168 临床与病理杂志, 2018, 38(1) 发展的过程中, 人体自身的免疫系统异常起着较大的负性调控作用因此, 针对肿瘤细胞的生物免疫治疗受到了密切关注并进行了大量研究, 且因其毒副作用相对轻微, 选择性和针对性强, 可作为有希望的一种治疗

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琮云
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1 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2018, 38(1) doi: /j.issn View this article at: 肺癌的免疫治疗陈东方综述钟润波审校 ( 上海交通大学附属胸科医院呼吸内科, 上海 ) [ 摘要 ] 近年来, 免疫治疗已成为晚期肺癌新的研究方向其中免疫检查点抑制药的重要性凸显, 主要包括细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 抑制药与程序性细胞死亡蛋白 -1 及其配体 (PD-L1) 抑制药, 尤其是后者已在晚期非小细胞肺癌一线及二线治疗中取得了突破性进展 [ 关键词 ] 肺癌 ; 免疫治疗 ; 免疫检查点抑制药 ; 疗效预测标志物 ; 进展 Immunotherapy of lung cancer CHEN Dongfang, ZHONG Runbo (Department of Pulmonary Medicine, Shanghai Chest Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai , China) Abstract Keywords In recent years, immunotherapy has become a new research direction of lung cancer. Immune checkpoint inhibitors (ICIs) including cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) inhibitors, programmed death-1 (PD- 1) and its ligand (PD-L1) inhibitors are becoming more and more important, which have achieved a success in the first-line or second-line treatment for non-small cell lung cancer. lung cancer; immunotherapy; immune checkpoint inhibitors; predictive marker; progression 肺癌是中国乃至全球范围内发病率及病死率 [1] 最高的恶性肿瘤据 2015 年统计数据显示 : 中国新发肺癌病例共计 73.3 万, 死亡人数约 61 万, 男性比例均明显高于女性非小细胞肺癌 (nonsmall cell lung cancer, NSCLC) 约占总数的 80%~85%, 其中鳞癌约占 30%, 绝大多数患者就诊时已属晚期晚期 NSCLC 主要治疗手段包括 : 化学治疗放射治疗靶向治疗免疫治疗及中医中药治疗放化学治疗对于晚期肺癌的生存改善在过去的 40 年内仅提高了约 5%, 其疗效已经进入了一个平台期, 且由于毒副作用大, 不易被患者接受, 发展前景有限针对于肺癌驱动基因的研究近年来进展迅速, 在特定种族的 NSCLC 患者中, 驱动基因的检测阳性率为 50%~80%, 常见的如 EGFR,ALK,ROS1 等肺癌驱动基因均已有相应的靶向治疗药物出现靶向治疗使驱动基因阳性患者病情在短时间内获得缓解, 疾病控制时间及总体生存时间均有延长, 但多数肺鳞癌及部分肺腺癌未能检测到相关基因, 或目前尚无针对某种基因突变的药物而使这部分患者无法从靶向治疗中获益, 且其耐药问题日益突出 [2], 这导致晚期 NSCLC 患者 5 年生存率不到 15% 由于在肿瘤发生收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 钟润波, @139.com 基金项目 (Foundation item): 上海市胸科医院科技发展基金重大重点项目 (2014YZDC20700) This work was supported by Shanghai Chest Hospital Key Project, China (2014YZDC20700).

2 168 临床与病理杂志, 2018, 38(1) 发展的过程中, 人体自身的免疫系统异常起着较大的负性调控作用因此, 针对肿瘤细胞的生物免疫治疗受到了密切关注并进行了大量研究, 且因其毒副作用相对轻微, 选择性和针对性强, 可作为有希望的一种治疗手段, 使肺癌患者从中受益生物免疫治疗是以现代分子生物学细胞生物学和免疫学等为基础, 通过机体对肿瘤的免疫应答, 激活机体的自体防御机制或给予机体外源性物质以调节机体对肿瘤的反应, 刺激机体的免疫反应来对抗抑制和杀伤肿瘤细胞传统免疫治疗包括被动免疫形式的单克隆抗体免疫效应细胞及细胞因子治疗以及主动免疫形式的疫苗治疗目前研究最多的免疫治疗有两种 : 一为针对肿瘤免疫逃逸机制的免疫检查点抑制药 (immune checkpoint inhibitor,ici); 二为提取患者 T 细胞进行人工改造再输回患者体内, 从而更特异更具杀伤力地杀灭肿瘤细胞的细胞免疫疗法近些年来,ICI 的重要性愈发凸显 ICI 又主要分为细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4, CTLA-4) 抑制药与程序性细胞死亡蛋白 -1(programmed death-1,pd-1) 及其配体 (PD-L1) 抑制药两种代表性 CTLA-4 抑制药有 ipilimumab 和 tremelimumab 等 ; 代表性 PD-1/PD-L1 抑制药有 nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab 等 [3] 1 ICI 相关机制机体抗肿瘤的适应性免疫效应中, 细胞免疫起主要作用, 初始 T 细胞在淋巴结发生活化增殖和分化为效应 T 细胞, 随后迁移到外周靶器官和组织发挥抗肿瘤效应 T 细胞活化的第一信号来自 T 细胞受体 (T cell receptor,tcr) 识别抗原递呈细胞 (antigen presenting cell,apc) 表面的抗原肽与主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex,mhc) 的复合物, 第二信号来自 APC 上共刺激分子与 T 细胞的结合 B7 家族属于共刺激分子, 和 T 细胞上的 CD28 家族分子结合后可提供正负双重协同刺激信号 CD28/B7-1,B7-2 是 T 细胞活化所必需的通路, 而 PD-L1(B7-H1),PD-L2(B7- DC)/PD-1,B7-1,B7-2/CTLA-4,B7-H4/BTLA 为共刺激分子中 3 个抑制性通路 CTLA-4 主要表达在免疫细胞上, 与 CD28 具有高度同源性, 且具有相同的配体, 但 CTLA-4 与 B7 分子亲和力较 CD28 强,CTLA-4 竞争性结合 B7 分子后产生抑制性信号, 阻断 CD28/B7-1,B7-2 通路, 从而抑制 T 细胞的增殖与活化 [4] CTLA-4 抑制药能有效阻止 CTLA-4 与 B7 分子结合, 减弱 B7-1,B7-2/ CTLA-4 通路抑制作用, 使 T 细胞更好地发挥抗肿瘤效应由于调节 T 细胞 (regulatory T cells,treg) 组成性表达 CTLA-4, 具有确切的免疫抑制效应, 而 CTLA-4 抑制药同时也解除了 Treg 细胞对 T 细胞的抑制此外,CTLA-4 抑制药还能通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用 (antibody-dependent cellmediated cytotoxicity,adcc) 作用来减少 Treg 细胞的数量, 从而加强对肿瘤的杀伤力 [5] PD-1 是一个免疫抑制性受体, 属于 T 细胞调节受体 CD28 家族中传导抑制信号的共刺激分子, 与其配体 PD-L1 或 PD-L2 结合后可抑制 CD4 + CD8 + T 细胞的增殖与活化, 可导致机体内细胞毒性 T 淋巴细胞 (cytotoxic lymphocyte,ctl) 的凋亡或无能, 并能促进 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞增殖, 诱导 Treg 细胞的分化与维持其功能, 从而导致体内肿瘤发生免疫逃逸 PD-1, PD-L1 在肿瘤细胞表面呈高表达, 但因其抑制信号呈可逆性, 即已被 PD-L1/ PD-1 通路诱导发生失能的 T 细胞, 在阻断通路后可被重新激活 PD-1/PD-L1 抑制药通过对 PD-L1/ PD-1 通路进行阻断, 以增强 CTL 细胞杀伤癌细胞的功能 2 CTLA-4 抑制药在肺癌治疗中的进展 CTLA-4 抑制药 ipilimumab 单药治疗在肺癌实验模型中并未显示出明显的疗效 ;tremelimumab 在 II 期 NSCLC 研究中显示单药治疗反应率仅 5%, 疾病无进展生存期 (progression free survival,pfs) 并未改善 [6] CTLA-4 抑制药单用临床试验结果多为阴性, 失败的机制可能是因为仅作用于 APC 致敏 T 细胞的初始阶段, 后续临床试验多与化学治疗或者 PD-1 抑制药联合治疗在一项肺癌一线 II 期研究中, 纳入包括 204 例 NSCLC 与 104 例小细胞肺癌, 试验设计分 3 组,2 组是 ipilimumab 与紫杉醇 + 卡铂化学治疗联合, 区别是序贯治疗还是同时治疗, 另一组是单纯化学治疗中位 PFS 在序贯联合组较长 (5.1 个月 vs 4.2 个月, HR=0.69); 亚组分析显示在鳞癌中疗效更佳 ; 3~4 级相关毒副作用发生率为 15% [6] 其他类似 [7-8] ipilimumab 联合化学治疗的研究也显示一定成效, 但毒副作用较大 CHECKMATE-032 与 CHECKMATE-012 主要针对 ipilimumab 联合 PD-1 抑制药 nivolumab 进行相关研究多中心 1/2 期试验 CHECKMATE-032 [9] 旨在比较 nivolumab 单药

3 肺癌的免疫治疗陈东方, 等 169 与 N+I 联合在复发小细胞肺癌中的客观反应率及毒副作用, 试验分 4 组,98 名患者接受 nivolumab 3 mg/kg,3 名接受 nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg,61 名接受 nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg,54 名接受 nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg, 客观反应率依次为 10%, 33%, 23%, 19%,3~4 级毒副作用率依次为 13%,0%,30%, 19% Tremelimumab 联合其他治疗的研究较少, [10] 有报道称, 以联合 PD-L1 抑制药 durvalumab 与 tremelimumab 治疗晚期 NSCLC 的非随机 Ib 试验为基础的 III 期临床试验在进行中 3 PD-1/PD-L1 抑制药在 NSCLC 二线治疗中的进展 3.1 NSCLC 二线治疗现状对于驱动基因阴性的晚期 NSCLC 患者而言, 二线标准治疗主要有多西他赛培美曲赛 ( 非鳞癌 ) 吉西他滨雷莫芦单抗 + 多西他赛在对一线治疗失败的晚期患者进行多西他赛与最佳支持治疗对比发现 [11], 多西他赛组中位生存期略延长 (7.0 个月 vs 4.6 个月,log-rank test,p=0.047), 接受 75 mg/m 2 多西他赛治疗相对延长近 3 个月 (7.5 个月 vs 4.6 个月,log-rank test,p=0.010) 而在 500 mg/m 2 培美曲赛和 75 mg/m 2 多西他赛比较试验中 [12], 中位 PFS 均为 2.9 个月 (HR=0.97,95% CI: 0.82~1.16), 中位生存期相近 (8.3 个月 vs 7.9 个月, 95% CI:0.82~1.2), 抗血管生成药物雷莫芦单抗与多西他赛联用相比于多西他赛在 PFS 及总生存 (overall survival,os) 方面也只有很小的改善 [13] 由此可见, 以上二线治疗在生存期改善等方面效果并不突出, 除此之外, 还有其他联合化学治疗或化学治疗与靶向治疗联合等试验也未见明显突破, 而近年兴起的 PD-1/PD-L1 ICI 却渐渐成为 NSCLC 新的有效治疗策略 3.2 CHECKMATE-017 与 CHECKMATE-057 [14] 在 CHECKMATE-017 研究中, 旨在比较 nivolumab 对比多西他赛在肺鳞癌二线治疗中的疗效与安全性相对于多西他赛组,nivolumab 组显著改善中位 OS, 两组分别为 9.2 和 6.0 个月 (HR=0.59,95% CI:0.44~0.79,P<0.001), 并且也显著改善客观反应率 (objective response rate, ORR) 和 PFS 治疗相关 3~4 级毒性在 nivolumab 组为 7%, 而多西他赛组为 55%, 说明具有一定的安全性但未发现 PD-L1 表达水平与疗效存在相关性 CHECKMATE-057 [15] 研究对象是含铂双药化学治疗失败后的非鳞 NSCLC 患者, 结果同样显示 nivolumab 组显著改善中位 OS, 两组分别为 12.2 和 9.4 个月 (HR=0.73, 95% CI: 0.59~0.89, P=0.002), 但 ORR 及 PFS 未显著延长除此之外, 还发现 PD-L1 表达水平越高, 临床获益越大基于上述研究成果,nivolumab 于 2015 年被美国食品及药物管理局 (FDA) 批准用于晚期 NSCLC 的二线治疗, 取代了多西他赛 3.3 KEYNOTE-010 Pembrolizumab 在 NSCLCI 期研究中显示出较好的抗肿瘤活性, 并且对于 PD-L1 50% 的患者疗效更佳 [16] KEYNOTE-010 [17] 进一步探索 pembrolizumab, 研究对象是 PD-L1 1% 一线治疗失败的晚期 NSCLC 患者,1 : 1 : 1 随机接受 pembrolizumab 2 mg/kg, pembrolizumab 10 mg/kg 或每 3 周 1 次多西他赛 75 mg/m 2 结果显示 : 在总人群中,OS 在 2 个剂量的 pembrolizumab 组均改善, 中位 OS 分别为 10.4,12.7 与 8.5 个月 ; 3 组中位 PFS 未见明显差异对于 PD-L1 50% 的亚组患者,OS 在 2 个剂量的 pembrolizumab 组均显著改善, 中位 OS 分别为 14.9,17.3 与 8.2 个月 ;3 组中位 PFS 分别为 5.0,5.2 与 4.1 个月 3~5 级治疗相关不良事件在 pembrolizumab 组发生率较多西他赛组更低, 分别为 13%,16% 与 35% 这些结论促使 pembrolizumab 获批用于晚期 NSCLC 的二线治疗 [18] 另外,2017 年 ASCO 报道在对 KEYNOTE-010 试验多元分析中发现 : 一些实验室指标或肿瘤特征如非鳞癌 PD-L1 50% 野生型 EGFR 突变等与更佳的 OS 相关 3.4 POPLAR 与 OAK [19] POPLAR 试验结果表明 : 对于既往治疗失败的 NSCLC 患者, 相比多西他赛,atezolizumab 显著延长 OS, PD-L1 表达水平越高, 疗效获益越大,atezolizumab 耐受性良好 OAK 进一步细致验证 atezolizumab 在二线治疗中的地位 OAK [20] 试验中, 主要研究终点为意向治疗人群及有 PD-L1 表达人群的 OS, 结果显示 OS 和安全性类似 POPLAR 同时发现, 即使在 PD-L1 无表达的患者中,atezolizumab 仍然可使 OS 显著改善 :2 组中位 OS 分别为 12.6 与 8.9 个月 (HR=0.75, 95% CI: 0.59~0.96), 为晚期 NSCLC 患者二线治疗开辟新的方向 2017 年 ASCO 报道了一项在 OAK 的基础上, 晚期 NSCLC 患者疾病进展后继续 atezolizumab

4 170 临床与病理杂志, 2018, 38(1) 治疗的效果评估 [21] 在 332 名接受过 atezolizumab 治疗后出现 PD(RECISTv1.1) 的患者中,51% 继续 atezolizumab 治疗 ; 其中 7% 的患者在靶病变处出现后续反应 ( 在 PD 的新基线上降低 30%),49% 的患者靶病变基本稳定 ( 降低 30%~ 增长 20%), 中位 OS 为 12.7 个月 (95% CI:9.3~14.9), 且未见安全风险的增加因此,atezolizumab 在疾病进展后继续使用 [22] 有一定效果而在 2017 ASCO 的另一项报道中, atezolizumab 联合一线不同化学治疗方案治疗晚期 NSCLC 耐受性佳, 且 OS 及 PFS 数据支持两者联合的潜在优势但受限于小样本及过宽的可信区间, 此方向的 III 期研究正在进一步深入, 同时也期待 atezolizumab 能在一线治疗中凸显它的优势 4 PD-1/PD-L1 抑制药在 NSCLC 一线治疗中的进展以铂类为基础的化学治疗是晚期 NSCLC 驱动基因阴性的一线标准治疗尽管化学治疗后生存率有所改善, 但 30% 的患者并没有抗肿瘤反应, 甚至最初对化学治疗敏感的患者在平均 5 个月后会出现不同程度的化学治疗抵抗或病情进展, 约 60% 一线治疗后进展的患者要接受二线系统治疗 [23] 而 PD-1/PD-L1 抑制药在二线治疗中显示出的显著成果也推动其向一线治疗进一步探索 4.1 CHECKMATE-012 在 CHECKMATE-012 中 [24], 入选的晚期 NSCLC 患者 1 : 1 : 1 随机接受每 2 周 1 次 nivolumab 3 mg/kg(a 组 ) nivolumab 3 mg/kg 每 2 周 1 次 + ipilimumab 1 mg/kg 每 12 周 1 次 (B 组 ) nivolumab 3 mg/kg 每 2 周 1 次 + ipilimumab 1 mg/kg 每 6 周 1 次 (C 组 ) 至疾病进展或不可接受的毒性结果显示单药组中位 PFS,ORR 及 1 年 OS 率随着 PD-L1 阳性表达增高而增加 ; 联合用药组 (B 组与 C 组 ) 的中位 PFS 明显长于单药组 (8 vs 3.6 个月 ),1 年 OS 率与单药组未见明显差别 (76% vs 73%), 但随着 PD-L1 阳性表达增高而增加, 并且显著优于单药组所有治疗相关不良反应在 B 组与 C 组分别为 82% 与 72%,3~4 级治疗相关不良反应在 B 组与 C 组分别为 37% 与 33% 治疗相关不良反应最常见的是皮肤 (B 组 39%,C 组 36%), 胃肠道 (B 组 24%, C 组 23%), 内分泌 (B 组 11%,C 组 21%) 总体最常见的 3~4 级治疗相关不良反应是脂肪酶增高 (B 组 8%,C 组无 ), 肺炎 (B 组 5%,C 组 3%), 肾上腺功能不全 (B 组 3%,C 组 5%), 结肠炎 (B 组 3%,C 组 5%) 严重治疗相关不良反应在 B 组与 C 组分别为 32% 与 28% 导致停药最常见的治疗相关不良反应是肺炎 (B C 组均为 5%) 无治疗相关死亡事件发生除此之外,N+I 联合在 PD-L1 表达 <1% 的患者中仍可观察到卓越的抗肿瘤活性后续的长期随访数据也将会呈现 2 年 OS 率 4.2 CHECKMATE-026 与 KEYNOTE-024 CHECKMATE-026 针对 PD-L1 阳性的晚期 NSCLC 患者比较含铂类双药化学治疗与 nivolumab 作为一线治疗的疗效, 但最终以失败告终结局与之截然不同的 KEYNOTE-024 却大获成功 KEYNOTE-024 试验中 [25], 使用 pembrolizumab 与铂类基础化学治疗作为一线方案分别治疗 PD- L1 50% 晚期 NSCLC, 排除了 EGFR 突变阳性与 ALK 重排的患者 Pembrolizumab 与化学治疗相比, 前者中位 PFS 为 10.3 个月, 后者仅为 6.0 个月 (HR=0.50,95% CI:0.37~0.68,P<0.001) OS, ORR 及安全性也皆显示显著优于化学治疗由此可见, 单药 pembrolizumab 作为一线治疗在高度选择的 PD-L1 50% 人群中获益, 因此, 美国 FDA 于 2016 年批准用于晚期 NSCLC 患者一线治疗据 2017 ASCO 报道 [26], 基于 KEYNOTE-024 继续观察发现 : 由于一线 pembrolizumab 治疗显著改善 PFS, 与化学治疗相比, 接受 pembrolizumab 治疗的患者更少接受二线以上治疗,PFS2 仍然显示一线 pembrolizumab 组优于化学治疗组 (NR vs 8.6 个月 ) 中位随访时间至 19 个月后, 尽管化学治疗组有更多比例患者接受交叉治疗,pembrolizumab 组的更新 OS 仍显著优于化学治疗组 4.3 KEYNOTE-021 Pembrolizumab 作为单药治疗晚期 NSCLC 已显示出色的疗效,KEYNOTE-021 [27] 探讨的是 pembrolizumab 与卡铂 + 培美曲赛联合治疗晚期非鳞 NSCLC 的效果, 排除了 EGFR 突变阳性与 ALK 重 [27] 排的患者研究发现联合用药相比单独化学治疗有更好的 ORR(55% vs 29%),3 级以上治疗相关不良反应联合组更高 (39% vs 26%) 在联合用药组最常见的是贫血 (12%) 和中性粒细胞减少 (5%), 其他不良反应如急性肾损伤淋巴细胞计数减少疲劳中性粒细胞减少血小板减少各占 3%; 在单独化学治疗组最常见的是贫血 (15%), 其他如中性粒细胞减少全血细胞减少血小板减少各占 3% 2017 ASCO 报道后续观察 KEYNOTE-021 [28]

5 肺癌的免疫治疗陈东方, 等 171 中的 G 队列, 发现在额外增加 5 个月的随访时间后, 一线 P+ 化学治疗与单独化学治疗相比, 仍有临床相关疗效的进展, 包括 ORR 接近翻倍, 病情进展或死亡风险减半, 以及 OS 改善的趋势说明 pembrolizumab 联合化学治疗对于晚期非鳞 NSCLC 可能是一种有效且耐受的一线治疗方案 5 PD-1/PD-L1 抑制药在 NSCLC 治疗中的其他相关进展在 2017 年欧洲肺癌大会 (ELCC) 上报告了一项回顾性研究 [29], 入选患者既往均接受过化学治疗, 研究组为既往接受过 PD-1/PD-L1 抑制药治疗的患者, 对照组则否结果显示研究组 PR 率显著高于对照组 (27% vs 7%,OR=0.3,P<0.0001) 两组 SD 的患者比例分别为 51% 与 53%,PD 的比例分别为 22% 与 40% 多变量 logistic 回归显示 : 年龄性别既往化学治疗方案数目肿瘤组织学类型吸烟史不同挽救化学治疗方案等与患者化学治疗的 PR 率均无相关性可见既往接受过 PD-1/ PD-L1 抑制药治疗的患者, 后续挽救化学治疗的效果相对更好 2017 ASCO [30] 报告了一项 nivolumab 作为新辅助疗法在早期可切除 NSCLC 中的疗效评估, 结果显示 :nivolumab 作为新辅助疗法并没有使手术延期 ;9/21(43%) 患者有主要病理反应 ( 在切除标本中活的肿瘤细胞 <10%), 其效果可与顺铂为基础的新辅助疗法媲美 ; 术后中位 9 个月随访期内,86% 患者仍存活并且无复发 ICI 作为早期 NSCLC 的新辅助治疗也是未来值得探索的方向在 2017EMSO 大会上,III 期 PACIFIC 结果正式公布 [31] 在无法手术切除的局部晚期 NSCLC 患者中, 接受标准含铂的同步放化学治疗后未发生疾病进展者, 使用 durvalumab 维持治疗有显著获益与标准治疗相比,durvalumab 延长 PFS 超过 11 个月 (16.8 个月 vs 5.6 个月,HR=0.52, 95% CI: 0.42~0.65) Durvalumab 组对比安慰剂组, 显著提高 ORR, 两组分别为 28.4% vs 16.0% (RR=1.78, 95% CI:1.27~2.51) 此外, 评估两组至患者死亡或远处转移的时间,durvalumab 组亦显著优于安慰剂组 (23.2 个月 vs 14.6 个月,HR=0.52,95% CI: 0.39~0.69,P<0.0001) 6 ICI 在广泛期小细胞肺癌治疗中的进展 [9] 一项 I/II 期试验研究了化学治疗进展后广泛期小细胞肺癌单独使用 nivolumab 及与 ipilimumab 联合使用的疗效患者分别接受 3 mg/kg nivolumab 每 2 周 1 次与在此基础上继续用 nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg 或 nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg 每 3 周 1 次, 连续 4 个周期主要研究终点 ORR 分别为 10%,23%, 19%; 中位 PFS 分别为 1.4,2.6,1.4 个月 ; 中位 OS 分别为 4.4, 7.7, 6 个月 3~4 级治疗相关不良反应在 nivolumab 单药与联合用药组分别为 13%, 19%~30% 在铂类敏感或难治性患者中也可见疗效, 治疗反应与 PD-L1 表达状态无关而另一项 II [32] 期单臂试验研究了 10 mg/kg pembrolizumab 每 2 周 1 次在 24 例 PD-L1>1% 广泛期小细胞肺癌中的疗效结果显示 ORR 为 33.3%(95% CI:15.6~55.35), 中位 PFS 为 1.9 个月 (95% CI:1.7~5.9), 中位 OS 为 9.7 个月 (95% CI:4.1~NR) 2 例患者发生 3~5 级治疗相关不良反应, 自身免疫相关事件主要是结肠炎输注部位反应甲状腺炎细胞因子释放综合症此外, 在初治广泛期小细胞肺癌患者分别接受卡铂 + 依托泊苷 +ipilimumab/ 安慰剂的试验中, 发现两组 ORR 及 OS 相类似关于疗效预测标志物, 由于 PD-L1 表达率较低及其表达缺乏与获益时间的相关性暗示 PD-L1 不可能成为小细胞肺癌免疫治疗的预测指标目前免疫治疗在小细胞肺癌中的阳性进展较少 7 疗效预测标志物 7.1 PD-L1 PD-L1 是目前最为熟悉的疗效预测标志物, 一般而言,PD-L1 表达越高, 提示预后越差, 对 ICI 效果越好, 越有利于患者选择然而事实并非如此理想, 针对此标志物仍有一些问题存在 [33] 第一, 对于 PD-L1 过表达没有标准界值定义 ; 第二, 在肿瘤细胞或免疫细胞上表达 PD-L1 是一个动态过程 ; 第三, 不同检测技术 ( 检测抗体如 Dako 22C3,Dako 28-8,VentanaSP14) 会导致对 PD-L1 检测结果的不同 ; 第四, 先前的放射治疗化学治疗或抗血管药物治疗会诱导 PD-L1 的表达 ; 第五, 一些 PD-L1 低表达或无表达的患者也对 ICI 有反应等尽管如此,PD-L1 相较于其他标志物还是能筛选出更多获益患者, 目前仍需进一步明确检测技术标准及阳性标准等 7.2 肿瘤突变负荷另一方面, 近期一项评价肿瘤突变负荷 (tumor

6 172 临床与病理杂志, 2018, 38(1) mutation burden,tmb)( 即肿瘤中出现的体细胞 [34] 错义突变总数 ) 对于治疗结局影响的探索性分析显示 : 在高 TMB 患者中,nivolumab 组有效率比化学治疗组高 (47% vs 28%), 且中位 PFS 也更长 (9.7 个月 vs 5.8 个月 ), 疾病进展或死亡风险比为 0.62, 表明选用 TMB 作为生物标志物更能体现 nivolumab 的临床获益其背后原因可能是高 TMB 通过增加肿瘤抗原数量, 加强肿瘤免疫原性, 引 [35] 起抗肿瘤免疫反应另外也有研究证实 :TMB 越高, 肿瘤部位免疫杀伤活性越大 ;PD-1/PD-L1 抑制药治疗多种肿瘤的 ORR 与 TMB 成正相关 [36] 由此看来,TMB 或许是个不错的疗效预测标志物不过 TMB 仍存在一些缺陷 [36-38], 譬如从突变到产生新抗原, 形成 MHC- 抗原肽复合物, 再到被 T 细胞所识别, 每一步都有很大折损, 也就意味着只有 TMB 达到一定量才有可能激活抗肿瘤免疫 ; 驱动突变很少产生新抗原 [36] ; 若多数突变是亚克 [33] 隆突变, 那么可能无法预测疗效等 TMB 在精准筛选患者方面带来希望的同时也带来了挑战 7.3 微卫星不稳定 / 错配修复基因缺陷微卫星不稳定 (microsatellite instability, MSI)/ 错配修复基因缺陷 (mismatch-repair deficiency,mmrd) 在肿瘤免疫治疗中也获得一定关注微卫星 DNA 是广泛分布于基因组的短串联重复序列,MSI 是指与正常组织相比, 在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的任何改变 MMRD 会导致 MSI,MSI 使肿瘤合成具有潜在免疫原性的新抗原, 从而引起免疫反应 [39] [40] 在 2015 年的一项试验确定 MMR 状态可作为 pembrolizumab 疗效预测标志, 在该项试验中,MMRD 的结直肠癌或非结直肠癌患者在 PFS 和反应率方面均优于错配修复基因完备的结直肠癌患者, 但肺癌并未列入该项研究因此后续开展了 MSI 在肺腺癌中的研究 [41], 结论为 MSI 在肺腺癌中 ( 无论吸烟或驱动基因状态 ) 是小概率事件, MSI/MMRD 在临床中不能作为接受 ICI 的疗效预测 [33] 标志并且也有研究表明 : 一些错配修复基因完备 / 微卫星稳定的肿瘤患者从 PD-1 抑制药治疗中获益, 因此还需要更多临床试验来确定该标志物的预测作用 7.4 其他标志物其他标志物如 PD-L2,IFN-γ,IDO, 吸烟, 驱动基因状态, 肿瘤微环境分子表型炎症基因表达等也在研究中关于驱动基因状态, 在一项 [42] 二线研究中发现 : 合并有 EGFR 驱动基因突变的患者不能从 PD-1/PD-L1 抑制药中获益, 甚至疗效不如化学治疗 8 结语 ICI 给肺癌治疗带来新的曙光, 特别是 PD-1/PD-L1 抑制药 nivolumab,pembrolizumab, atezolizumab 在晚期二线或一线治疗中占据主要地位, 不管单药还是与其他药物联合, 在各方面指标如 ORR,PFS,OS, 毒副作用等普遍显示出一定优势与此相比,CTLA-4 抑制药则逊色很多, 单药治疗不理想, 后续试验多为与化学治疗或 PD-1 抑制药联合, 相关数据较少针对 ICI, 目前仍需关注以下几方面 : 同一情况下如果使用单药, PD-1 抑制药和 PD-L1 抑制药哪个更好? 如果使用联合治疗, 除了与化学治疗 CTLA-4 抑制药联合, 能否予放射治疗靶向治疗联合? 不管单药或联合, 是否可根据 PD-L1 的阴阳性作为筛选指标, 如果选择阳性,PD-L1 表达的界值如何确定? 能否找到更加完美的疗效预测标志物来精准筛选患者等等? 对于精准免疫治疗, 其含义可以分为两点, 一方面是对肿瘤 - 免疫的精准认识, 另一方面是对免疫治疗的精准把握如今, 随着对疗效预测标志物肿瘤免疫表型肿瘤微环境肿瘤 - 免疫环路等深入了解, 在此基础上的免疫策略也将会越加清晰免疫治疗作为肿瘤新型治疗模式, 仍待探索, 从而让更广泛的患者获益, 使治疗个体化精准化参考文献 1. Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015[ J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): 皮灿, 张一辰, 徐崇锐, 等. 表皮生长因子受体敏感突变阳性非小细胞肺癌耐药后的精准治疗 [ J]. 中华肿瘤杂志, 2017, 39(2): PI Can, ZHANG Yichen, XU Chongrui, et al. Precision treatment after resistance to first-generation EGFR-TKI in patients with non-small cell lung cancer[ J]. Chinese Journal of Oncology, 2017, 39(2): Santabarbara G, Maione P, Rossi A, et al. Novel immunotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer[ J]. Expert Rev Clin Pharmacol, 2016, 9(12):

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822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组中国肺癌杂志2009年7月第12卷第7期 821 综述老年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗王敬慧张树才中图分类号 R734.2 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.07.014 Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Elderly Jinghui WANG, Shucai ZHANG