第 一 线 治 疗 用 药,AZA 6-MP infliximab 对 活 动 性 病 变 有 疗 效, 或 加 用 脓 肿 引 流 皮 下 置 管 等 其 他 部 位 屡 管 形 成 者 治 疗 与 上 述 中 重 度 的 诱 导 缓 解 方 案 相 同, 亦 可 考 虑 应 用 infliximab 和 手 术 治 疗, 具 体 方 案 因 人 而 异 (2) 缓 解 期 治 疗 缓 解 期 患 者 强 调 戒 烟 治 疗 首 次 药 物 治 疗 取 得 缓 解 者, 可 用 5-ASA 维 持 缓 解, 药 物 剂 量 与 诱 导 缓 解 的 剂 量 相 同 ; 反 复 频 繁 复 发 和 ( 或 ) 病 情 严 重 者, 在 使 用 糖 皮 质 激 素 诱 导 缓 解 时, 应 加 用 AZA 或 6-MP, 并 在 取 得 缓 解 后 继 续 以 AZA 或 6-MP 维 持 缓 解, 不 能 耐 受 者 可 改 用 小 剂 量 MTX; 使 用 infliximab 诱 导 缓 解 者 推 荐 继 续 定 期 使 用 以 维 持 缓 解, 但 最 好 与 其 他 药 物, 如 免 疫 抑 制 剂 联 合 使 用 上 述 维 持 缓 解 治 疗 用 药 时 间 不 定, 一 般 为 3-5 年 甚 至 更 长 3 总 结 目 前, 克 罗 恩 病 的 临 床 治 疗 仍 以 三 大 传 统 药 物 ( 氨 基 水 杨 酸 类 皮 质 醇 激 素 免 疫 抑 制 剂 ) 为 主, 然 而 其 疗 效 并 不 能 让 人 满 意, 并 且 长 期 用 药 将 产 生 诸 多 不 良 反 应, 为 此 人 们 不 停 的 在 寻 求 新 的 治 疗 方 法 随 着 研 究 的 深 入, 很 多 新 药 应 运 而 生, 例 如 单 克 隆 抗 体 微 生 态 制 剂 等 虽 然 这 些 新 的 治 疗 方 法 的 疗 效 和 安 全 性 还 不 很 确 定, 但 是 它 们 无 疑 为 克 罗 恩 病 的 治 疗 创 造 了 新 的 思 路 其 中, 中 西 医 结 合 的 治 疗 方 法 也 是 克 罗 恩 病 临 床 治 疗 研 究 的 热 点 之 一, 不 过 这 还 需 不 断 的 进 行 大 量 临 床 与 基 础 研 究, 最 终 达 到 全 面 提 高 克 罗 恩 病 患 者 生 活 质 量 的 目 标 12

23 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 1. 病 例 选 择 第 二 部 分 临 床 研 究 随 机 选 取 南 京 市 鼓 楼 医 院 门 诊 及 住 院 中 度 克 罗 恩 病 患 者 58 例 纳 入 本 研 究 入 选 病 例 随 机 分 成 中 药 治 疗 组 和 西 药 治 疗 对 照 组, 其 中 中 药 治 疗 组 28 例, 西 药 治 疗 对 照 组 30 例 所 有 患 者 的 诊 断 参 照 中 华 医 学 会 2000 年 全 国 炎 症 性 肠 病 学 术 研 讨 [51] 会 ( 成 都 会 议 ) 制 定 的 标 准 及 2007 年 济 南 会 议 制 定 的 标 准 [52] New Roman, ( 中 文 ) 宋 体, 五 号 带 格 式 的 : 正 文, 左, 段 落 间 距 段 前 : 0 磅, 段 后 : 0 磅, 行 距 : 单 倍 行 距 1.1 入 选 标 准 (1) 中 度 活 动 期 克 罗 恩 病 患 者, 简 化 CDAI 评 分 在 5-8 分 (2) 性 别 不 限, 受 试 者 签 署 知 情 同 意 书 时 年 龄 大 于 15 岁, 小 于 70 岁 (3) 受 试 者 可 以 理 解 本 试 验 的 知 情 同 意 内 容 并 自 愿 签 署 书 面 知 情 同 意 书 1.2 排 除 标 准 (1) 在 开 始 本 次 试 验 治 疗 前 两 周 内 服 用 氨 基 水 杨 酸 类 药 物 者 : 包 括 服 用 美 沙 拉 嗪 3.0g/d 者, 或 服 用 柳 氮 磺 胺 吡 啶 4.5g/d 者 ; (2) 在 开 始 本 次 试 验 治 疗 前 两 周 内 使 用 氨 基 水 杨 酸 类 药 物 灌 肠 治 疗 者 : 包 括 使 用 美 沙 拉 嗪 灌 肠 剂 者, 或 使 用 柳 氮 磺 胺 吡 啶 栓 剂 者 ; (3) 在 开 始 本 次 试 验 治 疗 前 两 周 内 使 用 皮 质 醇 激 素 者 : 包 括 使 用 口 服 剂 灌 肠 剂 栓 剂 注 射 剂 者 ; (4) 在 开 始 本 次 试 验 治 疗 前 90 天 内 使 用 免 疫 调 节 剂 者 ; (5) 对 美 沙 拉 嗪 制 剂 等 氨 基 水 杨 酸 类 药 物 过 敏 者 ; (6) 在 开 始 本 次 试 验 治 疗 前 两 周 内 接 受 单 采 红 细 胞 者 ; (7) 有 严 重 肝 肾 功 能 异 常 者 :SGOT 或 SGPT>1.5 正 常 值 上 限,BUN 或 Cr>1.5 倍 正 常 值 上 限 ; (8) 有 严 重 心 肺 疾 病 或 病 史 者 ; (9) 有 严 重 造 血 系 统 疾 病 或 病 史 者 ; (10) 合 并 有 恶 性 肿 瘤 的 患 者 ; (11) 妊 娠 哺 乳 期 患 者, 或 试 验 期 间 希 望 怀 孕 的 患 者 ; 13

24 第 二 部 分 临 床 研 究 (12) 在 取 得 知 情 同 意 书 前 6 个 月 内 应 用 过 其 他 临 床 试 验 药 物 者 ; (13) 其 他 由 研 究 者 判 断 不 适 合 参 加 本 次 临 床 试 验 者 2. 实 验 设 计 及 实 验 方 案 选 择 2.1 实 验 设 计 选 取 病 情 为 中 度 的 CD 患 者, 入 选 受 试 者 随 机 分 为 中 药 溃 克 灵 组 和 西 药 对 照 组 中 药 溃 克 灵 组 用 药 为 中 药 溃 克 灵 联 合 SASP( 或 5-ASA); 西 药 对 照 组 用 药 为 SASP( 或 5-ASA) 联 合 强 的 松 终 点 识 别 为 观 察 4 周 后 的 有 效 性 2.2 病 情 判 定 首 先 根 据 患 者 就 诊 时 的 临 床 表 现, 依 照 全 国 IBD 会 议 制 定 的 标 准 将 CD 分 为 轻 度 中 度 和 重 度 轻 度 : 无 全 身 症 状 腹 部 压 痛 包 块 及 梗 阻 者 ; 中 度 : 介 于 轻 度 和 重 度 之 间 ; 重 度 : 有 明 显 腹 痛 腹 泻 及 全 身 症 状 与 并 发 症 者 然 后 根 据 各 项 指 标 对 不 同 症 状 进 行 计 分, 最 后 采 用 简 化 CDAI 疾 病 活 动 指 数 进 行 综 合 评 分, 总 分 为 各 项 之 和, 4 分 为 症 状 缓 解 期,5-8 分 为 中 度 活 动 期, 9 分 为 重 度 活 动 期 2.3 分 组 及 方 案 选 择 本 研 究 采 取 随 机 对 照 试 验, 选 取 中 度 活 动 其 患 者 随 机 分 为 中 药 溃 克 灵 组 和 西 药 对 照 组 中 药 溃 克 灵 组 用 药 为 中 药 溃 克 灵 + 氨 基 水 杨 酸 类 (SASP 或 5-ASA), 简 称 KKL+ASA; 西 药 对 照 组 用 药 为 氨 基 水 杨 酸 类 (SASP 或 5-ASA)+ 强 的 松 (P), 简 称 ASA+P 具 体 分 组 及 用 药 见 表 1 表 1 分 组 及 具 体 给 药 方 法 分 组 对 照 组 : SASP( 或 5-ASA)+ 强 的 松 (ASA+P) 溃 克 灵 治 疗 组 : 给 药 SASP 1.0 qid( 或 5-ASA 1.0 tid), 强 的 松 lmg/kg SASP 1.0 qid( 或 5-ASA 1.0 tid), 中 药 100m1/d 口 服 14 带 格 式 的 : 字 体 : Times New Roman, 小 五 带 格 式 表 格 带 格 式 的 : 字 体 : Times New Roman, 小 五 带 格 式 的 : 缩 进 : 首 行 缩 进 : 0 厘 米 带 格 式 的 : 字 体 : Times New Roman, 小 五 带 格 式 的 : 字 体 : Times New Roman, 小 五 带 格 式 的 : 字 体 : Times New Roman, 小 五

25 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 溃 克 灵 +SASP( 或 5-ASA)(KKL+ASA) 带 格 式 的 : 字 体 : Times New Roman, 小 五 带 格 式 的 : 字 体 : Times New Roman, 小 五 带 格 式 的 : 字 体 : Times New Roman, 小 五 2.4 记 录 卡 及 随 访 入 选 后 的 患 者 均 以 记 录 卡 形 式 由 医 师 ( 住 院 期 间 ) 或 患 者 ( 门 诊 或 出 院 后 ) 记 录 每 日 一 般 情 况, 腹 泻 次 数, 腹 痛 及 并 发 症 等 临 床 表 现, 并 有 医 师 给 出 评 分 2.5 观 察 指 标 临 床 观 察 指 标 主 要 为 治 疗 前 后 患 者 的 腹 痛 程 度 腹 泻 次 数 便 血 情 况 及 有 无 瘘 管 包 块 等 并 发 症 ; 实 验 室 观 察 指 标 主 要 有 WBC,Hb,Plt,ALT,AST,ALB,BUN,Cr, ESR,CRP 等 ; 最 后 计 算 简 化 CDAI 评 分 2.6 有 效 评 价 指 标 主 要 依 据 简 化 CDAI 简 化 CDAI 评 分 为 患 者 一 般 情 况, 腹 痛 腹 泻 程 度, 有 无 腹 块 及 并 发 症 等 病 情 评 估 计 分 的 总 和 具 体 见 表 2 表 2 简 化 CDAI 计 算 法 临 床 表 现 0 分 1 分 2 分 3 分 4 分 一 般 情 况 良 好 稍 差 差 不 良 极 差 腹 痛 无 轻 中 重 腹 泻 稀 便 每 日 1 次 记 1 分 腹 块 无 可 疑 确 定 伴 触 痛 并 发 症 ( 虹 膜 炎 关 节 痛 坏 疽 性 脓 皮 病 结 节 性 红 斑 阿 弗 他 溃 疡 裂 沟 新 瘘 管 和 脓 肿 等 ) 每 种 症 状 记 1 分 注 : 4 分 为 缓 解 期 ;5-8 分 为 中 度 活 动 期 ; 9 分 为 重 度 活 动 期 服 药 前 及 服 药 后 4 周 ( 或 中 止 ) 时 分 别 评 分 (1) 主 要 有 效 性 评 价 指 标 15

26 第 二 部 分 临 床 研 究 为 简 化 CDAI 计 分 的 减 少 差 值, 即 在 治 疗 结 束 时 简 化 CDAI 计 分 的 减 少 差 值 = 开 始 治 疗 时 简 化 CDAI 计 分 治 疗 4 周 时 ( 或 中 止 试 验 时 ) 简 化 CDAI 的 计 分 (2) 次 要 有 效 性 评 价 指 标 根 据 简 化 CDAI 计 分 及 ESR CRP 值 最 终 判 断 疗 效 2.7 安 全 性 评 价 指 标 应 主 要 评 价 治 疗 前 后 的 肝 ALT 和 AST 肾 功 能, 血 常 规 ( 白 细 胞 计 数 ) 及 其 它 不 良 反 3. 统 计 学 方 法 应 用 SPSS17.0 软 件 包 进 行 统 计 分 析, 采 用 数 据 资 料 的 均 数 比 较, 以 均 数 ± 标 准 差 ( X ±s) 表 示 组 内 治 疗 前 后 定 量 资 料 采 用 配 对 t 检 验, 组 间 用 Student s t 检 验 所 有 统 计 分 析 均 采 用 双 侧 a=0.05, 即 P<0.05 被 认 为 有 统 计 学 意 义 域 代 码 已 更 改 4. 结 果 4.1 一 般 资 料 本 研 究 随 机 选 取 南 京 鼓 楼 医 院 期 间 门 诊 和 住 院 CD 患 者 共 64 例, 其 中 中 药 溃 克 灵 组 和 西 药 对 照 组 各 32 例 研 究 期 间 因 患 者 医 从 性 等 原 因 最 终 基 本 符 合 要 求 者 共 58 例 完 成 主 要 项 目 观 察, 其 中 药 溃 克 灵 组 (KKL+ASA 组 )28 例, 西 药 对 照 组 (ASA+P 组 )30 例 各 组 治 疗 前 均 完 成 了 一 般 情 况, 腹 痛 腹 泻 程 度, 有 无 腹 块 及 并 发 症 等 病 情 评 分, 治 疗 4 周 后 有 25 例 患 者 完 成 肠 镜 复 查 评 估, 因 治 疗 周 期 较 短, 例 数 较 少, 本 研 究 未 作 统 计 评 估 4.2 性 别 与 年 龄 随 机 分 组 后 的 中 药 溃 克 灵 组 和 西 药 对 照 组 患 者 的 年 龄 及 性 别 分 布 见 表 3 表 3 年 龄 性 别 分 布 比 较 溃 克 灵 治 疗 组 (N=28) CD 对 照 组 (N=30) 年 龄 35.89± ±17.91 男 性 15(53.6%) 16(53.3%) 16

27 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 女 性 13(46.4%) 14(46.7%) 注 : 二 组 间 年 龄 和 男 女 性 别 无 差 异 (P>0.05) 4.3 简 化 CDAI 评 分 比 较 治 疗 前 ( 即 入 组 后 ) 中 药 溃 克 灵 治 疗 组 患 者 简 化 CDAI 评 分 (6.78±1.09) 与 对 照 组 (6.57±1.40) 之 间 无 差 异 (P=0.71) 4.4 综 合 疗 效 (1) 简 化 CDAI 值 的 变 化 反 映 治 疗 效 果 的 主 要 指 标 简 化 CDAI 的 值 治 疗 后 二 组 均 较 前 下 降 ( 分 别 为 5.33±1.00, 5.50±0.86), 差 异 具 有 显 著 性 (P 分 别 为 , ); 但 组 间 无 明 显 差 异 性 (P=0.67 ), 差 值 亦 无 显 著 性 差 异 (P=0.32); 提 示 联 合 应 用 中 药 溃 克 灵 与 ASA 联 合 激 素 对 综 合 改 善 临 床 症 状 具 有 同 样 疗 效 (2) 主 要 实 验 室 指 标 各 组 治 疗 前 后 主 要 实 验 室 指 标 如 Hb,Plt,ESR,CRP 的 变 化 见 表 4 表 4 各 组 治 疗 前 后 主 要 实 验 室 指 标 变 化 Hb(g/L) Plt( ) ESR(mm/h) CRP(mg/L) ALB(g/L) 前 后 前 后 前 后 前 后 前 后 KKL+ASA 95.67±1 106± ± ± 34.96± ± ± ± ± ± ASA+P ± ± ± ± 34.86± ± ± ± ± ± 各 组 内 治 疗 后 Hb,Plt,ESR,CRP 指 标 均 较 治 疗 前 改 善, 具 体 分 析 结 果 如 下 : 1 Hb: 治 疗 前 二 组 间 无 差 别 (P=0.54), 治 疗 后 KKL+ASA 组 与 ASA+P 组 虽 均 较 治 疗 前 有 升 高, 但 组 内 均 无 显 著 性 差 异 (P=0.15,0.18), 可 能 与 治 疗 时 间 短 有 关 2 Plt: 治 疗 前 二 组 间 均 无 差 别 (P=0.621), 治 疗 后 二 组 均 较 治 疗 前 下 降 (P=0.0015, 带 格 式 的 : 字 体 : ( 默 认 ) 宋 体 带 格 式 的 : 字 体 : ( 默 认 ) 宋 体 17

28 第 二 部 分 临 床 研 究 0.177), 但 治 疗 后 中 药 组 与 ASA+P 组 间 有 差 异 (P=0.0419), 中 药 联 合 ASA 治 疗 后 血 小 板 下 降 较 为 明 显 3 ESR: 治 疗 前 二 组 间 均 无 差 别 (P=0.992), 治 疗 后 二 组 均 较 治 疗 前 下 降 (P=0.015, 0.006), 但 治 疗 后 中 药 组 与 ASA+P 组 间 无 明 显 差 异 (P=0.0789) 4 CRP: 治 疗 前 二 组 间 均 无 差 别 (P=0.673), 治 疗 后 二 组 均 较 治 疗 前 下 降 (P=0.027, ), 但 治 疗 后 中 药 组 与 ASA+P 组 间 无 明 显 差 异 (P=0.673) 5 白 蛋 白 (ALB): 治 疗 前 二 组 间 均 无 差 别 (P=0.654); 治 疗 后 二 组 均 较 治 疗 前 升 高 (P=0.138,0.029), 以 ASA+P 组 明 显, 但 中 药 组 与 ASA+P 组 间 无 明 显 差 异 (P=0.637) 6 肝 肾 功 能 各 组 治 疗 前 后 及 组 间 无 明 显 差 异 ( 资 料 未 列 出 ) 带 格 式 的 : 字 体 : ( 默 认 ) 宋 体 带 格 式 的 : 字 体 : ( 默 认 ) 宋 体 带 格 式 的 : 字 体 : ( 默 认 ) 宋 体 带 格 式 的 : 字 体 : ( 默 认 ) 宋 体 (3) 其 它 不 良 反 应 在 治 疗 过 程 中 中 药 溃 克 灵 组 所 有 病 例 均 未 见 其 他 不 良 反 应, 而 西 药 对 照 组 也 仅 有 1 例 患 者 发 生 白 细 胞 轻 度 下 降, 但 不 影 响 继 续 治 疗 5. 讨 论 5.1 中 医 药 治 疗 特 色 目 前, 克 罗 恩 病 的 病 因 病 机 尚 未 能 完 全 阐 述 清 楚, 至 今 西 医 仍 以 三 类 经 典 药 物 ( 氨 基 水 杨 酸 类 皮 质 醇 激 素 类 和 免 疫 抑 制 剂 ) 作 为 CD 临 床 治 疗 的 常 规 用 药, 但 是 这 些 药 物 只 能 从 对 症 治 疗 方 面 暂 时 缓 解 患 者 的 临 床 症 状, 而 难 以 从 根 本 上 治 愈 本 病 以 及 防 御 本 病 的 复 发, 此 外 长 期 运 用 这 些 药 物 将 产 生 严 重 的 毒 副 作 用, 常 常 让 患 者 难 以 坚 持 长 期 服 药, 医 从 性 极 差 祖 国 传 统 医 学 具 有 辨 证 论 治 的 独 特 理 论, 认 为 克 罗 恩 病 是 一 种 本 虚 标 实 的 疾 患, 一 方 面 CD 发 病 的 本 质 在 于 脾 虚, 在 治 疗 过 程 中 中 医 强 调 补 益 脾 气, 重 视 升 清 降 浊 ; 另 一 方 面, 中 医 认 为 感 受 湿 热 疫 毒 是 本 病 的 标 实 所 在, 治 疗 中 注 重 清 热 利 湿 清 热 解 毒 治 法 的 运 用, 攻 邪 不 忘 扶 正, 扶 正 不 忘 祛 邪 另 外, 中 医 还 有 一 重 要 特 点, 即 注 重 整 体 治 疗 中 医 药 治 疗 克 罗 恩 病 重 视 人 整 体 的 阴 阳 平 衡, 通 过 调 节 五 脏 六 腑 的 功 能, 从 整 体 上 调 控 人 体 的 生 理 机 能, 为 克 罗 恩 病 的 恢 复 创 造 良 好 的 内 在 环 境 此 外, 与 西 药 相 比, 中 药 大 多 来 源 于 天 然 植 物 矿 物, 毒 副 作 用 相 对 较 低, 因 而 患 者 医 从 性 较 好, 能 较 好 保 证 治 疗 的 规 律 性 和 持 续 性 5.2 溃 克 灵 的 方 药 研 究 南 京 鼓 楼 医 院 消 化 科 于 成 功 教 授 近 十 年 来 一 直 致 力 于 炎 症 性 肠 病 的 中 西 医 结 合 治 疗 18

29 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 研 究, 以 其 为 首 的 IBD 课 题 组 根 据 炎 症 性 肠 病 的 临 床 特 点 和 中 医 理 论, 原 创 开 发 了 复 方 中 药 制 剂 溃 克 灵, 其 主 要 成 分 为 猴 头 菌 半 枝 莲 黄 连 苍 术 厚 朴 白 芍 马 齿 苋 槐 花 土 茯 苓 等 其 中, 猴 头 菌 为 君 药, 其 功 在 于 健 脾 补 虚 利 五 脏 ; 半 枝 莲 黄 连 为 臣 药, 功 擅 清 热 利 湿, 为 治 疗 湿 热 泻 痢 之 经 典 用 药 ; 佐 以 苍 术 厚 朴 白 芍 马 齿 苋 槐 花, 和 血 调 气, 凉 血 止 血, 此 为 专 门 针 对 便 血 里 急 后 重 等 症 状 的 对 症 治 疗 药 物 ; 再 加 土 茯 苓 加 强 整 方 健 脾 利 湿 的 功 效 溃 克 灵 主 要 组 方 药 物 的 详 细 药 理 性 质 及 作 用 如 下 : 猴 头 菌, 始 记 载 于 新 华 本 草 纲 要, 其 味 甘 性 平, 归 脾 胃 肾 经, 有 健 脾 益 气 补 肾 益 髓 的 作 用, 其 同 时 补 益 先 天 及 后 天 之 本 肾 和 脾, 从 治 病 求 本 方 面 增 强 机 体 抗 病 能 力 和 全 身 免 疫 力, 临 床 多 用 于 脾 胃 虚 弱 肾 气 虚 衰 髓 海 不 足 等 症 的 患 者 猴 头 菇 利 五 脏 助 消 化 擅 滋 补 抗 癌 肿, 虽 然 用 作 中 医 药 研 究 的 时 间 不 长, 但 现 今 在 国 内, 猴 头 菇 已 广 泛 应 用 于 治 疗 消 化 不 良 胃 溃 疡 十 二 指 肠 溃 疡 食 道 癌 胃 癌 等 疾 病 半 枝 莲, 首 见 于 蒋 仪 药 镜 拾 遗 赋 :: 半 枝 莲, 解 蛇 伤 之 仙 草, 为 疮 家 要 药 其 味 辛 苦 酸 性 寒, 归 心 肺 小 肠 经, 有 清 热 解 毒, 利 湿 消 肿 之 功 效, 用 于 疮 疡 肿 毒, 咽 喉 肿 痛, 水 肿, 黄 疸, 跌 扑 损 伤, 毒 蛇 咬 伤, 有 奇 效 滇 南 本 草 言 其 能 通 经 络, 祛 风 热, 凉 血 热 疗 疥 癞 脓 窠 疮 血 风 癣 疮 利 小 便, 治 五 淋 白 浊 等 症 辛 能 散 邪, 苦 能 清 热, 酸 可 收 敛, 此 取 其 一 散 一 敛 之 特 点, 排 浊 存 清, 敛 疮 生 肌 黄 连, 味 大 苦 性 大 寒, 归 心 脾 胃 肝 胆 大 肠 经 功 效 清 热 燥 湿 泻 火 解 毒, 专 治 中 焦 受 邪, 善 去 大 肠 湿 热, 故 历 来 黄 连 都 被 认 为 是 治 疗 泻 痢 的 要 药 本 草 正 义 载 : 黄 连 大 苦 大 寒, 苦 燥 湿, 寒 胜 热, 能 泄 降 一 切 有 余 之 湿 火 ; 本 草 备 要 载 其 能 : 入 心 泻 火, 镇 肝 凉 血, 燥 湿 开 郁 解 渴, 治 肠 僻 泻 痢 苍 术, 味 苦 辛, 性 温, 入 脾 经, 其 主 要 功 效 为 祛 湿 健 脾 此 外, 苍 术 能 散 风 寒 湿 邪, 为 治 萎 要 药, 可 针 对 久 病 体 虚 肢 痿 的 患 者 有 效 用, 震 亨 曰 : 苍 术 为 足 阳 明 经 药, 气 味 辛 烈, 强 脾 强 胃, 发 谷 之 气, 能 径 入 诸 经, 疏 泄 阳 明 之 湿, 通 行 敛 涩 ; 苍 术 亦 可 止 吐 泄, 逐 痰 水, 运 脾 化 湿, 本 草 征 要 载 苍 术 为 湿 家 要 剂, 痰 与 气 俱 化, 辛 温 快 气, 芳 气 辟 邪 ; 本 草 从 新 载 苍 术 补 脾 燥 湿, 苦 温 辛 烈, 能 升 发 胃 中 阳 气, 止 吐 泻, 逐 痰 水, 及 脾 湿 下 流, 肠 风 带 浊 ; 苍 术 还 有 解 郁 作 用, 总 解 气 血 湿 痰 食 火 六 郁, 在 缓 解 久 病 患 者 精 神 压 力 方 便 有 一 定 功 效 厚 朴, 归 脾 胃 肺 大 肠 经 神 农 本 草 经 记 载 其 : 味 苦, 温 主 治 中 风, 伤 寒 死 肌, 去 三 虫 明 确 指 出 了 厚 朴 味 苦 性 温 陶 弘 景 在 名 医 别 录 中 描 述 厚 朴 : 大 温, 无 毒 主 温 中, 益 气, 消 痰, 下 气, 治 霍 乱 及 腹 痛, 胀 满, 胃 中 冷 逆, 胸 中 呕 逆 不 止, 泄 痢, 止 烦 满, 厚 肠 胃 点 出 了 其 宽 中 理 气 的 主 要 功 效 气 机 畅, 则 湿 邪 化, 后 重 除 另 外, 古 有 承 气 方, 治 疗 痞 满 燥 实 之 肠 腑 病 症, 其 中 即 有 厚 朴, 今 溃 克 灵 方 中 亦 用 厚 朴, 意 在 用 其 宽 中 之 功 治 疗 肠 结 之 症 19

30 第 二 部 分 临 床 研 究 白 芍, 味 苦 酸, 性 微 寒, 归 肝 脾 经 有 疏 肝 缓 急 止 痛 之 功, 兼 有 和 血 调 营 之 效 神 农 本 草 经 是 我 国 现 存 最 早 的 本 草 专 著, 其 记 载 了 : 芍 药, 味 苦, 平, 有 小 毒 治 邪 气 腹 痛, 除 血 痹, 破 坚 积, 寒 热, 病 痰, 止 痛, 利 小 便, 益 气 ; 重 修 政 和 经 史 证 类 备 用 本 草 文 芍 药 : 治 风 补 劳 退 热 除 烦, 益 气, 天 行 热 疾, 瘟 瘴, 及 肠 风 泻 血, 痔 漏 ; 本 草 纲 目 总 结 : 白 芍 药 益 脾, 能 于 土 中 泻 木 可 见, 白 芍 的 效 用 颇 多, 总 结 起 来 其 在 本 病 的 治 疗 中 有 止 腹 痛, 止 血 便, 养 营 血 以 及 调 节 体 温 等 作 用 马 齿 苋, 味 甘 酸 性 寒, 入 心 肝 脾 大 肠 经 善 于 清 热 解 毒, 凉 血 止 血, 为 治 血 痢 之 要 药 本 草 经 疏 云 : 马 齿 苋, 辛 寒 能 凉 血 散 热, 辛 寒 滑 利, 故 寒 热 去, 大 小 便 利 也 ; 证 类 本 草 载 马 齿 苋 : 主 治 血 痢 ; 神 农 本 草 经 疏 载 治 赤 白 下, 不 问 老 幼 孕 妇 悉 可 服 除 此 之 外, 古 人 就 已 经 发 现 马 齿 苋 具 有 很 好 的 保 健 治 疗 作 用, 本 草 拾 遗 云 其 能 : 破 痃 癖, 止 消 渴, 又 主 马 恶 疮 虫 可 见, 马 齿 苋 对 迁 延 日 久 的 消 耗 性 疾 病 以 及 多 年 的 恶 疮 溃 疡 均 有 良 好 的 治 疗 作 用 槐 花, 味 苦 性 微 寒, 归 肝 大 肠 经 此 为 治 下 焦 出 血 之 良 药 本 草 便 读 认 为 其 能 凉 血 清 肝, 除 下 焦 湿 热 之 邪 ; 药 论 止 便 红, 除 血 痢, 咸 籍 清 肠 之 功 ; 证 类 本 草 载 皮 肤 风 并 肠 风 泻 血, 赤 白 痢 土 茯 苓, 味 甘 淡, 性 平, 归 肝 胃 经 功 为 清 热 解 毒, 利 水 除 湿, 通 利 关 节, 补 脾 疗 疮 本 草 纲 目 指 出 土 茯 苓 能 够 : 健 脾 胃, 强 筋 骨, 去 风 湿, 利 关 节, 止 泄 泻 治 拘 挛 骨 痛, 恶 疮 痈 肿, 解 汞 粉 银 朱 毒 ; 经 曰 : 湿 气 害 人, 皮 肉 筋 脉 是 也 土 茯 苓 淡 能 渗, 甘 能 补, 患 脓 疥 者, 煎 汤 代 茶, 甚 妙 ; 生 草 药 性 备 药 记 载 土 茯 苓 可 : 消 毒 疮, 疗 疮, 炙 汁 涂 敷 之, 煲 酒 亦 可 ; 中 药 大 辞 典 中 还 提 及 其 可 治 疗 腹 痛, 消 化 不 良, 风 湿 性 关 节 炎, 膀 肤 炎 等 疾 病 综 上, 复 方 制 剂 溃 克 灵 综 合 考 虑 了 补 益 清 凉 疏 利 甘 缓 酸 收 等 治 疗 方 法 组 合 药 物 成 方 推 敲 全 方, 配 伍 严 谨, 共 奏 补 脾 益 气 清 热 利 湿 调 气 和 血 凉 血 止 血 之 功 效, 适 用 于 克 罗 恩 病 的 临 床 治 疗 5.3 溃 克 灵 组 方 药 物 的 现 代 药 理 学 研 究 猴 头 菌 的 药 效 成 分 主 要 含 猴 头 菌 素 猴 头 菌 酮 多 糖 低 聚 糖 甾 醇 脂 肪 酸 等, 具 有 增 强 人 体 免 疫 力 抑 制 血 小 板 聚 集 抗 菌 抗 氧 化 抗 肿 瘤 保 肝 护 胃 等 作 用 [53-54] 猴 头 菌 提 取 物 颗 粒 (Heriaciumextract granules,heg) 对 溃 疡 性 结 肠 炎 模 型 大 鼠 有 明 显 治 疗 效 果 实 验 已 发 现 HEG 治 疗 可 明 显 降 低 肠 道 丙 二 醛 含 量 并 提 高 超 氧 化 物 歧 化 酶 含 量, 其 可 通 过 改 善 自 由 基 水 平 来 促 进 溃 疡 性 结 肠 炎 粘 膜 修 复 [55] 另 有 研 究 发 现 猴 头 菌 颗 粒 有 效 成 分 可 改 善 肠 粘 膜 血 液 循 环, 加 强 肠 粘 膜 的 营 养, 此 作 用 亦 可 促 进 胃 肠 粘 膜 修 复, 甚 至 促 进 溃 疡 的 愈 合 [56] 因 此, 口 服 HEG 在 某 种 程 度 上 可 减 轻 柳 氢 磺 吡 啶 等 药 物 对 胃 肠 道 的 不 良 反 应 [57] [58] 杨 焱 等 对 猴 头 菌 中 提 取 的 猴 头 多 糖 进 行 了 免 疫 功 能 测 定, 结 果 表 明, 猴 头 菌 多 糖 能 提 高 20

31 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 自 然 杀 伤 细 胞 (NK) 的 活 性, 促 进 迟 发 型 超 敏 反 应 的 发 生, 增 强 巨 噬 细 胞 的 吞 噬 功 能, 此 说 明 猴 头 菌 可 通 过 增 强 免 疫 细 胞 的 活 性 来 调 节 机 体 的 免 疫 功 能 半 枝 莲 的 主 要 成 分 为 黄 酮 类 化 合 物 和 二 萜 类 化 合 物, 此 外 还 含 有 生 物 碱 多 糖 菌 体 等 成 分 研 究 发 现 半 枝 莲 中 黄 酮 类 化 合 物 有 较 强 的 清 除 自 由 基 的 能 力, 表 现 出 很 强 的 抗 氧 化 活 性, 是 一 种 天 然 的 强 效 抗 氧 化 剂 [59] 另 有 研 究 发 现 半 枝 莲 还 具 有 抗 病 原 微 生 物 作 用, 例 如 从 半 枝 莲 中 提 取 的 黄 酮 类 化 合 物 可 杀 伤 金 黄 色 葡 萄 球 菌 以 及 抑 制 流 感 病 毒 活 性 [60-61] 另 外, 有 学 者 分 别 对 给 予 半 枝 莲 治 疗 的 肿 瘤 模 型 小 鼠 和 免 疫 抑 制 模 型 小 鼠 进 行 研 究, 均 发 现 半 枝 莲 有 效 成 分 可 调 节 模 型 小 鼠 的 免 疫 功 能 [62-63] 黄 连 在 临 床 上 长 期 用 于 清 热 镇 痛, 抗 肠 道 细 菌 感 染 的 治 疗, 期 是 一 味 古 老 的 抗 菌 药, 黄 连 的 抗 菌 谱 范 围 很 广, 对 多 种 革 兰 阳 性 和 革 兰 阴 性 菌 以 及 真 菌 病 毒 原 虫 线 虫 均 有 抑 制 或 杀 灭 作 用 [64] 还 有 研 究 称, 黄 连 素 可 抑 制 炎 症 介 质 TNF-α 的 表 达, 降 低 单 核 细 胞 的 粘 附 性, 减 轻 炎 症 反 应 [65] 而 黄 连 对 免 疫 系 统 的 影 响, 主 要 表 现 在 对 T 淋 巴 细 胞 的 作 用 上 [66] 近 年 来 发 现 黄 连 还 有 抗 心 律 失 常 降 血 脂 降 血 糖 抗 血 小 板 聚 集 等 药 理 作 用 [67] 苍 术 含 挥 发 油 成 分, 主 要 活 性 成 分 为 倍 半 萜 类 和 聚 乙 烯 炔 类 [68] 明 代 李 时 珍 在 本 草 纲 目 中 记 载 苍 术 能 除 恶 气, 古 今 病 疫 及 岁 旦, 入 家 往 往 烧 苍 术 以 辟 邪 气, 故 时 疫 之 病 多 用 之 可 见 早 在 古 代 人 类 就 用 苍 术 熏 蒸 空 气 来 解 郁 避 秽, 其 实 就 是 运 用 了 苍 术 挥 发 油 成 分 进 行 杀 菌 作 业 而 现 今 已 有 明 确 实 验 证 实 苍 术 中 的 有 效 成 分 -- 挥 发 油 对 多 种 细 菌 有 明 显 抑 制 或 灭 活 作 用 [69-72] 关 苍 术 乙 酸 乙 酯 提 取 物 对 二 甲 苯 巴 豆 油 所 致 的 小 鼠 耳 壳 肿 胀 角 叉 菜 胶 所 致 的 大 鼠 足 肿 胀 小 鼠 棉 球 肉 芽 肿 及 大 鼠 佐 剂 关 节 炎 等 急 慢 性 免 疫 性 炎 症 模 型 都 有 明 显 的 抑 制 作 用, 此 外, 关 苍 术 的 此 种 成 分 还 能 抑 制 小 鼠 毛 细 血 管 通 透 性, 增 强 小 鼠 单 核 巨 噬 细 胞 系 统 吞 噬 功 能, 减 少 炎 症 部 位 的 前 列 腺 素 E2 含 量, 这 些 作 用 机 制 提 示 关 苍 术 提 取 物 乙 酸 乙 酯 可 从 调 节 毛 细 血 管 通 透 性 抑 制 炎 症 介 质 释 放 和 结 缔 组 织 增 生 等 多 方 面 影 响 炎 症 发 生 的 过 程 [73] 苍 术 的 有 效 成 分 β- 桉 叶 醇 还 可 直 接 作 用 于 胃 肠 道 平 滑 肌 或 通 过 其 抗 胆 碱 效 应, 抑 制 脾 虚 小 鼠 的 胃 肠 运 动, 从 而 起 到 减 轻 腹 泻 症 状 的 作 用 [74-76] 此 外,Kwang-Won 等 研 究 还 发 现 苍 术 多 糖 对 骨 髓 细 胞 增 值 有 刺 激 性 作 用 [77] 而 苍 术 有 效 成 分 苍 术 醇 苍 术 酮 β- 桉 叶 醇 对 鼠 肝 细 胞 损 害 均 有 明 显 的 预 防 作 用 [78] 而 用 苍 术 水 煎 剂 灌 胃 能 明 显 促 进 正 常 小 鼠 肝 脏 蛋 白 的 合 成 [79] 由 此 可 见, 苍 术 不 仅 有 杀 菌 抗 炎 止 泻 作 用, 而 且 还 有 很 好 的 减 轻 西 药 毒 副 作 用 的 效 果 厚 朴 有 较 强 的 抗 菌 作 用, 并 且 抗 菌 谱 较 广, 其 对 革 兰 阳 性 菌 革 兰 阴 性 菌 常 见 杆 菌 甚 至 一 些 皮 肤 真 菌 均 有 一 定 的 抑 菌 或 杀 菌 作 用 [80] 有 学 者 用 厚 朴 提 取 液 对 金 黄 色 葡 萄 球 菌 大 肠 杆 菌 芽 孢 杆 菌 假 丝 酵 母 毛 霉 桔 青 霉 变 形 链 球 菌 血 链 球 菌 内 氏 放 线 菌 黏 性 放 线 菌 和 乳 酸 杆 菌 进 行 实 验, 证 实 厚 朴 提 取 液 对 这 些 细 菌 均 有 明 显 抑 菌 作 用 [81-82] [83] 另 外, 厚 朴 乙 醇 提 取 物 对 粘 膜 溃 疡 呈 现 明 显 的 抑 制 作 用, 朱 自 平 等 通 过 实 验 发 现, 厚 朴 21

32 第 二 部 分 临 床 研 究 乙 醇 提 取 物 能 明 显 抑 制 盐 酸 型 溃 疡, 并 且 对 抗 番 泻 叶 性 小 鼠 腹 泻 有 显 著 止 泻 作 用 同 样, [84] 李 茹 柳 的 实 验 也 证 实 了 厚 朴 提 取 物 有 止 泻 效 果 此 外, 厚 朴 的 有 效 成 分 厚 朴 酚 可 通 过 抑 制 NF-κB 信 号, 降 低 TNF-α 表 达, 同 时 增 加 抑 炎 因 子 IL-10 的 含 量, 从 而 起 到 控 制 炎 症 反 应 的 作 用 [85] 再 者, 厚 朴 酚 还 可 减 轻 炎 性 疼 痛 [86], 缓 解 组 胺 所 致 的 十 二 指 肠 痉 挛 [87] 厚 朴 乙 醇 提 取 物 还 有 增 加 大 鼠 胆 汁 流 量 的 效 果, 表 明 厚 朴 对 消 化 系 统 功 能 有 促 进 作 用 白 芍 有 效 成 分 主 要 为 一 系 列 糖 苷 类 物 质, 白 芍 总 苷 (total glucosides of peony,tgp ) 是 从 芍 药 干 燥 根 中 提 取 的 有 效 部 位 [88] TGP 由 芍 药 苷 芍 药 内 酯 苷 氧 化 芍 药 苷 苯 甲 酰 芍 药 苷 等 组 成 [89] 其 中 芍 药 苷 占 总 苷 量 的 90% 以 上, 是 白 芍 的 主 要 有 效 成 分 现 已 明 确 的 TGP 作 用 为 抗 炎 和 调 节 免 疫 有 实 验 用 TGP 干 预 UC 模 型 大 鼠, 发 现 高 中 剂 量 组 大 鼠 血 清 的 TNF-α IL- 6 IL- 8 水 平 显 著 降 低,IL-10 水 平 显 著 升 高, 从 而 抑 制 肠 道 的 局 部 炎 症, 恢 复 其 免 疫 平 衡 [90] 现 代 药 理 研 究 表 明, TGP 对 刀 豆 蛋 白 诱 导 的 小 鼠 T 淋 巴 细 胞 增 殖 反 应 和 脂 多 糖 诱 导 的 小 鼠 B 淋 巴 细 胞 增 殖 反 应 及 大 鼠 腹 腔 巨 噬 细 胞 异 常 增 殖 反 应 呈 现 低 浓 度 促 进 和 高 浓 度 抑 制 作 用 [91-95] 同 样,TGP 对 大 鼠 腹 腔 巨 噬 细 胞 产 生 的 IL-1 TNF-α 前 列 腺 素 E2 白 三 烯 B4 也 呈 现 此 种 双 向 调 节 作 用 [96-98] 可 见, 白 芍 中 的 有 效 成 分 能 调 节 淋 巴 细 胞 腹 腔 巨 噬 细 胞 在 增 殖 分 泌 吞 噬 等 方 面 功 能, 从 而 达 到 抗 炎 镇 痛 效 果 马 齿 苋 为 马 齿 苋 科 马 齿 属 的 一 年 生 肉 质 草 本 植 物 有 实 验 显 示, 马 齿 苋 对 各 种 常 见 的 食 品 污 染 菌, 如 大 肠 杆 菌 沙 门 氏 菌 志 贺 氏 菌 金 葡 萄 球 菌 变 形 杆 菌 枯 草 芽 抱 杆 菌 蜡 样 芽 抱 孢 菌 等 有 较 强 的 抑 制 作 用 [99] 并 且 对 人 体 内 的 大 肠 杆 菌 痢 疾 杆 菌 及 伤 寒 杆 菌 也 有 显 著 的 抗 菌 作 用 [100] 另 有 研 究 发 现, 马 齿 苋 还 能 显 著 提 高 家 兔 正 常 的 淋 巴 细 胞 和 PHA 诱 导 的 淋 巴 细 胞 增 殖 能 力 [101], 进 而 在 一 定 程 度 上 对 免 疫 紊 乱 起 调 节 作 用 槐 花 含 有 黄 酮 植 物 甾 类 鞣 质 氨 基 酸 蛋 白 质 烯 酸 及 微 量 元 素 等 多 种 成 分 其 中 红 血 球 凝 集 素, 对 红 血 球 有 凝 集 作 用 ; 其 所 含 的 芦 丁 能 增 加 毛 细 血 管 稳 定 性, 降 低 其 通 透 性 和 脆 性 [102], 所 以 槐 花 具 有 凉 血 止 血 的 功 效, 专 清 大 肠 湿 热, 主 治 便 血 痔 血 等 另 外, 槐 花 还 有 抗 炎 抗 病 毒 抗 真 菌 等 作 用 [ ] 综 上 所 述, 以 上 药 物 具 有 调 节 免 疫 抗 菌 抗 氧 自 由 基 粘 膜 保 护 修 复 溃 疡 保 肝 止 血 等 功 效 免 疫 紊 乱 是 克 罗 恩 病 发 病 的 关 键, 复 方 制 剂 溃 克 灵 通 过 合 理 的 配 伍, 发 挥 免 疫 调 节 的 优 势 作 用, 从 而 能 够 较 好 的 治 疗 克 罗 恩 病 5.4 溃 克 灵 治 疗 炎 症 性 肠 病 的 机 制 探 讨 南 京 鼓 楼 医 院 消 化 科 IBD 课 题 组 近 年 来 对 原 创 中 药 方 剂 溃 克 灵 进 行 了 初 步 的 研 究 其 中, 动 物 实 验 采 用 TNBS 灌 肠 复 制 出 IBD 大 鼠 模 型, 通 过 检 测 溃 克 灵 对 模 型 大 鼠 血 清 白 细 胞 介 素 -8(IL-8) 肠 粘 膜 一 氧 化 氮 (NO) 及 一 氧 化 氮 合 酶 (NOS) 活 性 的 影 响, 发 现 溃 克 灵 有 降 低 模 型 大 鼠 血 清 IL-8 结 肠 粘 膜 NO 含 量 及 NOS 活 性 的 作 用 [6-7] 另 有 实 验 证 实, 溃 克 灵 可 通 过 抑 制 TNBS 造 模 大 鼠 促 炎 因 子 TNF-α,IL-1β 及 抗 炎 因 子 IL-10 等 的 分 泌 来 调 节 模 型 大 22

33 南 京 中 医 药 大 学 硕 士 学 位 论 文 鼠 的 免 疫 功 能, 达 到 治 疗 目 的 [4] 溃 克 灵 还 可 能 通 过 抑 制 ICAM-1 基 因 表 达, 减 少 单 核 细 胞 与 肠 组 织 的 粘 附, 而 对 结 肠 炎 症 起 到 控 制 作 用, 并 且 此 效 应 可 防 止 炎 症 性 肠 病 的 发 生 发 展 [8] 除 此 之 外, 溃 克 灵 还 能 显 著 减 轻 IBD 大 鼠 肠 组 织 的 损 伤, 起 到 保 护 肠 粘 膜 的 作 用 至 于 应 用 溃 克 灵 的 安 全 性 问 题, 我 们 前 期 的 实 验 表 明, 在 最 大 浓 度 下, 实 验 大 鼠 仍 未 出 现 与 药 物 有 关 的 任 何 毒 性 反 应, 所 以 临 床 应 用 溃 克 灵 是 极 为 安 全 的 我 们 前 期 初 步 的 临 床 观 察 也 得 到 了 与 动 物 实 验 类 似 的 结 果 [11107], 但 之 前 的 临 床 初 始 观 察 采 用 的 是 开 放 性 试 验, 观 察 病 例 较 少, 在 溃 克 灵 的 临 床 疗 效 评 价 方 面 还 欠 缺 说 服 力 本 研 究 按 照 随 机 对 照 方 法, 观 察 了 较 大 样 本 的 CD 临 床 患 者, 在 某 种 程 度 上 避 免 了 样 本 及 研 究 方 法 的 不 足 5.5 溃 克 灵 治 疗 克 罗 恩 病 的 疗 效 分 析 本 研 究 结 果 显 示, 在 中 度 活 动 期 CD 的 治 疗 中, 中 药 溃 克 灵 联 合 ASA 能 够 降 低 患 者 的 简 化 CDAI 指 标, 具 有 与 ASA 联 合 强 的 松 相 似 的 疗 效 ; 综 合 评 分 二 组 治 疗 前 后 均 有 明 显 改 善 为 了 客 观 的 评 价 不 同 治 疗 方 案 组 别 之 间 的 疗 效 差 异, 研 究 采 用 能 够 客 观 反 映 治 疗 效 果 指 标 简 化 CDAI 差 值 进 行 分 析, 结 果 显 示 二 组 间 亦 无 显 著 差 异, 但 由 于 中 药 治 疗 组 未 使 用 激 素, 而 对 照 组 是 ASA 联 合 强 的 松 治 疗, 说 明 中 药 溃 克 灵 具 有 与 强 的 松 相 似 的 疗 效 另 外 中 药 溃 克 灵 组 病 例 在 治 疗 过 程 中 和 治 疗 后 均 未 发 现 明 显 肝 肾 功 能 影 响 在 改 善 实 验 室 指 标 方 面, 不 管 经 哪 种 治 疗 方 案 治 疗, 均 能 在 一 定 程 度 上 提 升 血 红 蛋 白 含 量, 降 低 血 沉 和 C 反 应 蛋 白 值 ; 而 中 药 溃 克 灵 治 疗 组 改 善 ESR 更 为 明 显 在 溃 克 灵 治 疗 UC 的 临 床 实 验 中, 本 课 题 组 人 员 也 发 现 了 中 药 溃 克 灵 可 有 效 降 低 ESR 指 标, 单 用 溃 克 灵 治 疗 与 氨 基 水 杨 酸 联 合 激 素 治 疗 相 比 有 明 显 统 计 学 差 异 [10812] 此 外, 张 润 莲 等 针 对 中 药 干 预 IBD 模 型 大 鼠 的 研 究 表 明, 同 样 运 用 黄 连 半 枝 莲 槐 花 等 组 方 的 白 及 愈 疡 汤 在 大 剂 量 给 药 时 能 明 显 降 低 ESR 指 标 [11309] 沈 洪 等 运 用 黄 连 白 芍 等 药 物 组 方 进 行 的 IBD 临 床 治 疗 也 证 实 中 药 可 很 好 的 改 善 IBD 患 者 ESR 指 标 [1140] 但 是 对 于 中 药 这 种 有 效 降 低 ESR 的 机 制 至 今 尚 不 清 楚, 可 能 是 中 药 有 效 改 善 了 IBD 患 者 血 浆 中 各 种 蛋 白 的 比 例, 增 加 了 红 细 胞 数 量, 从 而 使 红 细 胞 受 到 的 阻 力 增 加, 减 慢 红 细 胞 聚 集, 使 ESR 下 降 但 这 一 猜 想 还 需 进 一 步 证 实 需 要 指 出 的 是, 由 于 临 床 研 究 受 到 患 者 自 身 因 素 影 响, 同 时 也 要 考 虑 到 病 情 的 关 系, 本 研 究 选 取 了 中 度 的 CD 患 者 进 行 短 期 观 察, 仅 有 部 分 患 者 短 期 内 接 受 肠 镜 复 查, 其 余 未 能 全 部 完 成, 故 未 作 统 计 在 后 续 的 观 察 分 析 中, 我 们 会 进 一 步 增 加 样 本 量 以 提 供 更 为 可 靠 的 分 析 如 上 所 述, 本 试 验 结 果 从 临 床 研 究 方 面 对 我 们 前 期 的 动 物 实 验 进 行 了 有 力 的 佐 证 : 溃 克 灵 从 动 物 实 验 和 临 床 研 究 两 方 面 证 实 对 克 罗 恩 病 的 治 疗 有 显 著 效 果, 并 且 未 发 现 明 显 毒 副 作 用 中 药 溃 克 灵 临 床 研 究 的 成 功 充 分 体 现 了 祖 国 传 统 中 医 学 在 现 代 疾 病 治 疗 中 的 优 势, 溃 克 灵 拥 有 可 靠 的 安 全 性, 值 得 我 们 临 床 进 一 步 的 开 发 推 广 和 应 用 23