世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.36 NO 治疗首先要掌握好分级分期和分段治疗的原则, 分级治疗指确定疾病严重程度, 按轻中及重不同年龄表 1 克罗恩病 Montreal 分类标准 Al 16 岁 A2 17~40 岁 A3>40 岁病变范围

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1 综述炎症性肠病的诊断和药物治疗相关指南解读王俊珊, 刘占举 * ( 同济大学附属第十人民医院消化科, 上海 ) 摘要 : 炎症性肠病 (IBD) 是近年国内外临床研究热点, 针对该疾病的诊断和治疗, 国内外相继制定了各类共识意见, 力求能更全面深入地反映该疾病的新进展, 具有更高的临床指导价值本文总结部分指南, 综述我国 IBD 的临床诊治进展关键词 : 炎症性肠病 (IBD); 指南 ; 诊断 ; 治疗中图分类号 :R574;R975 文献标志码 :A 文章编号 : (2015) DOI: /j.wph Guidelines interpretation of inflammatory bowel disease diagnosis and medication WANG Jun-shan, LIU Zhan-ju* (Department of Gastroenterology, Tenth People s Hospital of Tongji University, Shanghai , China) Abstract: As extensive studies on inflammatroy bowel disease (IBD), a lot of consensus have been revised in IBD diagnosis and its treatment. These consensus reflects updated achievements and to be a valuable guidance for IBD clinical practice. This review summarizes the updated IBD clinical diagnosis and treatment. Key words: inflammatory bowel disease (IBD); guideline; diagnosis; treatment 炎症性肠病 (IBD) 是一组不明原因的慢性肠道炎症性疾病, 包括溃疡性结肠炎 (UC) 和克罗恩病 (CD) UC 是一种原因不明的直肠和结肠性炎症, 病变主要发生在肠黏膜与黏膜下层 ;CD 病变可累及胃肠道各部位, 以末段回肠及临近结肠为主, 多呈节段性非对称性分布 [1-2] 我国 IBD 的发病率逐渐升高, 已成为我国常见的消化系统疾病 [3] 近几年, 随着基础研究的深入和临床验证的进展, 各国相继出台了诸多 IBD 诊断和治疗方面的共识意见, 力求能够更全面深入地反映 IBD 的研究进展, 因此更具临床指导价值本文结合部分指南综述我国 IBD 的临床诊治进展 1 IBD 的诊断和分型收稿日期 : ; 修回日期 : 作者简介 : 王俊珊, 主治医师, 博士研究生, 研究方向为消化系疾病临床诊治通信作者 : 刘占举, 主任医师, 教授, 博士生导师, 研究方向为 IBD 基础与临床研究基金项目 : 国家自然科学基金 ( 编号 : ) 完整的 IBD 诊断应包括疾病的临床类型病变范围严重程度病情分期及肠外表现和并发症 [4] 对 IBD 的诊断越完整越有利于更好地选择治疗方案和评估预后, 炎症性肠病诊断与治疗的共识意见 (2012 年广州 ) 对 IBD 的诊断作出了详细介绍 [5] 2005 年世界胃肠病工作组大会报告的 CD 蒙特利尔分型 ( 表 1) [6] 是目前应用较广的 CD 分型,CD 严重度与活动度密切相关, 临床评分推荐 Harvey- Bradshow 活动指数 ( 表 2) [7] 而 UC 的蒙特利尔分型为 E1 直肠炎 E2 左半结肠炎和 E3 全结肠炎 [6], UC 严重度推荐 Truelove 与 Witts 分度, 即轻度中度和重度 ( 表 3) [8], 活动性推荐 Sutherland 活动指数 ( 表 4) [8] 2 IBD 的治疗目前,IBD 的临床治疗手段种类繁多, 但多以药物或手术治疗为主, 药物治疗中又以联合用药的疗效更为确切 2007 年出台的对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见 [9] 已明确指出,IBD 的

2 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.36 NO 治疗首先要掌握好分级分期和分段治疗的原则, 分级治疗指确定疾病严重程度, 按轻中及重不同年龄表 1 克罗恩病 Montreal 分类标准 Al 16 岁 A2 17~40 岁 A3>40 岁病变范围 L1 回肠末端或 L1+L4 L2 结肠 L3 回结肠 L4 下消化道 ( 不含 L1 L2 L3) 或 L2+L4 或 L3+L4 病变行为 Bl 无狭窄无穿透或 B1+B1P B2 狭窄 B3 穿透 ( 不含肛周穿透 ) L4 下消化道 ( 不含 L1 L2 L3) 或 B2+B2P 或 B3+B3P 表 2 克罗恩病 Harvey-Bradshow 活动指数症状严重度计分一般健康状况良好 0 较差 1 差 2 很差 3 极差 4 腹痛无 0 腹泻轻度 1 中度 2 重度 3 每天 1 次水样便记 1 分腹部包块无 0 并发症可疑 1 明确 2 明确且伴有触痛 3 关节痛眼葡萄膜炎结节性红斑坏疽性脓皮病阿弗他溃疡肛裂新发瘘管或脓肿每项记 1 分表 3 溃疡性结肠炎严重度 Truelove 与 Witts 分度轻度中度重度脓血便次数 /d <4 4,5 6-1 脉搏 / 次分 <90 90 >90 体温 / < >37.8 Hb/g L -1 > <105 ESR/mm h -1 <20 30 >30 或 CRP/mg L -1 正常 30 >30 程度采用不同药物及治疗方案 ; 分期治疗指活动期以控制症状为主要目标, 缓解期应继续控制发作, 预防复发 ; 分段治疗指根据病变范围选择不同药物和治疗方案至 20 世纪 90 年代末, 症状改善仍是 IBD 疗效评估的重要指标近年来, 黏膜愈合 (MH) 逐渐纳入 IBD 的疗效评估 [10] 现已明确,IBD 的治疗目标是争取达到 MH 同时强调包括支持对症心理治疗及营养治疗在内的综合应用 ; 对具体病例强调个体化处理原则, 不应一概而论中国 IBD 指南建议以明确诊断仔细评估患者作为治疗依据, 该指南也涉及 IBD 治疗的基本原则 2.1 免疫抑制剂硫唑嘌呤 [11] 硫嘌呤类药物是最传统的治疗 IBD 的免疫抑制剂, 然而高达 50% 的患者在使用硫嘌呤类药物 2 年内均因不良反应或无应答而停药 [12] 已有研究证实, 风湿性疾病患者在使用硫唑嘌呤和 6- 巯基嘌呤后, 淋巴瘤发生风险增加 [13], 该结论目前尚存在争议尽管具有局限性, 但由于其治疗成本较生物制剂低, 免疫抑制剂仍然是目前治疗 IBD 的一大类不可或缺的药物 2013 年 12 月,Gastroenterology 刊发了美国胃肠病学会 (AGA): 硫唑嘌呤甲氨蝶呤和抗肿瘤坏死因子生物制剂治疗 CD 诱导和维持缓解的临床指南 [14], 该指南共涉及 6 条诱导缓解推荐意见和 4 条维持缓解期治疗推荐意见, 明确给出了中重度 CD 诱导缓解和维持缓解治疗的推荐意见, 对于 CD 的临床治疗具有里程碑式意义诱导缓解治疗推荐意见 [14] 指出 :1 对于中等严重度 CD 患者不应使用巯嘌呤类药物单药治疗缓解病情 ( 推荐强度弱, 证据等级为中等 );2 对于中等严重度 CD 患者不应使用甲氨蝶呤治疗缓解病情表 4 溃疡性结肠炎 Sutherland 活动指数分数排便次数 /d 正常血便无少量痕迹明显血便为主内镜黏膜表现正常轻度炎症中度炎症渗出出血医生评估正常轻度中度重度

3 ( 推荐强度弱, 证据等级为低等 );3 对于中等严重度 CD 患者应使用抗 TNF-α 药物治疗缓解病情 ( 推荐强度强, 证据等级为中等 );4 对于中等严重度 CD 患者, 与巯嘌呤类药物单药治疗相比, 指南推荐使用抗 TNF-α 药物治疗缓解病情 ( 推荐强度强, 证据等级为中等 );5 对于中等严重度 CD 患者, 与巯嘌呤类药物单药治疗相比, 指南推荐使用抗 TNF-α 药物与巯嘌呤类药物联合治疗缓解病情 ( 推荐强度强, 证据等级为高等 );6 对于中等严重度 CD 患者, 与抗 TNF-α 药物单药治疗相比, 指南更推荐使用抗 TNF-α 药物与巯嘌呤类药物联合治疗缓解病情 ( 推荐强度弱, 证据等级为中等 ) 维持缓解期治疗的推荐意见 [14] 指出 :1 对于糖皮质激素治疗后病情可缓解的 CD 患者, 与不包含免疫调节剂的治疗方案相比, 指南更推荐巯嘌呤类药物治疗维持病情缓解 ( 推荐强度强, 证据等级为中等 );2 对于糖皮质激素治疗后病情可缓解的 CD 患者, 与不包含免疫调节剂的治疗方案相比, 指南更推荐甲氨蝶呤治疗维持病情缓解 ( 推荐强度弱, 证据等级为低等 );3 对于糖皮质激素或抗 TNF-α 药物治疗后病情可缓解的 CD 患者, 与不包含抗 TNF-α 药物的治疗方案相比, 指南更推荐抗 TNF-α 药物治疗用于维持患者的病情缓解 ( 推荐强度强, 证据等级为高等 );4 对于抗 TNF-α 药物与巯嘌呤类药物联合治疗后病情可缓解的 CD 患者, 抗 TNF-α 药物与巯嘌呤类药物联合治疗和抗 TNF-α 药物单药治疗两种维持病情缓解的治疗方案, 指南并无支持性或反对性的推荐意见 ( 无倾向性推荐意见, 证据等级为低等 ) 其他免疫抑制剂 20 世纪 80 年代, 环孢素 A 作为一种作用于 T 淋巴细胞的免疫抑制剂开始应用于 IBD 的治疗, 随后针对环孢素 A 的众多临床研究也取得了一定共识, 环孢素 A 可用于治疗活动期 CD 和促进 CD 肠瘘愈合, 大剂量环孢素 A 用于治疗中重度 CD 的总有效率约为 67% 但环孢素 A 单独使用治疗 UC 的复发率较高, 一般推荐环孢素 A 与硫唑嘌呤或 6- 巯基嘌呤联合使用以缓解 UC [15] 但目前的研究结果尚存在很大争论, 环孢素 A 治疗 IBD 的总体疗效不佳, 长期使用维持治疗的作用有限 [16] 他克莫司通过抑制 T 细胞激活和增殖以及抑制炎症因子反应从而达到免疫抑制作用, 可用于难治性或复发型 UC 以及肛周瘘管型和复发型 CD 的治疗他克莫司的不良反应与药物剂量有关, 应控制好剂量, 临床使用安全性较高 2011 年国际成人 IBD 指南指出, 他克莫司一日 2 次每次 mg/kg 可使血清谷浓度达 10 ~ 15 mg/l,ibd 缓解率及免手术率与环孢素 A 相同, 但国内尚无相关临床报道及指南 [17] 上述结果表明, 环孢素 A 与他克莫司等新型免疫抑制剂可用于治疗 IBD, 但其确切疗效和安全性尚有待进一步评价生物治疗 20 世纪 90 年代, 人鼠嵌合型 TNF-α 单抗英夫利昔单抗 (infliximab) 问世, 生物制剂成功应用于 IBD 的治疗截止目前 20 余年的临床应用证实, 英夫利昔单抗对活动期或缓解期 CD 的临床症状内镜下病变改善和溃疡及瘘管愈合等方面均有卓越疗效然而, 近年来生物制剂的不良反应研究和安全性评估也越来越受到关注, 世界胃肠病学会及欧洲克罗恩病和结肠炎组织 (ECCO) 在关于 IBD 生物治疗的共识意见 (2012 年 ) 中指出, 在以下几种情况下应尽量避免使用生物制剂治疗 :1 无炎性反应的纤维化狭窄 CD;2 感染及疫苗接种, 感染控制前不可使用生物制剂治疗, 使用生物制剂前应去除所有化脓灶, 排除或治愈潜在感染 ( 如肺结核乙型肝炎或免疫缺陷病毒感染等 ) 接受生物制剂治疗前应排除潜伏性结核, 必要时应回顾和更新疫苗接种状态近 3 个月内有活疫苗接种史者不宜接受生物治疗 ; 3 有肿瘤及其他禁忌, 包括恶性肿瘤病史 ( 除外黑色素瘤皮肤癌 ) 淋巴细胞增生性疾病严重充血性心力衰竭或神经系统脱髓鞘病患者, 在有其他治疗选择的情况下, 不应接受生物制剂治疗生物制剂应用受限的原因除价格昂贵外, 潜在的危险性也是重要的限制因素使用英夫利昔单抗的患者罹患结核或组织胞浆菌病等感染的可能性明显增加此外, 神经系统脱髓鞘病变充血性心力 811

4 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.36 NO 衰竭以及淋巴瘤等疾病的患病率也有提高因此, 权衡各种治疗措施的利弊, 根据症状合理选择合适的措施, 是提高 IBD 治愈率的关键 2.2 粪菌移植 (FMT) 治疗近年来越来越多的新型生物制剂疗效显著, 有关 FMT 及干细胞移植等研究也备受关注基于肠道微生物在 IBD 发病中的关键作用, 人们开始认识到一种传统的方法 FMT 也可用于 IBD 治疗 [18] FMT 是将健康人粪便中的功能菌群移植到患者胃肠道内, 重建具有正常功能的肠道菌群, 实现肠道及肠道外疾病的诊疗 [18] 将健康供体粪便进行处理后, 通过胃管肠内营养管或灌肠等途径, 置入患者肠道内以重建肠道正常微生态环境 FMT 可以帮助患者重建肠道正常菌群, 特别是对多次复发的艰难梭菌 (CDI) 感染的患者 [19-20] 2013 年初, 美国华盛顿大学 Surawicz 等将 FMT 写入 CDI 的诊治及预防指南, 推荐 FMT 用于复发性 CDI 的治疗目前,FMT 在临床应用中仍有很多问题尚未解决, 如患者的心理接受程度供体的选择 ( 健康志愿者或亲属等 ) 移植的最佳剂量 ( 目前文献报道为 20 ~ 600 ml) 收集粪便的过程最佳途径 ( 胃镜肠镜灌肠或保留灌肠 ) 粪菌的制备 ( 生理盐水悬液或单独分离多种细菌组合 ) 等, 进一步临床研究正在进行中 [21] 我国尚未确立关于 FMT 医疗技术审批伦理和知情同意方面的相关法律法规, 建议相关学者可先行联合制定初步的临床实践指南可以预见未来几年 FMT 的研究仍然会是 IBD 治疗方面的热点 2.3 营养支持治疗营养不良是 IBD 最常见的全身症状之一, 其发生率高达 85% [22] IBD 营养支持治疗专家共识 (2013 年深圳 ) 指出, 营养风险是指现存或潜在的与营养因素相关的导致患者出现不利临床结局的风险 [23] 随着疾病严重程度的加剧, 具有营养风险的 IBD 患者比例显著增加 [24-25] 营养风险筛查工具繁多, 该共识推荐使用营养风险筛查工具 200(NRS-2002) NRS-2002 评分 3 分提示有营养风险, 即需要进行营养支持治疗 [26] 该指南强烈推荐遵循只要肠道有功能, 就应该使用肠道, 即使部分肠道有功能, 也应该使用这部分肠道的原则, 首选肠内营养 (EN) 治疗 [27-28] 当需要营养支持治疗的患者存在 EN 禁忌或无法达到目标量 ( < 总能量需求的 60%) 时, 推荐使用肠外营养 (PN) 治疗 [29] IBD 营养支持能够改善患者营养状况, 提高生活质量, 减少手术并发症, 还能够促进和维持 CD 缓解, 促进黏膜愈合, 改善自然病程因此, 该共识同时认为将 IBD 的营养支持称为营养支持治疗更为合适 [30] 营养支持治疗与药物治疗在 IBD 的治疗过程中相辅相成, 药物治疗是基础, 药物治疗控制病情可以改善患者营养状况, 但某些药物也可导致营养不良, 而营养支持治疗也能够改善 IBD 患者对药物治疗的反应性 [31] 总之, 各种诊疗指南为临床治疗和诊断 IBD 提供了更清晰更明确的指引, 对于临床决策的选择也具有更强的可操作性目前, 我国 IBD 指南的制订工作正在努力与国际接轨, 尚待基于大规模中国疾病人群高质量证据的临床研究结果此外, 我国学者也应与时俱进, 参照国际公认的指南及标准同时结合我国大规模临床研究结果, 使相关指南与共识更利于我国临床医师患者和政策制定者应用参考文献 : [1] Baumgart DC, Sandborn WJ. Crohn s disease[j]. Lancet, 2012, 380(9853): [2] Ordás I, Eckmann L, Talamini M, et al. Ulcerative colitis[j]. Lancet, 2012, 380(9853): [3] Molodecky NA, Soon IS, Rabi DM, et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review[j]. Gastroenterology, 2012, 142(1): [4] 欧阳钦, 苗新普. 炎症性肠病评估指标的临床应用 [J]. 中华消化杂志, 2009, 29(3): [5] 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组. 炎症性肠病诊断与治疗的共识意见 (2012 年广州 )[J]. 胃肠病学, 2012, 17(12): [6] Silverberg MS, Satsangi J, Ahmad T, et al. Toward an intergrated clinical, molecular and serological classification of inflammatory bowel disease: Report of a Working Party of the

5 2005 Montreal World Congress of Gastroenterology[J]. Can J Gastroenterol, 2005, 19(1): [7] 中华医学会消化病学分会炎症性肠病协作组. 对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见 [J]. 现代消化及介入诊疗, 2008, 13(2): [8] Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis: final report on a therapeutic trial[j]. Br Med J, 1955, 2(4947): [9] 中华医学会消化病分会炎症性肠病协作组. 对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见 (2007 年济南 )[J]. 中华消化杂志, 2007, 27(8): [10] 邱云, 郑青, 冉志华, 等. 黏膜愈合在炎症性肠病中的临床应用 [J]. 胃肠病学, 2011, 16(2): [11] 欧阳钦, Tandon R, Goh KL, 等. 亚太地区炎症性肠病处理共识意见 ( 二 )[J]. 胃肠病学, 2006, 11(5): [12] Ansari A, Hassan C, Duley J, et al. Thiopurine methyltransferase activity and the use of azathioprine in inflammatory bowel disease[j]. Aliment Pharmacol Ther, 2002, 16(10): [13] Silman AJ, Petrie J, Hazleman B, et al. Lymphoproliferative cancer and other malignancy in patients with rheumatoid athritis treated with azathioprine: a 20 year follow up study[j]. Ann Rheum Dis, 1988, 47(12): [14] Terdiman JP, Gruss CB, Heidelbaugh JJ, et al. American Gastroenterological Association Institute guideline on the use of thiopurines, methotrexate, and anti-tnf-α biologic drugs for the induction and maintenance of remission in inflammatory Crohn s disease[j]. Gastroenterology, 2013, 145(6): [15] Fernández-Bañares F, Bertrán X, Esteve-Comas E, et a1. Azathioprine is useful in maintaining long-term remission induced by intra-venous cyclosporine in steroid-refractory severe ulcerative colitis[j]. Am J Gastroenterol, 1996, 91(12): [16] Feldman M. 胃肠病学 ( 英文影印版第 6 版 )[M]. 北京 : 科学出版社, [17] Mowat C, Cole A, Windsor A, et al. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults[j]. Gut, 201l, 60(5): [18] Zhang F, Luo W, Shi Y, et al. Should we standardize the 1,700-year-old fecal micrebiota transplantation?[j]. Am J Gastroenterol, 2012, 107(11): [19] Cohen SH, Gerding DN, Johnson S, et al. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the Society for Healthcare Epidimiology of America (SHEA) and the Infectious Disease Society of America (IDSA)[J]. Infect Control Hosp Epidemiol, 2010, 31(5): [20] Surawicz CM, Brandt LJ, Binion DG, et al. Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostruidium difficile infections[j]. Am J Gastroenterol, 2013, 108(4): [21] Smits LP, Bouter KE, de Vos WM, et al. Therapeutic potential of fecal microbiota transplantation[j]. Gastroenterology, 2013, 145(5): [22] Gassull MA, Cabre E. Nutrition in inflammatory bowel disease[j]. Curt Opin Clin Nutr Metab Care, 2001, 4(6): [23] 詹斯康卓普, 雷米梅耶. 营养风险筛查 2002 改善临床结局 [J]. 中华临床营养杂志, 2013, 2l(3): [24] 曹磊, 朱维铭, 李毅, 等. 克罗恩病住院病人的营养风险筛查 [J]. 肠外与肠内营养, 2013, 20(2): [25] 高永健, 朱峰, 钱家呜, 等. 112 例炎症性肠病患者的营养风险筛查 [J]. 中华临床营养杂志, 2009, 17(6): [26] Kondrup J, Rasmussen HH, Hamberg O, et al. Nutritional risks creening (NRS 2002): a new method based on an analysis of controlled clinical trials[j]. Clin Nutr, 2003, 22(3): [27] Alastair F, Emma G, Emma P. Nutrition in innammatory bowel disease[j]. J Parenter Enteml Nutr, 2011, 35(5): [28] Langkamp-Henken B. If the gut works, use it: but what if you can t?[j]. Nutr Clin Pract, 2003, 18(6): [29] Issa M, Binion DG. Bowel rest and nutrition therapy in the management of active Crohn s disease[j]. Nutr Clin Pract, 2008, 23(3): [30] McClave SA, Martindale RG, Vanek VW, et al. Guidelines for the provision and assessment of nutrition support therapy in the adult critically Ⅲ patient: Society of Critical Care Medicine (SCCM) and American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (ASPEN)[J]. J Parenter Enteral Nutr, 2009, 33(3): [31] Ueno F, Matsui T, Matsumoto T, et al. Evidence-based clinical practice guidelines for Crohn's disease, integrated with formal consensus of experts in Japan[J]. J Gastroenterol, 2013, 48(1): ( 责任编辑 : 潘慧敏 ) 813

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世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.36 NO 治疗首先要掌握好分级分期和分段治疗的原则, 分级治疗指确定疾病严重程度, 按轻中及重不同年龄表 1 克罗恩病 Montreal 分类标准 Al 16 岁 A2 17~40 岁 A3>40 岁病变范围