第 17 卷 第 5 期 2008 年 10 月 495 表 1 入 院 前 的 病 情 变 化 2006 年 5 月 2006 年 6 月 2006 年 7 月 2006 年 9 月 2007 年 4 月 2007 年 8 月 2008 年 2 月 WBC( 10 9 /L)
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- 一 鞠
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1 494 临 床 集 锦 发 热 急 进 性 炎 伴 嗜 酸 性 细 胞 增 多 症 解 放 军 脏 病 研 究 所 学 术 委 员 会 关 键 词 哮 喘 脏 功 能 不 病 全 嗜 酸 与 性 细 胞 增 多 症 ANCA 析 移 植 杂 志 新 月 体 型 炎 I 型, 诊 断 微 型 多 动 脉 炎 予 病 史 摘 要 现 病 史 患 者 女 性,62 岁, 因 发 热 尿 检 异 常 静 脉 注 射 免 疫 球 蛋 白, 泼 尼 松 及 CTX( 口 服 与 针 剂 交 替 使 用, 从 开 始 CTX 持 续 治 疗 至 入 院 前 总 量 36 6g 期 间 短 期 服 用 硫 唑 嘌 呤 来 氟 米 特 伴 血 肌 酐 升 高 于 入 院 2005 年 12 月 患 者 无 诱 因 地 出 现 低 热 37 5, 伴 畏 寒 咳 嗽 恶 心, 全 身 关 节 肌 肉 疼 痛 查 WBC /L, 中 性 粒 细 胞 81 4%, 嗜 酸 性 细 胞 3 4%,Hb109g/L, 尿 蛋 白 + -, 隐 血 + -,SCr 治 疗 后 患 者 体 温 正 常, 血 CRP 正 常 1 年 后 血 尿 消 失, 尿 蛋 白 稳 定 在 + -,SCr 降 至 176 8μmol/L, MPO ANCA 滴 度 降 至 31RU/ml,P ANCA1 40( 表 1) 患 者 在 治 疗 期 间 (2007 年 4 月 和 2007 年 8 月 ) 2 次 出 现 发 热 38 5, 咳 嗽 咳 痰 加 重, 咳 黄 绿 痰, 无 53 04μmol/L, 空 腹 血 糖 9mmol/L, 餐 后 2h14 mmol/l, 胸 部 CT 提 示 支 气 管 扩 张 并 感 染, 虽 予 抗 生 素 治 疗 1 月 然 症 状 无 好 转, 且 出 现 高 热 达 39, [ 作 者 单 位 ] 南 京 军 区 南 京 总 医 院 ( 南 京,210002) 痰 中 带 血, 痰 培 养 铜 绿 假 单 胞 菌, 经 抗 感 染 治 疗 体 温 正 常, 咳 嗽 咳 痰 减 轻 但 双 下 肢 疼 痛 麻 木 持 续 存 在 入 院 前 一 周 患 者 出 现 咳 嗽, 咳 少 量 黄 痰, 无 咯 血 胸 咳 嗽, 伴 气 促 尿 检 尿 蛋 白 +, 隐 血 2+,SCr113 4 μmol/l 心 脏 超 声 检 查 发 现 二 尖 瓣 主 动 脉 瓣 赘 生 物, 考 虑 感 染 性 心 内 膜 炎, 予 万 古 霉 素 青 霉 素 治 疗 无 效, 高 热 持 续 2006 年 1 月 查 血 常 规 WBC /L, 中 性 粒 细 胞 67 1%, 嗜 酸 性 细 胞 20 3%,Hb 降 至 80g/L,SCr 升 至 274 9μmol/L, 血 培 养 阴 性, 食 道 超 声 未 见 心 脏 瓣 膜 赘 生 物 停 用 万 闷 伴 低 热 ( 体 温 37 5~37 6 ) 既 往 史 12 岁 开 始 发 生 哮 喘, 感 冒 后 发 作, 表 现 为 气 促 喘 鸣, 与 季 节 无 关, 无 接 触 花 粉 等 过 敏 史, 无 过 敏 性 鼻 炎 个 人 史 1978 年 前 知 青 下 乡,1978 年 后 在 啤 酒 厂 工 作, 两 地 环 境 都 潮 湿, 全 身 关 节 疼 痛 明 显 1982 年 工 作 环 境 改 善 后, 关 节 痛 有 所 缓 解 古 霉 素, 继 续 青 霉 素 等 抗 感 染 治 疗 后,SCr 虽 降 至 139 7μmol/L, 但 仍 有 间 断 低 热 和 关 节 肌 肉 疼 痛 月 经 及 生 育 史 流 产 3 次 绝 经 18 年 孕 4 产 1 女, 人 工 2006 年 5 月 患 者 发 现 尿 量 减 少 (400ml/d) 水 家 族 史 有 糖 尿 病 高 血 压 家 族 史 肿 加 重, 夜 尿 增 多 4~5 次 / 晚, 晨 起 痰 中 少 许 暗 红 色 体 格 检 查 体 温 37 6, 脉 搏 80 次 /min, 呼 吸 血 丝, 伴 低 热, 双 手 足 麻 木 伴 针 尖 样 疼 痛, 指 趾 端 出 19 次 /min, 血 压 140/90 mmhg 体 型 肥 胖,BMI 现 针 尖 样 皮 疹 复 查 Hb60g/L, 嗜 酸 性 细 胞 占 17 9%,CRP40 8mg/L, 尿 蛋 白 3g/24h, 隐 血 3+, SCr 再 次 回 升 至 412 8μmol/L, 血 清 ANCA1 320, MPO ANCA264RU/ml, 胸 部 CT 双 肺 间 质 病 变 毛 玻 璃 样 改 变, 双 肺 下 叶 左 肺 舌 叶 支 气 管 扩 张, 左 肺 下 叶 肺 大 泡, 肺 活 检 提 示 支 气 管 粘 膜 及 肺 组 织 慢 性 炎 症, 部 分 肺 间 隔 纤 维 组 织 增 生, 活 检 提 示 27 1kg/m 2, 腰 围 97cm, 臀 围 106 5cm 双 手 双 下 肢 腹 部 及 背 部 可 见 红 色 丘 疹, 少 许 脱 屑 浅 表 淋 巴 结 未 及 肿 大, 副 鼻 窦 无 压 痛 双 肺 部 听 诊 呼 吸 音 粗, 双 下 肺 可 闻 及 少 许 散 在 的 湿 音 心 尖 区 可 闻 及 3 级 舒 张 期 杂 音 腹 膨 隆, 无 压 痛, 肝 脾 肋 下 未 及 双 下 肢 轻 度 水 肿 双 下 肢 关 节 疼 痛, 活 动 受 限, 四 肢 指 趾 端 疼 痛, 无 畸 形 双 侧 足 部 动 脉 搏 动 正 常 对 称 双 足 部 皮 肤 痛 触 觉 正 常, 温 觉 减 退
2 第 17 卷 第 5 期 2008 年 10 月 495 表 1 入 院 前 的 病 情 变 化 2006 年 5 月 2006 年 6 月 2006 年 7 月 2006 年 9 月 2007 年 4 月 2007 年 8 月 2008 年 2 月 WBC( 10 9 /L) N% /E% 71/18 77/2 9 80/2 3 85/1 1 80/2 9 84/1 4 85/2 1 Hb(g/L) CRP(mg/L) 40 8 ND ND ND P ANCA ND ND MPO ANCA(RU/ml) 脏 >300 病 与 析 70 移 植 31 杂 ND 志 ND SCr(μmol/L) 尿 蛋 白 尿 隐 血 环 磷 酰 胺 0 1g/d 口 服 或 0 2g 隔 日 静 滴 泼 尼 松 (mg/d) 免 疫 球 蛋 白 20g 5d 并 发 症 肺 部 感 染 肺 部 感 染 ND: 未 查 实 验 室 检 查 记 物 阴 性,HCV IgG 阴 性 尿 液 检 查 尿 沉 渣 红 细 胞 和 尿 嗜 酸 细 胞 均 阴 胰 岛 功 能 检 查 胰 高 血 糖 素 51 2pmol/L, 胰 岛 性, 尿 蛋 白 0 97g/24h,NAG 脏 病 酶 17 9U/g Cr,RBP 与 析 素 16 3mIU/L, 移 游 植 离 胰 岛 素 杂 12 3mIU/L, 志 胰 岛 素 抗 6 34 mg/l, 溶 菌 酶 2 79 μg/l, 尿 渗 量 体 3%,C 肽 1 34nmol/L 407mOsm/kg H 2 O 血 液 检 查 痰 培 养 辅 助 检 查 铜 绿 假 单 孢 菌 血 常 规 Hb119g/L,Wbc /L, 中 性 粒 胸 部 检 查 CT: 双 下 肺 支 气 管 扩 张 并 感 染 心 细 胞 75%, 淋 巴 细 胞 14%, 嗜 酸 性 细 胞 6%,PLT CRP22 5mg/L 电 图 : 窦 性 心 率,I 度 房 室 传 导 阻 滞,P 波 切 迹 心 脏 彩 超 : 二 尖 瓣 狭 窄 伴 轻 度 返 流, 左 室 后 壁 略 厚, 左 室 血 生 化 白 蛋 白 43 2g/L, 球 蛋 白 26 8g/L; 谷 舒 张 功 能 减 低 丙 转 氨 酶 5μ/L, 谷 草 转 氨 酶 13μ/L, 胆 固 醇 6 84 双 B 超 左 99mm 44mm 48mm, 右 mmol/l, 三 酰 甘 油 3 07 mmol/l; 尿 素 氮 mm 45mm 46mm, 皮 质 薄, 皮 质 回 声 增 强 mmol/l,scr165 3μmol/L, 胱 抑 素 C2 9mg/l, 尿 外 院 活 检 (2006 年 5 月 ) 光 镜 :30 个 小 酸 422μmol/L, 钾 4 5μmol/l, 钠 143 1mmol/L, 氯 105 5mmol/L, 二 氧 化 碳 结 合 力 26 9mmol/L, 钙 2 64mmol/L, 磷 1 19 mmol/l 血 糖 : 空 腹 8 2 mmol/l, 餐 后 2 h19 5 mmol/l, 糖 化 血 红 蛋 白 6 9% e GFR35 48ml/min 1 73m 2 球 细 胞 数 轻 度 增 多, 可 见 节 段 系 膜 细 胞 内 皮 细 胞 增 生 和 系 膜 基 质 增 多, 部 分 毛 细 血 管 袢 受 压 变 窄, 部 分 GBM 变 形 增 厚 皱 缩, 可 见 袢 坏 死, 部 分 小 球 包 曼 免 疫 学 检 查 ANCA1 20( 荧 光 法 ),MPO 囊 破 裂 小 管 上 皮 细 胞 可 见 颗 粒 变 性, 管 腔 可 见 ANCA28RU/ml,IgG11 4g/l,IgA0 796g/L,IgM 0 858g/L; 补 体 C31 39g/L,C40 179g/L;ANA A dsdna AECA 阴 性 ENA 多 肽 谱 小 球 基 膜 (GBM) 抗 体 小 管 基 膜 (TBM) 抗 体 抗 心 磷 脂 抗 体 谱 类 风 湿 因 子 均 阴 性 CD31153 个 /μl,cd4 蛋 白 管 型, 弥 漫 成 片 的 TBM 增 厚, 小 管 萎 缩 间 质 弥 漫 纤 维 化 伴 大 量 单 个 核 为 主 的 炎 细 胞 浸 润, 小 血 管 管 壁 增 厚, 弹 力 纤 维 增 生, 管 腔 狭 窄 免 疫 荧 光 : 无 免 疫 球 蛋 白 和 补 体 沉 积 副 鼻 窦 CT 肝 胆 胰 脾 超 声 未 发 现 异 常 513 个 /μl,cd8638 个 /μl,cd2018 个 /μl 乙 肝 标 球 中 8 个 球 性 硬 化,2 个 节 段 硬 化 其 余 小 球 见 11 个 细 胞 纤 维 性 新 月 体,1 个 纤 维 性 新 月 体 小
3 496 诊 断 分 析 老 年 女 性 患 者, 临 床 经 过 复 杂, 表 现 为 脏 肺 心 脏 关 节 周 围 神 经 等 多 系 统 受 累 本 例 临 床 诊 断 过 程 曲 折, 病 程 中 曾 诊 断 为 肺 部 感 染, 感 染 性 心 内 膜 炎 发 病 半 年 后 出 现 急 进 性 炎, 检 测 血 清 ANCA 阳 性 才 确 诊 为 微 型 多 动 脉 炎 虽 经 积 极 免 疫 抑 制 剂 治 疗, 仍 遗 留 慢 性 功 能 不 全 末 梢 神 经 损 害 肺 间 质 纤 维 化 和 心 瓣 膜 病 变 在 长 期 使 用 大 剂 量 环 磷 酰 胺 (CTX) 等 免 疫 抑 制 剂 过 程 中 反 复 发 生 肺 部 感 染 其 诊 断 治 疗 过 程 中 存 在 的 问 题 值 得 临 床 借 鉴 ANCA 相 关 的 血 管 炎 诊 断 成 立 患 者 为 老 年 女 性, 表 现 为 多 系 统 损 害 : 除 全 身 症 状 外 脏 肺 部 心 脏 瓣 膜 关 节 周 围 神 经 均 受 累 (1) 脏 损 害 表 现 为 急 进 性 炎 综 合 征, 镜 下 大 量 血 尿 伴 蛋 白 尿, SCr 进 行 性 升 高, 高 血 压 外 院 活 检 示 寡 免 疫 性 新 月 体 型 炎 (2) 肺 部 损 害 反 复 迁 延, 表 现 为 儿 童 期 出 现 哮 喘, 反 复 咳 嗽 咳 痰 并 有 时 痰 中 带 血 影 像 学 检 查 示 双 肺 弥 漫 间 质 性 损 害 (3) 心 脏 瓣 膜 病 变, 二 尖 瓣 狭 窄 伴 左 室 舒 张 功 能 不 全 (4) 关 节 痛 (5) 周 围 神 经 病 变 (6) 血 嗜 酸 性 细 胞 增 多 症 (7)P /MPO ANCA 阳 性 (8) 激 素 及 免 疫 抑 制 剂 治 疗 有 效, 经 治 疗 后 体 温 正 常, 尿 检 缓 解, 功 能 好 转, ANCA 滴 度 下 降 结 合 临 床 症 状, 血 清 ANCA 阳 性 及 活 检 病 理 为 寡 免 疫 性 新 月 体 型 炎,ANCA 相 关 血 管 炎 诊 断 成 立 病 程 中 患 者 曾 先 后 被 误 诊 为 肺 部 感 染 和 感 染 性 心 内 膜 炎 病 初 曾 因 发 热 和 肺 部 症 状, 胸 部 CT 提 示 两 肺 支 气 管 扩 张 并 感 染, 考 虑 肺 部 感 染 但 患 者 老 年 女 性, 全 身 症 状 ( 发 热 肌 痛 贫 血 乏 力 ) 明 显, 合 并 损 害, 末 梢 神 经 炎 等 多 系 统 损 害, 且 多 种 抗 生 素 持 续 抗 感 染 1 月 症 状 未 改 善, 说 明 不 能 单 纯 用 肺 部 感 染 解 释 后 因 患 者 高 热 伴 尿 检 异 常, 心 脏 超 声 提 示 瓣 膜 赘 生 物, 考 虑 感 染 性 心 内 膜 炎, 予 青 霉 素 及 万 古 霉 素, 但 未 作 血 培 养 明 确 是 否 为 感 染 性 心 内 膜 炎, 也 无 感 染 性 心 内 膜 炎 损 害 的 血 清 学 证 据 ( 补 体 低 下 ) 后 于 心 脏 专 科 医 院 行 食 道 超 声 检 查 排 除 了 瓣 膜 赘 生 物, 多 次 血 培 养 均 阴 性, 排 除 了 感 染 性 心 内 膜 炎, 活 检 为 寡 免 疫 性 新 月 体 型 炎 更 排 除 了 感 染 性 心 内 膜 炎 损 害 的 可 能 ANCA 相 关 血 管 炎 的 类 型 ANCA 相 关 系 统 性 血 管 炎 类 型 有 Wegener 肉 芽 肿 (Wegener sgranulo matosis,wg) 微 型 多 血 管 炎 (MPA) 和 Churg Straus 综 合 征 (CSS), 应 根 据 临 床 和 组 织 学 特 征 明 确 血 管 炎 的 类 型 典 型 的 WG 有 上 呼 吸 道 病 变 ( 鼻 窦 炎 中 耳 气 管 受 累 ), 肺 部 病 变 可 为 孤 立 性 或 多 发 结 节, 病 理 组 织 活 检 可 见 坏 死 性 肉 芽 肿,ANCA 类 型 多 为 C /PR 3 ANCA 本 例 无 上 呼 吸 道 受 累, 肺 部 检 查 为 双 肺 弥 漫 性 间 质 性 病 变, 外 院 肺 活 检 和 活 检 未 见 肉 芽 肿 病 灶, 因 此 不 支 持 WG MPA 主 要 累 及 肺 毛 细 血 管, 表 现 为 肺 出 血 急 进 性 炎, 无 肉 芽 肿 形 成 本 例 临 床 表 现 和 活 检 病 理 改 变 也 支 持 MPA 但 患 者 存 在 以 下 两 个 临 床 特 征 :(1) 儿 童 期 即 出 现 哮 喘 发 作 ;(2) 持 续 嗜 酸 性 细 胞 增 多 症 ( 外 院 查 血 嗜 酸 性 细 胞 比 例 达 20 3%), 而 这 正 是 CSS 有 别 于 其 它 类 型 血 管 炎 的 主 要 临 床 特 征 因 此 本 例 血 管 炎 的 类 型 诊 断 为 CSS 更 为 合 适 血 管 炎 活 动 性 及 慢 性 损 害 和 并 发 症 评 估 在 判 断 系 统 性 血 管 炎 及 其 临 床 类 型 的 同 时, 必 需 根 据 临 床 症 状 和 实 验 室 检 查 等 指 标 判 断 血 管 炎 的 活 动 性 和 慢 性 损 害, 通 常 应 用 伯 明 翰 血 管 炎 活 动 性 评 分 (BVAS) 和 血 管 炎 慢 性 损 害 指 数 (VDI) 活 动 性 血 管 炎 导 致 的 严 重 损 害 需 抗 炎 和 免 疫 抑 制 剂 治 疗, 经 治 疗 后 病 变 可 逆 转, 而 慢 性 损 害 为 不 可 逆 损 害 如 小 球 硬 化 导 致 的 慢 性 衰, 肺 纤 维 化 等 对 病 程 较 长, 反 复 治 疗 的 患 者 更 应 准 确 判 断 活 动 性 和 慢 性 损 害, 同 时 需 明 确 其 它 并 发 症 如 感 染 代 谢 异 常 股 骨 头 坏 死 等 本 例 在 2006 年 5 月 ( 入 院 前 2 年 ) 血 管 炎 高 度 活 动, 表 现 为 发 热 咯 血 急 进 性 炎 ( 活 检 见 细 胞 性 新 月 体 袢 坏 死 间 质 炎 细 胞 浸 润 ) 经 过 2 年 大 剂 量 激 素 和 CTX( 总 量 达 36 6g) 治 疗, 血 管 炎 活 动 性 消 失 (BVAS=0) 本 次 入 院 检 查 显 示 患 者 的 多 个 脏 器 均 存 在 慢 性 损 害 脏 方 面 SCr 升 高 和 少 量 蛋 白 尿 已 持 续 2 年 以 上, 尿 沉 渣 无 红 细 胞 尿,B 超 示 脏 皮 质 变 薄, 回 声 增 强, 因 此 脏 无 血 管 炎 活 动 肺 : 虽 然 患 者 仍 有 咳 嗽 咳 痰 伴 低 热,CRP 轻 度 升 高, 但 无 咯 血, 影 像 学 检 查 未 见 活 动 性 渗 出 灶, 且 ANCA 滴 度 低, 故 不 支 持 活 动 性 肺 血 管 炎 损 害 入 院 后 多 次 痰 培 养 为 铜 绿 假 单 胞 菌, 表 明 合 并 肺 部 感 染 周 围 神 经 : 患 者 双 下 肢 麻 木 疼 痛 持 续 2 年, 症 状 无 加 重, 故 为 慢 性 神 经 病 变 心 脏 瓣 膜 : 病 程 中 曾 有 发 热 气 促, 外 院 心 脏 超 声 发 现 二 尖 瓣 主 动 脉
4 第 17 卷 第 5 期 2008 年 10 月 497 瓣 赘 生 物, 虽 然 此 后 更 正 了 感 染 性 心 内 膜 炎 的 诊 最 后 诊 断 Churg Straus 综 合 征 ( 累 及 肺 断, 但 本 次 入 院 检 查 仍 见 二 尖 瓣 狭 窄 患 者 无 风 湿 热 病 史, 在 血 管 炎 活 动 期 闻 及 心 瓣 膜 杂 音, 后 遗 留 瓣 膜 增 厚 致 狭 窄, 考 虑 为 CSS 累 及 心 瓣 膜 所 致 糖 尿 病 : 患 者 起 病 即 有 明 确 的 糖 尿 病, 入 院 时 检 查 空 腹 和 餐 后 血 糖 仍 明 显 升 高, 糖 化 血 红 蛋 白 水 平 也 升 高 (6 9%), 表 明 血 糖 控 制 不 理 想 因 此, 目 前 患 者 的 心 脏 周 围 神 经 ) 治 疗 及 随 访 经 过 上 述 病 情 评 估, 停 用 CTX 和 来 氟 米 特, 泼 尼 松 减 至 隔 日 10mg 根 据 痰 培 养 药 敏 结 果 给 予 抗 生 素 控 制 肺 部 感 染 后, 加 用 雷 公 藤 多 甙 60mg/d 治 主 要 临 床 问 题 是 血 管 炎 的 慢 性 损 害 (VDI4 分 ) 及 长 期 大 剂 量 CTX 治 疗 带 来 的 肺 部 感 染 和 并 存 的 糖 尿 病 因 此, 在 入 院 前, 患 者 仍 接 受 静 脉 CTX 冲 击 和 疗 2008 年 6 月 并 发 一 次 肺 部 感 染, 痰 培 养 铜 绿 假 单 胞 菌, 经 抗 感 染 治 疗 后 好 转 随 访 6 月, 尿 沉 渣 阴 性,SCr 稳 定, 血 清 ANCA 低 滴 度 阳 性, 但 血 嗜 酸 性 来 氟 米 特 治 疗, 显 然 不 合 适 控 制 肺 部 并 发 症 和 高 细 胞 数 量 有 所 增 多 ( 表 2) 因 患 者 血 嗜 酸 性 细 胞 增 血 糖, 防 止 脏 器 不 可 逆 损 害 的 进 展 尤 其 是 慢 性 衰 多, 需 警 惕 血 管 炎 活 动, 在 最 后 一 次 随 访 时 泼 尼 松 加 肺 纤 维 化 和 预 防 血 管 炎 的 复 发 及 其 它 并 发 症 将 成 为 量 至 20mg/d, 并 监 测 血 嗜 酸 性 细 胞 数 量 血 清 今 后 治 疗 的 重 点 ANCA 变 化 及 肺 部 感 染 情 况 表 2 患 者 在 随 访 期 的 病 情 变 化 2008 年 4 月 2008 年 5 月 2008 年 6 月 2008 年 7 月 2008 年 8 月 2008 年 9 月 2008 年 10 月 WBC( 10 9 /L) N% /E% 75/6 74/4 72/7 5 67/9 6 67/ / /10 Hb(g/L) 脏 119 病 与 析 113 移 植 110 杂 116 志 110 C 反 应 蛋 白 (mg/l) ND ND ND ND 33 7 MPO ANCA(RU/ml) ND ND ND ND SCr(μmol/L) 尿 蛋 白 (g/d) ± ± ± ± 0 41 尿 沉 渣 红 细 胞 ND: 未 查 的 早 期 诊 断 率 [2] 讨 论 系 统 性 血 管 炎 在 病 程 早 期 表 现 往 往 不 典 型, 可 表 现 为 全 身 非 特 异 性 症 状 ( 发 热 肌 痛 乏 力 等 ) 易 系 统 性 血 管 炎 的 早 期 诊 断 延 误 诊 断 和 治 疗 是 造 成 我 国 血 管 炎 患 者 病 情 进 展, 预 后 差 的 主 要 原 因 之 一 [1] 本 例 在 系 统 性 血 管 炎 明 确 诊 断 之 前, 有 两 次 误 诊 : 病 初 误 诊 为 肺 部 感 染 ; 因 持 续 高 热, 贫 血 误 诊 为 病 毒 感 染, 或 因 咳 嗽 咯 血 肺 部 炎 性 病 灶 或 占 位 等 肺 部 损 害, 而 误 诊 为 肺 部 感 染 或 肿 瘤, 或 仅 表 现 为 脏 损 害, 而 被 误 诊 为 原 发 性 小 球 炎 我 们 的 研 究 发 现, 系 统 性 血 管 炎 患 者 加 重, 心 超 发 现 二 尖 瓣 主 动 脉 瓣 赘 生 物 又 误 诊 1/3 以 全 身 症 状 起 病,1/3 以 脏 损 害 起 病, 另 1/3 为 感 染 性 心 内 膜 炎, 再 次 使 用 多 种 抗 生 素 直 至 以 肺 部 皮 肤 或 关 节 损 害 起 病 [3] 文 献 报 道 血 管 炎 出 现 急 进 性 炎 综 合 征, 查 血 清 ANCA 阳 性, 活 患 者 15% ~45% 以 肺 部 损 害 起 病, 除 脏 损 害 外, 检 显 示 为 寡 免 疫 性 新 月 体 型 炎 才 诊 断 为 血 管 肺 部 是 血 管 炎 受 累 比 例 最 高 的 脏 器, 但 以 肺 部 病 变 炎, 误 诊 时 间 长 达 半 年 之 久 因 此, 临 床 医 生 必 须 努 起 病 者 临 床 几 乎 都 会 被 误 诊, 因 此, 应 特 别 注 意 肺 部 力 提 高 血 管 炎 的 诊 断 水 平 随 着 血 清 ANCA 检 测 病 变 的 鉴 别 诊 断 对 有 肺 部 病 变 者 存 在 以 下 临 床 特 在 临 床 的 广 泛 应 用, 只 要 临 床 医 生 对 血 管 炎 有 高 度 征 时 应 做 血 管 炎 的 筛 查 :(1) 中 老 年 患 者 ;(2) 两 肺 的 警 惕 性, 及 时 检 测 血 清 ANCA, 可 大 大 提 高 血 管 炎 间 质 性 病 灶, 且 不 支 持 一 般 肺 部 感 染 性 疾 病, 经 抗 感
5 498 染 无 效 者 ;(3) 临 床 症 状 轻 而 肺 部 影 像 学 改 变 重 者 ; (4) 合 并 全 身 系 统 损 害 如 贫 血 关 节 症 状 或 脏 损 害 等 损 害 表 现 为 大 量 血 尿 ( 尤 其 持 续 肉 眼 血 尿 ) 功 能 进 行 性 恶 化 伴 脏 肿 大 也 应 高 度 怀 疑 血 管 炎 造 成 的 损 害 对 可 疑 患 者 及 时 检 测 血 清 ANCA( 荧 光 法 和 ELISA 法 同 步 检 测 ), 或 受 累 组 织 活 检 ( 肺 ) 如 有 血 管 炎 的 临 床 征 象, 血 清 荧 光 法 和 ELISA 法 检 测 ANCA 同 时 阳 性 ( 如 P /MPO ANCA), 临 床 可 以 诊 断 为 血 管 炎, 但 组 织 的 活 检 更 明 确 血 管 炎 的 诊 断 对 ANCA 相 关 血 管 炎 累 及 脏 者, 活 检 敏 感 性 达 100% 系 统 性 血 管 炎 的 类 型 系 统 性 血 管 炎 并 不 是 一 种 独 立 的 疾 病, 而 是 具 有 共 同 临 床 病 理 特 征 和 相 似 发 病 机 制 的 一 组 疾 病, 包 括 MPA Wegener 肉 芽 肿 (WG) 和 变 应 性 肉 芽 肿 性 血 管 炎 (CSS) 绝 大 多 数 与 ANCA 相 关, 在 无 典 型 临 床 特 征 加 以 区 分 不 同 类 型 的 情 况 下, 有 学 者 认 为 临 床 可 诊 断 为 ANCA 相 关 血 管 炎 (ANCA asociatedvasculitis), 因 为 迄 今 为 止, 不 同 类 型 的 血 管 炎 的 治 疗 基 本 相 同 但 事 实 上 不 同 类 型 血 管 炎 的 病 因 预 后 乃 至 治 疗 仍 存 在 差 异, 临 床 应 力 求 进 一 步 分 型 如 WG 的 发 病 和 复 发 与 鼻 部 金 黄 色 葡 萄 球 菌 感 染 密 切 相 关 [4], 感 染 诱 发 了 PR 3 ANCA 的 产 生, 感 染 T 淋 巴 细 胞 活 化 是 WG 发 生 的 关 键 MPA 的 发 病 与 环 境 因 素 ( 如 硅 ) 关 系 密 切, 起 病 隐 匿, 主 要 与 P /MPO ANCA 相 关, 损 害 往 往 较 重, 且 纤 维 化 病 变 重, 脏 预 后 差 而 CSS 患 者 血 清 ANCA 阳 性 率 低, 有 明 确 的 变 态 反 应 ( 过 敏 性 哮 喘 鼻 炎 或 肺 炎 ) 和 嗜 酸 性 细 胞 增 多 症, 脏 损 害 相 对 较 轻, 预 后 相 对 较 好 因 此, 临 床 应 尽 可 能 区 分 三 类 原 发 性 系 统 性 小 血 管 炎, 为 进 一 步 开 展 发 病 机 制 和 治 疗 研 究 提 供 可 靠 的 临 床 资 料 目 前 临 床 判 断 血 管 炎 的 类 型 主 要 基 于 临 床 特 征, 组 织 学 改 变 和 实 验 室 检 查, 缺 乏 特 异 性 指 标, 典 型 WG 的 诊 断 需 依 赖 患 者 存 在 伴 有 上 呼 吸 道 病 变 ( 副 鼻 窦 炎 中 耳 气 管 受 累 ), 或 孤 立 性 肺 部 占 位 性 病 灶, 或 组 织 活 检 见 坏 死 性 肉 芽 肿 病 变, 血 清 ANCA 多 为 C /PR 3 ANCA CSS 则 以 哮 喘, 过 敏 性 肺 炎 或 鼻 炎, 血 嗜 酸 性 细 胞 增 多 症, 组 织 学 改 变 以 富 含 嗜 酸 性 细 胞 肉 芽 肿 的 小 血 管 炎 为 特 征 但 CSS 患 者 系 统 性 血 管 炎 的 发 生 过 程 非 常 缓 慢, 早 期 过 敏 性 鼻 炎 或 哮 喘 和 嗜 酸 性 细 胞 增 多 症 等 表 现, 可 能 长 达 10 年, 后 期 才 表 现 有 系 统 性 血 管 炎 因 此, 如 果 不 详 细 询 问 过 敏 性 质 病 史 或 检 查 外 周 血 嗜 酸 性 细 胞, 本 病 易 误 诊 为 MPA MPA 的 临 床 和 活 检 病 理 改 变 缺 乏 特 异 性, 无 上 呼 吸 道 损 害 哮 喘 和 嗜 酸 性 细 胞 增 多 症, 肺 部 为 弥 漫 性 间 质 浸 润 或 肺 泡 出 血, 无 肉 芽 肿 性 病 变 若 WG 和 CSS 的 临 床 表 现 不 典 型, 或 不 重 视 临 床 资 料, 很 容 易 误 诊 为 MPA 如 本 文 病 例, 外 院 曾 诊 断 为 微 型 多 动 脉 炎 [ 以 微 型 多 血 管 炎 (mi croscopicpolyangitis) 取 代 微 型 多 动 脉 炎 (micro scopicpolyarteritis) 更 科 学 [5] ] 就 是 忽 略 了 患 者 存 在 哮 喘 和 嗜 酸 性 细 胞 增 多 症 的 重 要 临 床 特 点 在 我 国, 血 管 炎 类 型 绝 大 多 数 为 MPA, 仅 少 部 分 为 We gener 肉 芽 肿 和 CSS 作 者 单 位 140 例 伴 有 损 害 的 ANCA 相 关 血 管 炎 中,MPA 占 86 4%,WG10%, CSS 仅 占 3 6% CSS 实 际 比 例 超 出 这 一 数 目, 因 为 部 分 CSS 可 无 脏 损 害, 且 半 数 以 上 患 者 血 清 ANCA 阴 性 CSS 为 一 特 殊 类 型 系 统 性 小 血 管 炎 过 敏 性 哮 喘 ( 鼻 炎 ) 和 嗜 酸 性 细 胞 增 多 症, 组 织 嗜 酸 性 细 胞 浸 润 是 CSS 不 同 于 其 它 类 型 血 管 炎 的 主 要 指 标 据 报 道 [6],CSS 的 哮 喘 发 生 率 达 100%, 且 哮 喘 发 生 与 血 管 炎 的 间 隔 时 间 平 均 为 79 个 月 国 内 一 组 12 例 CSS 均 有 嗜 酸 性 细 胞 增 多 症 CSS 的 脏 器 损 害 与 WG 和 MPA 相 比 具 有 以 下 特 征 :(1) 受 累 率 低 ( 约 为 30% ~45%), 且 严 重 程 度 相 对 轻, 但 ANCA 阳 性 者 受 累 率 高, 可 有 严 重 衰 (2) 肺 部 损 害 主 要 是 哮 喘 过 敏 性 鼻 炎, 肺 出 血 少 见, 因 而 少 有 死 于 肺 出 血 影 像 学 检 查 斑 片 状 结 节 性 或 弥 漫 浸 润 或 一 过 性 阴 影 ( 嗜 酸 性 细 胞 灶 ) (3) 神 经 系 统 和 心 脏 受 累 率 高 神 经 系 统 受 累 率 可 达 70% [7], 明 显 高 于 MPA(30%) 和 WG(50%) 心 脏 受 累 率 也 达 42% [8] 心 脏 受 累 可 表 现 为 心 律 失 常 心 肌 炎 心 功 能 不 全 心 包 炎 和 心 瓣 膜 病 变 本 例 患 者 既 往 无 风 湿 热 和 心 脏 瓣 膜 病 变, 在 血 管 炎 病 程 中 出 现 气 促, 发 现 心 瓣 膜 赘 生 物, 后 二 尖 瓣 增 厚 狭 窄, 心 瓣 膜 病 变 与 血 管 炎 相 关 (4) 预 后 相 对 良 好, 终 末 期 衰 发 生 率 低 但 其 发 病 机 制 需 进 行 深 入 研 究, 从 而 制 定 出 特 异 性 的 治 疗 措 施 血 管 炎 的 合 理 治 疗 本 例 患 者 在 明 确 ANCA 相 关 血 管 炎 后,CTX 持 续 采 用 诱 导 期 的 使 用 方 法 ( 每 日 口 服 0 1g 或 隔 日 0 2g 静 滴 ), 总 量 达 36 6 g 治 疗 过 程 中 多 次 并 发 肺 部 感 染 从 治 疗 后 的 病 情 变 化 分 析, 在 激 素 联 合 CTX 治 疗 1 月 后, 尿 沉 渣
6 第 17 卷 第 5 期 2008 年 10 月 499 红 细 胞 即 基 本 消 失, 功 能 明 显 好 转 逐 渐 稳 定, 血 清 胞 表 面 分 子 的 表 达 和 分 布, 有 效 减 少 蛋 白 尿 [10] 因 MPO ANCA 滴 度 显 著 下 降, 即 血 管 炎 活 动 消 失, 此 此, 我 们 选 择 了 雷 公 藤 多 苷 作 为 此 患 者 的 维 持 治 疗 时 即 应 转 入 维 持 治 疗 本 例 患 者 入 院 前 2 年 间 激 素 小 结 : 系 统 性 血 管 炎 的 临 床 表 现 多 样 化, 重 视 血 联 合 CTX 持 续 大 剂 量 使 用, 血 管 炎 维 持 缓 解, 但 并 清 ANCA 的 早 期 检 测 以 提 高 诊 断 率 和 认 识 不 同 类 发 明 显 感 染, 属 治 疗 过 度 型 血 管 炎 临 床 特 征 血 管 炎 的 治 疗 应 强 调 诱 导 期 和 本 例 患 者 治 疗 上 存 在 的 误 区 是 临 床 普 遍 存 在 的 维 持 期 分 阶 段 治 疗, 在 有 效 抑 制 血 管 炎 活 动 的 同 时 问 题, 即 早 期 因 误 诊 免 疫 抑 制 治 疗 不 及 时, 血 管 炎 活 减 少 治 疗 并 发 症, 以 提 高 患 者 人 存 活 率 和 生 活 动 得 不 到 有 效 控 制 脏, 导 致 病 变 加 重 与 ; 一 旦 诊 断 明 确 后 析 质 量 移 植 杂 志 免 疫 抑 制 治 疗 往 往 过 度, 缺 乏 分 阶 段 治 疗 计 划, 导 致 参 考 文 献 并 发 症 的 发 生, 并 发 感 染 是 导 致 血 管 炎 患 者 死 亡 的 主 要 原 因 之 一 [9] 由 于 血 管 炎 患 者 多 为 老 年 发 病, 往 往 伴 有 严 重 的 功 能 损 害, 或 伴 有 肺 部 损 害, 营 养 不 良 等 因 素, 感 染 风 险 显 著 增 加 因 此, 在 血 管 炎 治 疗 的 同 时 积 极 防 止 感 染 是 治 疗 成 功 的 关 键 在 国 内, 绝 大 多 数 患 者 确 诊 时 虽 仍 有 活 动 性 病 变, 但 受 累 脏 器 的 慢 性 化 病 变 已 较 严 重, 可 逆 性 较 小, 因 此 过 度 的 免 疫 抑 制 治 疗 可 能 弊 大 于 利 当 然, 如 有 严 重 血 管 炎 活 动, 如 弥 漫 肺 出 血 中 枢 神 经 系 统 血 管 炎, 则 需 大 剂 量 激 素 冲 击 血 浆 置 换 或 免 疫 吸 附 治 疗, 后 继 以 霉 酚 酸 酯 或 CTX 治 疗 因 此 在 血 管 炎 的 治 疗 中 应 明 确 判 断 血 管 炎 的 活 动 性, 制 订 分 阶 段 的 治 疗 措 施 既 要 强 调 诱 导 期 治 疗 以 积 极 控 制 血 管 炎 活 动, 也 要 强 调 长 期 维 持 治 疗 和 减 少 并 发 症 在 制 订 具 体 治 疗 方 案 时 要 正 确 评 估 病 变 的 可 逆 程 度 与 治 疗 之 间 的 平 衡 在 诱 导 治 疗 抑 制 血 管 炎 活 动 后 应 及 时 转 入 维 持 期 治 疗, 避 免 治 疗 并 发 症 本 例 患 者 在 控 制 肺 部 感 染 后 制 订 有 效 安 全 的 维 持 期 治 疗 将 是 今 后 治 疗 的 重 点 在 控 制 肺 部 感 染 后, 采 用 激 素 联 合 雷 公 藤 多 苷 维 持, 随 访 6 月, 尿 沉 渣 阴 性,SCr 稳 定, 血 清 ANCA 低 滴 度 阳 性, 病 情 稳 定, 但 出 现 血 嗜 酸 性 细 胞 增 多, 故 调 整 激 素 剂 量 维 持 并 定 期 随 访, 密 切 监 测 血 管 炎 的 活 动 雷 公 藤 多 苷 具 有 抑 制 活 化 T 细 胞 功 能, 对 静 止 的 T 细 胞 作 用 较 弱, 不 良 反 应 发 生 率 非 常 低 另 外, 雷 公 藤 多 甙 作 用 于 多 靶 点 多 部 位, 既 能 作 用 于 包 括 T 细 胞 树 突 状 细 胞 小 管 上 皮 细 胞 等 多 种 细 胞, 又 能 抑 制 多 种 细 胞 因 子 黏 附 分 子 和 趋 化 因 子 的 分 泌, 还 能 改 善 足 细 1 胡 伟 新. 如 何 提 高 小 血 管 炎 损 害 的 远 期 预 后. 脏 病 与 析 移 植 杂 志,2004,13: SavigeJ,DaviesD,FalkRJ,etal.Antineutrophilcytoplasmicanti bodiesandasociateddiseases:areviewoftheclinicalandlaboratory features.kidneyint,2000,57: 梅 洁 卉, 胡 伟 新, 刘 春 蓓, 等. 抗 中 性 粒 细 胞 胞 浆 抗 体 相 关 血 管 炎 损 害 的 临 床 病 理 分 析.,2007, 16: OhtakeT,KobayashiS,HonjouY,etal.GeneralizedWegener's granulomatosisrespondingtosulfame thoxazole trimethoprim mono therapy.intermed,2001,40: 脏 病 与 析 5 JenneteJC,FalkRJ.Smal veselvasculitis.nengljmed,1997, 移 植 杂 志 337: DelaRosaA,BaldiniC,TavoniA,etal.Churg Straussyndrome: clinicalandserologicalfeaturesof19patientsfrom asingleitalian centre.rheumatology,2002,41: NagashimaT,CaoB,TakeuchiN,etal.Clinicopathologicalstudies ofperipheralneuropathyinchurgstraussyndrome.neuropathology, 2002,22: 李 玲, 史 群, 齐 文 成. 变 应 性 肉 芽 肿 性 血 管 炎 26 例 临 床 分 析. 中 国 实 用 内 科 杂 志,2006,26: HuWX,LiuZH,LiuCB,etal.Prognosisofmicroscopicpolyangitis withrenalinvolvement:reportof60chinesepatients.chinmedj (Engl),2005,118(24): 秦 卫 松, 刘 志 红. 雷 公 藤 甲 素 及 其 作 用 机 制. 脏 病 与 析 移 脏 病 与 析 植 杂 志,2007,2: 移 植 杂 志 [ 收 稿 日 期 ] ( 胡 伟 新 陈 樱 花 整 理 ) ( 本 文 编 辑 心 平 丁 大 洪 )
7 500 书 讯 由 中 国 工 程 院 黎 磊 石 院 士 刘 志 红 院 士 主 编 的 中 国 脏 病 学 已 由 人 民 军 医 出 版 社 出 版 发 行 全 书 19 篇 98 章 358 万 字, 全 面 系 统 阐 述 了 脏 病 学 基 础 理 论 最 新 进 展 和 诊 疗 技 术, 详 实 介 绍 了 脏 解 剖 与 生 理 脏 疾 病 检 查 方 法 水 电 解 质 紊 乱 等 基 础 理 论 知 识 ; 重 点 论 述 了 小 球 疾 病 小 管 间 质 疾 病 系 统 性 疾 病 的 损 害 高 血 压 血 管 疾 病 中 毒 性 脏 疾 病 急 性 和 慢 性 功 能 衰 竭 及 尿 毒 症 等 系 列 疾 病 的 发 病 机 制 病 因 病 理 流 行 病 学 特 点 临 床 表 现 国 内 外 诊 治 现 状 和 最 新 进 展 ; 同 时 对 脏 病 各 种 替 代 治 疗 ( 血 液 析 腹 膜 析 连 续 性 血 液 净 化 等 ) 移 植 的 内 科 问 题 及 脏 病 的 药 物 研 究 与 临 床 应 用 进 行 了 详 尽 阐 述 本 书 内 容 新 颖, 编 排 考 究 图 文 并 茂 ( 共 插 有 活 检 病 理 照 片 近 1000 幅, 模 式 图 和 示 意 图 546 幅, 表 格 513 张, 参 考 文 献 6000 余 条 ), 是 一 部 以 我 国 脏 病 的 流 行 病 学 和 临 床 特 点 为 基 本 素 材 全 面 反 映 脏 病 研 究 成 果 和 诊 疗 技 术 的 高 级 参 考 书 ; 适 用 于 内 科 医 师 脏 病 医 疗 教 学 科 研 人 员 和 医 学 院 校 师 生 阅 读 参 考 该 书 已 在 全 国 各 地 新 华 书 店 出 售, 解 放 军 脏 病 研 究 所 也 有 少 量 中 国 脏 病 学, 价 格 优 惠, 欲 购 者 请 与 谢 红 浪 联 系 电 话 : ;E mail:xiehl_doctor@yahoo.com.cn
239 1 2 1 24 O ANCA 2B 3 50% 1 2 3 1 2 3 4 5 6. nephrotic syndrome, 1 2 3 4 1 2 1 24 2B 3
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