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1 452 临 床 肿 瘤 学 杂 志 2016 年 5 月 第 21 卷 第 5 期 Chinese Clinical Oncology,May 2016,Vol.21,No.5 综 述 与 讲 座 非 小 细 胞 肺 癌 的 免 疫 治 疗 策 略 及 研 究 进 展 辽 宁 大 连 大 连 医 科 大 学 附 属 第 一 医 院 肿 瘤 科 卢 畅 1, 王 阿 曼, 李 颖, 宁 振 2 3, 刘 基 巍 摘 要 非 小 细 胞 肺 癌 (NSCLC) 是 一 种 高 发 病 率 和 死 亡 率 的 恶 性 肿 瘤 近 年 来 以 手 术 放 疗 化 疗 和 靶 向 治 疗 为 主 的 综 合 治 疗 均 取 得 了 一 定 进 展, 但 晚 期 NSCLC 患 者 的 远 期 生 存 率 仍 然 较 低 免 疫 治 疗 主 要 通 过 特 异 性 地 增 强 机 体 的 抗 肿 瘤 免 疫 应 答 来 杀 伤 肿 瘤 细 胞 以 免 疫 检 查 点 抑 制 剂 抗 原 特 异 性 肿 瘤 疫 苗 等 为 代 表 的 多 种 新 型 免 疫 治 疗 药 物 在 近 期 临 床 试 验 中 显 示 出 较 好 的 疗 效, 从 而 使 得 NSCLC 的 治 疗 取 得 突 破 性 进 展 免 疫 治 疗 将 成 为 NSCLC 重 要 的 治 疗 新 模 式 关 键 词 免 疫 治 疗 ; 非 小 细 胞 肺 癌 ; 免 疫 检 查 点 抑 制 剂 ; 肿 瘤 疫 苗 中 图 分 类 号 :R734 2 文 献 标 识 码 :A 文 章 编 号 : (2016) Strategies and advances in immunotherapy of non small cell lung cancer LU Chang, WANG Aman, LI Ying, Ning Zhen, LIU Jiwei. Department of Oncology, the First Affiliated Hospi tal of Dalian Medical University, Dalian , China Corresponding author: LIU Jiwei,E mail: jiweiliudl@ 126.com Abstract Non small cell lung cancer( NSCLC) is a highly prevalent and aggressive disease. In recent years, the long time survival rate of patients with advanced NSCLC remains low despite of advances in surgery, irradiation, chemotherapy and targeted ther apy. The aim of immunotherapy is to specifically enhance the immune response directed to the tumor. Many trials have addressed the role of novel immunotherapeutic agents, such as checkpoint inhibitors and antigenspecific tumour vaccines, which has made break through progress in NSCLC. Immunotherapy will be a fundamentally new concept for the treatment of NSCLC. Key Words Immunotherapy; Non small cell lung cancer( NSCLC); Checkpoint inhibitors; Tumor vaccines 肺 癌 是 全 世 界 范 围 内 发 病 率 和 死 亡 率 居 首 位 的 恶 性 肿 瘤 其 中, 非 小 细 胞 肺 癌 (non small cell lung cancer,nsclc) 约 占 85%, 且 70% 的 NSCLC 患 者 确 诊 时 已 为 晚 期 转 移 性 NSCLC 患 者 的 5 年 生 存 率 仅 为 3 9%, 标 准 含 铂 两 药 化 疗 方 案 的 中 位 总 生 存 ( OS) 仅 10 个 月 左 右 尽 管 近 年 来 分 子 靶 向 治 疗 的 广 泛 应 用 显 著 改 善 了 NSCLC 的 总 体 疗 效, 但 获 得 性 耐 药 仍 不 可 避 免 因 此, 探 索 新 的 安 全 有 效 的 治 疗 手 段 对 于 进 一 步 提 高 NSCLC 的 疗 效 和 预 后 至 关 重 要 近 年 来 越 来 越 多 的 研 究 证 实 肿 瘤 与 免 疫 系 统 之 间 存 在 相 互 作 用, 学 者 们 对 于 肿 瘤 抗 原 的 识 别 呈 递 及 肿 瘤 的 免 疫 耐 受 等 过 程 有 了 更 为 深 入 的 认 识 尽 管 以 往 传 统 观 点 认 为 肺 癌 并 非 一 种 典 型 的 免 疫 原 性 肿 瘤, 但 近 期 的 临 床 研 究 数 据 显 示 免 疫 治 疗 在 肺 癌 中 具 有 广 阔 的 应 用 前 景 本 文 着 重 针 对 目 前 肺 癌 免 疫 治 疗 的 策 略 和 进 展 进 行 阐 述 1 肺 癌 的 免 疫 学 特 性 1 1 固 有 免 疫 固 有 免 疫 是 机 体 非 特 异 性 免 疫 的 第 一 道 防 线, 巨 噬 细 胞 中 性 粒 细 胞 树 突 状 细 胞 和 自 然 杀 伤 ( NK) 细 胞 等 免 疫 细 胞 参 与 了 此 过 程 吸 烟 诱 发 的 慢 性 炎 症 职 业 暴 露 和 环 境 等 因 素 也 可 激 活 机 体 的 固 有 免 疫 进 而 促 进 某 些 细 胞 因 子 的 释 放 这 些 细 胞 因 子 一 部 分 能 够 改 善 肿 瘤 微 环 境 抑 制 肿 瘤 细 胞 生 长, 而 另 一 部 分 则 可 加 速 肿 瘤 生 长 和 转 移 [1] 例 如, 白 介 素 12( Interleukin 12,IL 12) 能 够 活 化 NK 细 胞 和 细 胞 毒 性 T 细 胞 ( CTL) 来 杀 伤 肿 瘤 细 胞 ; 而 IL 10 可 活 化 肿 瘤 组 织 中 的 M2 型 巨 噬 细 胞, 从 而 促 进 肿 瘤 生 长 Toll 样 受 体 (Toll like receptors,tlrs) 是 启 动 固 有 免 疫 的 重 要 模 式 识 别 受 体, 也 是 联 系 固 有 免 疫 和 适 应 性 免 疫 的 桥 梁 近 年 来 研 究 发 现 肿 瘤 基 质 中 TLRs 信 号 是 一 把 双 刃 剑, 其 既 能 够 介 导 免 疫 抑 制 机 制 促 进 肿 瘤 的 发 生 发 展, 同 时 也 能 够 基 金 项 目 : 国 家 自 然 科 学 基 金 面 上 项 目 ( ) 大 连 医 科 大 学 研 究 生 院 大 连 医 科 大 学 附 属 第 一 医 院 肝 胆 外 科 3 通 讯 作 者,E mail:jiweiliudl@ 126.com

2 临 床 肿 瘤 学 杂 志 2016 年 5 月 第 21 卷 第 5 期 Chinese Clinical Oncology,May 2016,Vol.21,No 活 化 免 疫 系 统 发 挥 抗 肿 瘤 免 疫 效 应 1 2 免 疫 监 视 免 疫 监 视 假 说 认 为 肿 瘤 细 胞 表 面 可 表 达 特 定 的 抗 原, 这 些 抗 原 可 被 免 疫 系 统 识 别 为 非 已 成 分, 从 而 调 动 免 疫 细 胞 防 御 并 杀 伤 肿 瘤 细 胞 抗 原 在 体 内 识 别 加 工 递 呈 后 通 过 特 异 性 T 细 胞 抗 原 受 体 (T cell receptor,tcr) 和 经 加 工 的 抗 原 肽 相 互 作 用 并 与 主 要 组 织 相 容 性 复 合 体 (major histocompatibility complex,mhc) 结 合, 激 活 T 淋 巴 细 胞 活 化 的 CTL 细 胞 可 通 过 与 其 TCR 互 补 决 定 区 相 互 作 用 识 别 肿 瘤 细 胞 并 诱 导 其 凋 亡 此 外, 作 为 CD4 + CD25 + T 细 胞 的 亚 群 之 一, 调 节 性 T 细 胞 ( Tregs) 可 通 过 抑 制 机 体 的 过 度 免 疫 反 应 来 保 持 内 环 境 稳 定 和 免 疫 沉 默 肺 癌 细 胞 能 够 通 过 改 变 其 肿 瘤 相 关 抗 原 MHC 表 达 缺 失 诱 导 T 细 胞 死 亡 增 加 Tregs 细 胞 或 降 低 CD4 + / CD25 + 比 值 来 逃 避 机 体 免 疫 监 视, 还 能 够 分 泌 一 种 致 密 的 基 质 阻 止 T 细 胞 浸 润 及 药 物 渗 透 [2] 烟 草 烟 雾 对 于 肺 癌 的 免 疫 抑 制 也 有 一 定 作 用 [3] 2 放 化 疗 的 免 疫 学 效 应 一 些 小 样 本 研 究 显 示 多 种 治 疗 手 段 对 肿 瘤 细 胞 的 破 坏 均 能 够 触 发 抗 肿 瘤 免 疫 应 答 电 离 辐 射 能 够 促 进 肿 瘤 抗 原 的 释 放 进 而 诱 导 肿 瘤 细 胞 死 亡 相 反, 坏 死 的 肿 瘤 细 胞 也 可 诱 发 炎 症 反 应 增 强 抗 肿 瘤 免 疫 应 答 动 物 模 型 研 究 显 示, 放 疗 在 免 疫 正 常 小 鼠 中 的 疗 效 优 于 免 疫 缺 陷 小 鼠 放 疗 还 可 以 激 活 固 有 免 疫 系 统 中 的 TLRs, 与 TLRs 激 动 剂 联 合 能 够 使 肿 瘤 的 远 处 转 移 灶 明 显 缩 小 [4] 多 数 化 疗 药 物 主 要 通 过 使 细 胞 裂 解 坏 死 来 杀 伤 肿 瘤 细 胞, 这 些 坏 死 产 物 诱 发 的 炎 症 反 应 为 免 疫 治 疗 的 应 用 创 造 了 条 件 化 疗 能 够 通 过 增 加 肿 瘤 组 织 中 的 T 细 胞 并 减 少 免 疫 抑 制 细 胞 浸 润 来 改 善 免 疫 耐 受, 进 而 与 免 疫 治 疗 起 协 同 作 用 3 NSCLC 的 免 疫 治 疗 传 统 观 点 认 为 肺 癌 是 一 种 非 免 疫 原 性 肿 瘤, 然 而 这 个 观 念 已 发 生 转 变 例 如, 伴 有 免 疫 介 导 的 Lambert Eaton 副 瘤 综 合 征 的 小 细 胞 肺 癌 患 者 具 有 更 长 的 无 进 展 生 存 期 (progression free survival,pfs) [5] ; 间 质 中 浸 润 的 CD8 + T 细 胞 数 量 增 多 可 作 为 NSCLC 预 后 良 好 的 预 测 指 标 ; 此 外, 肿 瘤 间 质 中 浸 润 的 Tregs 细 胞 最 早 发 现 于 肺 癌 并 与 NSCLC 的 复 发 密 切 相 关 [6] 近 年 来 NSCLC 的 免 疫 治 疗 在 基 础 研 究 和 临 床 应 用 方 面 均 取 得 了 显 著 的 进 步, 其 中, 免 疫 检 查 点 抑 制 剂 作 为 目 前 精 准 免 疫 治 疗 的 研 究 热 点, 具 有 良 好 的 应 用 前 景, 并 有 望 改 变 NSCLC 目 前 的 治 疗 模 式 3 1 免 疫 检 查 点 抑 制 剂 为 了 避 免 自 身 免 疫 现 象 的 发 生, 机 体 的 免 疫 系 统 内 设 置 了 免 疫 检 查 点 活 化 的 CD8 + T 细 胞 可 表 达 一 种 细 胞 毒 T 淋 巴 细 胞 相 关 抗 原 4( cytotoxic T lym phocyte associated antigen 4,CTLA 4) 蛋 白 受 体, 它 与 共 刺 激 分 子 B7 具 有 高 度 亲 和 性, 限 制 了 T 细 胞 的 活 化 程 序 性 死 亡 受 体 1(programmed death 1,PD 1) 是 另 一 种 T 细 胞 表 面 受 体, 一 旦 与 APC / 肿 瘤 细 胞 上 的 同 源 配 体 PD L1 结 合, 可 抑 制 免 疫 应 答 CTLA 4 的 作 用 主 要 体 现 在 限 制 T 细 胞 在 淋 巴 结 中 的 初 始 活 化, 而 PD 1 则 进 一 步 限 制 了 T 细 胞 在 肿 瘤 微 环 境 中 的 活 化 [7] 抑 制 免 疫 检 查 点 的 免 疫 靶 向 治 疗 针 对 性 强, 副 作 用 小, 是 目 前 肺 癌 中 最 有 前 景 的 免 疫 治 疗 手 段 Ipilimumab Ipilimumab 是 一 种 人 源 性 抗 CTLA 4 单 克 隆 抗 体, 能 够 阻 断 CTLA 4 相 关 的 T 细 胞 负 性 信 号, 最 初 被 FDA 批 准 用 于 转 移 性 黑 色 素 瘤 的 治 疗 Ipilimumab 治 疗 NSCLC 中 的 Ⅰ 期 临 床 试 验 显 示,10 mg / kg Ipilimumab 作 为 与 紫 杉 醇 / 铂 类 化 疗 联 合 的 推 荐 剂 量, 耐 受 性 良 好 [8] Ⅱ 期 临 床 试 验 评 价 了 Ipilimumab 联 合 紫 杉 醇 / 卡 铂 一 线 治 疗 在 ⅢB / Ⅳ 期 NSCLC 中 的 疗 效 与 安 全 性, 共 204 例 患 者 等 比 例 随 机 分 为 PC( 紫 杉 醇 + 卡 铂 ) 方 案 组 PC 方 案 同 步 联 合 Ipilimumab 组 PC 方 案 序 贯 Ipilimumab 组 (2 个 周 期 化 疗 后 序 贯 化 疗 联 合 Ipilimumab 4 个 周 期 ) 序 贯 方 案 的 设 计 主 要 基 于 化 疗 能 够 诱 导 某 些 肿 瘤 抗 原 的 释 放, 继 而 为 后 续 Ipilimumab 联 合 治 疗 方 案 增 效 结 果 显 示, 序 贯 治 疗 组 的 中 位 免 疫 相 关 无 疾 病 进 展 时 间 ( irpfs) ( 5 7 个 月 vs. 4 6 个 月, HR = 0 72, P = 0 05) 和 中 位 PFS ( 5 1 个 月 vs. 4 2 个 月, HR = 0 69, P = 0 02) 均 明 显 优 于 安 慰 剂 对 照 组, 而 与 同 步 治 疗 组 的 差 异 无 统 计 学 意 义 序 贯 治 疗 组 同 步 治 疗 组 和 对 照 组 中 位 OS 分 别 为 和 8 3 个 月, 差 异 无 统 计 学 意 义 该 研 究 表 明 Ipilimumab 联 合 化 疗 有 改 善 irpfs 和 PFS 的 趋 势, 亚 组 分 析 显 示 鳞 癌 组 的 获 益 更 为 明 显 [9] Tremelimumab Tremelimumab( CP657206) 是 另 一 种 人 源 性 抗 CTLA 4 单 克 隆 抗 体 作 用 机 制 与 Ipilimumab 类 似 Ⅱ 期 随 机 临 床 实 验 共 入 组 了 87 例 局 部 晚 期 或 转 移 性 NSCLC, 结 果 显 示 Tremelimumab 治 疗 组 的 有 效 率 ( RR) 为 4 8%, 但 与 最 佳 支 持 治 疗 组 比 较, PFS 并 无 显 著 改 善 [10] Tremelimumab 联 合 抗 PD L1 单 抗 ( MEDI 4736) 治 疗 晚 期 NSCLC 的 临 床 研 究 正 在 进 行 中, 结 果 尚 未 公 布 Nivolumab Nivolumab( BMS ) 是 一 种 直 接 作 用 于 PD 1 受 体 的 单 克 隆 抗 体 Nivolumab 一 线 治 疗 晚 期 NSCLC 的 Ⅰ 期 实 验 入 组 了 52 例 鳞 癌 / 非 鳞 癌 NSCLC 患 者, Nivolumab 治 疗 的 有 效 率 ( RR) 为 21%,3 例 获 CR, 中 位 OS 为 98 3 周, 其 中, PD L1 阳 性 者 RR 高 于 阴 性 者 ( 31% vs. 10%), 但 两 组 OS 未 见 显 著 差 异 [11] 随 后 的 单 臂 Ⅱ 期 临 床 实 验 (CheckMate 063) 显 示,Nivolumab 治 疗 经 治 的 晚 期 肺 鳞 癌 患 者 RR 为 14 5%, 中 位 起 效 时 间 为 3 3 个 月, 而 中 位 疗 效 持 续 时 间 为 6 0 个 月 [12] CheckMate 017 是 一 项 针 对 一 线 治 疗 失 败 的 晚 期 NSCLC 鳞 癌 的 Ⅲ 期 临 床 试 验, 入 组 的 272 例 患 者 随 机 给 予 Nivolumab 和 多 西 他 赛 治 疗, 结 果 显 示, Nivolumab 与 多 西 他 赛 相 比, 无 论 中 位 OS(9 2 个 月 vs. 6 0 个 月,P<0 001) 1 年 生 存 率 (42% vs. 24%) 中 位 PFS(3 5 个 月 vs. 2 8 个 月,P< 0 001) 均 显 著 提 高, 且 死 亡 风 险 降 低 41%(HR = 0 59) [13], 但 该 研 究 表 明 肺 鳞 癌 中 PD L1 表 达 与 Nivolumab 的 疗 效 并 无 相 关 性 这 是 第 一 项 针 对 肺 鳞 癌 的 免

3 454 临 床 肿 瘤 学 杂 志 2016 年 5 月 第 21 卷 第 5 期 Chinese Clinical Oncology,May 2016,Vol.21,No.5 疫 检 查 点 抑 制 剂 Ⅲ 期 临 床 研 究, 结 果 令 人 鼓 舞 因 此,2015 年 3 月 4 日 FDA 批 准 了 Nivolumab 治 疗 以 铂 类 为 基 础 化 疗 失 败 的 转 移 性 肺 鳞 癌 另 一 项 Ⅲ 期 研 究 ( CheckMate057) 在 582 例 铂 类 方 案 失 败 的 非 鳞 NSCLC 中 观 察 到 Nivolumab 组 的 中 位 OS(12 2 个 月 vs. 9 4 个 月 ) 及 RR(19% vs.12%) 均 优 于 多 西 他 赛, 但 PFS 并 无 优 势 ( 2 3 个 月 vs. 4 2 个 月 ) 与 CheckMate017 研 究 不 同 的 是, 该 研 究 显 示 PD L1 表 达 能 够 预 测 Nivolumab 的 疗 效 [14] 日 本 进 行 的 一 项 Ⅱ 期 研 究 显 示, Nivolumab 在 亚 裔 晚 期 NSCLC 中 的 疗 效 与 欧 美 相 似 [15] 尽 管 Nivolumab 的 最 大 耐 受 剂 量 仍 不 明 确, 但 目 前 看 来 其 耐 受 性 良 好,3 4 级 的 严 重 不 良 事 件 主 要 包 括 皮 肤 反 应 胃 肠 道 反 应 肺 炎 等 Pembrolizumab 与 Nivolumab 一 样, Pembrolizumab (MK 3475,lambrolizumab) 也 是 一 种 人 源 性 抗 PD 1 单 克 隆 抗 体, 属 于 IgG4 亚 型 IgG4 型 免 疫 球 蛋 白 与 Fc 受 体 结 合, 不 会 触 发 补 体 级 联 反 应, 因 此 可 以 避 免 激 活 针 对 T 细 胞 的 细 胞 毒 效 应 Ⅰ 期 研 究 ( KEYNOTE 001) 入 组 了 495 例 局 部 晚 期 或 转 移 性 NSCLC 患 者, 第 9 周 时 大 部 分 患 者 肿 瘤 即 出 现 缓 解,RR 为 19 4%, 在 初 治 及 复 治 患 者 中 分 别 为 24 8% 和 18 0%; 亚 组 分 析 显 示, 鳞 癌 的 RR 高 于 非 鳞 癌 ( 33% vs. 16%) [16] Ⅰ 期 研 究 KEYNOTE 021 队 列 A 和 C 数 据 表 明, Pembrolizumab 分 别 联 合 紫 杉 醇 + 卡 铂 及 培 美 曲 塞 + 卡 铂 的 RR 分 别 为 30% 和 58% [17] KEYNOTE 028 研 究 队 列 评 价 了 Pembrolizumab 联 合 Ipilimumab 在 晚 期 复 发 NSCLC 患 者 中 的 疗 效,11 例 患 者 中 1 例 达 CR,5 例 达 PR, 所 有 患 者 疾 病 稳 定 至 少 6 周, 且 耐 受 性 尚 可 [18] 基 于 以 上 结 果, 美 国 FDA 于 2015 年 10 月 批 准 Pembrolizumab 用 于 治 疗 含 铂 化 疗 期 间 或 之 后 疾 病 继 续 进 展, 且 表 达 PD L1 蛋 白 的 转 移 性 NSCLC 目 前 一 项 评 价 Pembrolizumab 单 药 对 于 含 铂 两 药 方 案 一 线 治 疗 PD L1 阳 性 转 移 性 NSCLC 患 者 的 Ⅲ 期 研 究 ( KEYNOTE 024 研 究 ) 正 在 进 行 中, 结 果 尚 未 发 表 此 外, 对 于 脑 转 移 患 者, Pembrolizumab 同 样 显 示 出 良 好 的 疗 效, 一 项 小 样 本 研 究 报 道 Pembrolizumab 在 10 例 无 症 状 初 治 NSCLC 脑 转 移 患 者 中 颅 脑 病 灶 的 RR 高 达 44% [19] MPDL3280A MPDL3280A 是 一 种 作 用 于 PD L1 的 人 源 性 单 克 隆 抗 体, 能 够 阻 断 PD L1 与 其 受 体 ( 如 PD 1 和 B7 1 等 ) 结 合, 激 活 T 细 胞 杀 伤 肿 瘤 细 胞 Ⅰ 期 研 究 显 示, 局 部 晚 期 或 转 移 性 NSCLC 中 1 ~ 20 mg / kg 剂 量 的 MPDL3280A 治 疗 耐 受 性 良 好, 所 有 剂 量 组 均 观 察 到 疾 病 缓 解, 且 46% 的 患 者 PFS 达 到 6 个 月 [20] Ⅱ 期 研 究 比 较 了 MPDL3280A 与 多 西 他 赛 二 三 线 治 疗 NSCLC 的 疗 效 和 安 全 性 结 果 显 示, 两 组 患 者 的 RR 均 为 15%; 但 在 PD L1 高 表 达 亚 组 中,MPDL3280A 组 的 RR 高 于 多 西 他 赛 组 ( 38% vs. 13%) MPDL3280A 组 和 多 西 他 赛 组 的 中 位 OS 分 别 为 11 4 个 月 和 9 5 个 月 ( HR = 0 77,P = 0 11);PD L1 高 表 达 亚 组 中,MPDL3280A 组 和 多 西 他 赛 组 的 中 位 OS 分 别 为 未 达 和 11 1 个 月 (HR = 0 46,P = 0 07) [21] 其 他 免 疫 检 查 点 抑 制 剂 一 些 阻 断 PD L1 及 PD 1 的 其 他 药 物, 如 BMS ,MEDI4736( Medimmune 公 司 ), AUR 012(Aurigene 公 司 ) 和 AMP 224( Amplimmune 公 司 / 葛 兰 素 史 克 公 司 ), 均 已 进 入 临 床 实 验 阶 段 3 2 肿 瘤 疫 苗 肿 瘤 疫 苗 是 通 过 激 活 患 者 自 身 免 疫 系 统, 利 用 肿 瘤 细 胞 或 肿 瘤 抗 原 物 质 诱 导 机 体 的 特 异 性 细 胞 免 疫 和 体 液 免 疫 反 应, 增 强 机 体 的 抗 肿 瘤 免 疫 应 答 尽 管 肿 瘤 疫 苗 在 治 疗 方 面 的 可 行 性 已 得 到 证 实, 但 由 于 技 术 方 面 的 限 制, 目 前 真 正 进 入 临 床 应 用 的 肿 瘤 疫 苗 少 之 又 少, 并 且 治 疗 成 功 率 较 低 MAGE A3 疫 苗 MAGE A3 是 一 种 几 乎 仅 表 达 于 肿 瘤 细 胞 的 蛋 白 质, 不 携 带 MHC 的 胎 盘 和 睾 丸 正 常 组 织 也 可 见 极 少 量 表 达 文 献 报 道 35% ~ 50% 的 NSCLC 表 达 MAGE A3 Ⅱ 期 临 床 研 究 入 组 了 182 例 接 受 肺 癌 根 治 术 且 MAGE A3 阳 性 的 ⅠB 期 和 Ⅱ 期 NSCLC 患 者, 按 照 2 1 的 比 例 随 机 给 予 MAGE A3 疫 苗 和 安 慰 剂 治 疗 术 后 中 位 随 访 时 间 为 44 个 月, 随 访 期 内 MAGE A3 疫 苗 组 复 发 风 险 降 低 25%, 但 OS 或 无 瘤 生 存 时 间 ( DFS ) 并 无 明 显 获 益 [22] Ⅲ 期 MAGERIT 研 究 ) 在 2312 例 MAGE A3 阳 性 的 ⅠB Ⅱ 期 和 Ⅲ A 期 手 术 切 除 的 NSCLC 患 者 中 进 行, 给 药 方 案 与 Ⅱ 期 研 究 相 同, 中 期 分 析 显 示 MAGE A3 疫 苗 组 未 能 明 显 延 长 患 者 的 DFS 和 OS, 因 此 该 研 究 提 前 终 止 MUC 1 疫 苗 Tecetomide( L BLP25) 是 一 种 靶 向 于 粘 蛋 白 1( MUC 1) 抗 原 的 抗 NSCLC 疫 苗 ( BLP25) 脂 质 体 制 剂 MUC 1 是 一 种 在 多 种 腺 癌 中 表 达 的 肿 瘤 标 志 物, 其 在 86% 的 肺 腺 癌 中 高 表 达, 具 有 非 MUC 限 制 性 活 化 细 胞 毒 T 细 胞 等 免 疫 学 特 性, 可 作 为 超 抗 原 与 T 细 胞 受 体 多 价 结 合 而 活 化 T 细 胞 Ⅱ 期 临 床 试 验 入 组 了 171 例 ⅢB / Ⅳ 期 NSCLC, 一 线 化 疗 达 到 稳 定 或 缓 解 后 给 予 Tecetomide 维 持 治 疗 或 最 佳 支 持 治 疗, 结 果 显 示,ⅢB 期 患 者 中 维 持 治 疗 组 的 3 年 生 存 率 显 著 提 高 (31% vs. 17%,P = 0 035) [23] 近 期 发 表 的 Ⅲ 期 临 床 研 究 ( START 研 究 ) 中,1513 例 化 疗 后 达 到 稳 定 或 缓 解 的 不 可 切 除 NSCLC 患 者 随 机 给 予 Tecetomide 或 安 慰 剂 治 疗, 结 果 显 示,Tecetomide 可 显 著 延 长 曾 接 受 序 贯 放 化 疗 患 者 的 中 位 OS(30 8 个 月 vs 个 月,P = ) [24], 但 在 同 步 放 化 疗 患 者 中 无 获 益 神 经 节 苷 脂 疫 苗 Ganglioside 疫 苗 是 最 早 研 发 的 肿 瘤 疫 苗 之 一, 其 采 用 GD3 神 经 节 苷 脂 作 为 抗 原, 卡 介 苗 (BCG) 作 为 免 疫 佐 剂 该 疫 苗 在 小 细 胞 肺 癌 中 的 抗 肿 瘤 活 性 优 于 NSCLC EORTC 进 行 的 一 项 Ⅲ 期 临 床 研 究 ( Silva 研 究 ) 在 515 例 NSCLC 中 发 现 BEC2 / BCG 疫 苗 在 OS 和 生 活 质 量 方 面 均 无 明 显 改 善 [25] Racotumomab 是 另 一 种 靶 向 肿 瘤 相 关 性 神 经 节 苷 脂 NeuGcGM3 的 抗 个 体 基 因 型 疫 苗 一 项 入 组 71 例 晚 期 NSCLC 患 者 的 临 床 研 究 显 示,Racotumomab 治 疗 的 1 年 生 存 率 为 34%, 中 位 OS 为 9 9 个 月 另 一 项 Ⅲ 期 临 床 研 究 显 示,Racotumomab 治 疗 组 的 中 位 OS 显 著 优 于 安 慰 剂 组 (8 2 个 月 vs. 6 8 个 月,P = 0 004) [26]

4 临 床 肿 瘤 学 杂 志 2016 年 5 月 第 21 卷 第 5 期 Chinese Clinical Oncology,May 2016,Vol.21,No 肿 瘤 细 胞 疫 苗 肿 瘤 细 胞 疫 苗 是 指 从 机 体 肿 瘤 组 织 中 提 取 肿 瘤 细 胞, 经 灭 活 处 理 后 使 瘤 细 胞 丧 失 致 瘤 性, 但 仍 保 持 其 免 疫 原 性, 同 体 或 异 体 回 输 以 激 发 对 于 同 类 型 肿 瘤 细 胞 的 细 胞 毒 性 抗 肿 瘤 免 疫 反 应 GVAX 是 一 种 同 体 肿 瘤 细 胞 疫 苗,Ⅰ Ⅱ 期 研 究 共 入 组 了 83 例 NSCLC 患 者, 其 中 43 例 接 种 了 该 疫 苗,7 例 患 者 在 接 种 疫 苗 后 SD 达 12 周 以 上, 但 未 见 PR 或 CR [27] 此 外,Belangenpumatucel L 是 一 种 靶 向 TGF β2 的 异 体 肿 瘤 细 胞 疫 苗, 由 4 种 NSCLC 细 胞 株 采 用 质 粒 转 染 TGF β2 基 因 从 而 提 高 其 免 疫 原 性 Ⅱ 期 临 床 研 究 入 组 了 75 例 Ⅱ~ Ⅳ 期 NSCLC 患 者 并 随 机 给 予 不 同 剂 量 的 Be langenpumatucel L 治 疗, 低 剂 量 组 的 OS 显 著 优 于 高 剂 量 组, 其 中 15% 的 患 者 达 到 PR [28] 树 突 (DC) 细 胞 疫 苗 DC 细 胞 是 体 内 抗 原 递 呈 能 力 最 强 的 免 疫 细 胞 DC 疫 苗 是 采 用 自 体 或 异 体 肿 瘤 细 胞 致 敏 DC 细 胞, 从 而 诱 导 机 体 特 异 性 的 免 疫 应 答 一 项 Ⅲ 期 临 床 研 究 显 示,NSCLC 患 者 术 后 给 予 DC 疫 苗 辅 助 治 疗 较 单 纯 手 术 治 疗 的 复 发 率 明 显 降 低 (10% vs. 25%), 该 研 究 同 时 发 现 MIP 1α 表 达 降 低 RANTES mrna 表 达 增 加 CD4 + / CD8 + 比 值 以 及 NKC 计 数 可 作 为 DC 疫 苗 的 疗 效 预 测 生 物 标 志 物 [29] 3 3 细 胞 因 子 诱 导 的 杀 伤 ( CIK) 细 胞 CIK 细 胞 是 一 种 是 多 种 细 胞 因 子 ( 如 IL 2IFN γ) 及 某 些 单 克 隆 抗 体 的 刺 激 下, 由 从 外 周 血 骨 髓 或 脐 血 中 分 离 出 来 的 单 个 核 细 胞 在 体 外 培 养 扩 增 而 成, 具 有 T NK 细 胞 表 型 和 非 MHC 限 制 性 抗 肿 瘤 活 性 临 床 前 研 究 表 明 CIK 细 胞 输 注 是 一 种 有 前 景 的 治 疗 手 段, 但 另 一 方 面, 因 为 肿 瘤 细 胞 可 对 CIK 细 胞 发 生 免 疫 逃 逸, 多 项 临 床 研 究 结 果 令 人 失 望 [30] 肿 瘤 细 胞 对 CIK 治 疗 耐 药 的 可 能 机 制 包 括 异 常 的 微 血 管 能 够 抑 制 CIK 细 胞 在 肿 瘤 组 织 中 的 浸 润 动 物 模 型 研 究 显 示, 输 注 CIK 细 胞 前 给 予 抗 血 管 生 成 药 物 治 疗 ( 如 恩 度 或 贝 伐 单 抗 ) 诱 导 血 管 正 常 化, 可 提 高 CIK 治 疗 的 疗 效 [31] 3 4 细 胞 因 子 治 疗 重 组 细 胞 因 子 是 最 初 应 用 于 NSCLC 的 免 疫 治 疗 药 物, 如 Th1 细 胞 分 泌 的 IL 2 和 IFN γ 等 其 中,IL 2 是 研 究 最 多 的 细 胞 因 子, 一 项 Ⅱ 期 临 床 试 验 显 示 IL 2 单 药 或 联 合 IFN γ 在 NSCLC 中 均 无 临 床 获 益, 且 耐 受 性 欠 佳, 多 例 患 者 因 3 4 级 心 脏 毒 性 或 肺 毒 性 退 出 研 究 [32] 有 研 究 显 示 IL 2 联 合 化 疗 可 显 著 提 高 疾 病 缓 解 率 (58 3% vs. 28 6%), 且 耐 受 性 良 好 然 而, 一 项 Ⅲ 期 临 床 研 究 则 并 不 支 持 上 述 结 论 [33] 血 液 中 IL 2 浓 度 遵 循 昼 夜 节 律 波 动, 这 也 是 IL 2 治 疗 需 克 服 的 难 题 4 免 疫 治 疗 的 疗 效 评 价 免 疫 治 疗 的 缓 解 模 式 不 同 于 传 统 治 疗 免 疫 治 疗 的 起 效 时 间 较 长, 在 此 期 间 肿 瘤 仍 可 继 续 生 长 因 此, 免 疫 治 疗 的 疗 效 评 价 并 不 适 用 RECIST 标 准, 而 是 采 用 免 疫 相 关 疗 效 评 价 标 准 ( immune related response criteria,irrc) 该 标 准 中 疗 效 基 于 所 有 可 测 量 病 灶 ( 每 个 脏 器 10 个 病 灶 或 5 个 皮 肤 病 灶 ) 的 肿 瘤 两 个 最 大 垂 直 径 乘 积 之 和 ( sum of products of the two greatest perpendicular diameters, SPD) 得 出 总 肿 瘤 负 荷 进 行 评 估, 新 发 病 灶 计 入 总 肿 瘤 负 荷 irrc 标 准 与 RECIST 标 准 相 比 有 所 不 同 : 如 新 发 现 可 测 量 病 灶 ( 5 mm 5 mm),irrc 标 准 中 需 要 纳 入 总 肿 瘤 负 荷 再 评 价 是 否 PD; 如 新 发 现 不 可 测 量 病 灶 ( 如 <5 mm 5 mm) irrc 标 准 则 不 定 义 为 PD( 但 排 除 irrc); 对 于 PR,irRC 标 准 中 仅 需 在 至 少 间 隔 4 周 证 实 总 肿 瘤 负 荷 较 基 线 肿 瘤 负 荷 下 降 50%; 对 于 SD,irRC 标 准 仅 需 在 两 次 连 续 观 察 到 总 肿 瘤 负 荷 较 基 线 肿 瘤 负 荷 下 降 < 50% 或 增 加 < 25%; 对 于 PD, 而 irrc 标 准 在 至 少 间 隔 4 周 两 次 连 续 观 察 到 总 肿 瘤 负 荷 较 基 线 肿 瘤 负 荷 增 加 25% 5 免 疫 治 疗 的 未 来 与 挑 战 迄 今 为 止 人 们 对 于 肺 癌 的 免 疫 应 答 仍 然 知 之 甚 少, 针 对 肿 瘤 免 疫 机 制 的 深 入 研 究 对 于 新 药 的 研 发 至 关 重 要 随 着 一 些 新 的 肿 瘤 抗 原 以 及 某 些 肿 瘤 共 表 达 抗 原 的 鉴 定, 未 来 其 他 新 型 免 疫 检 查 点 及 针 对 多 抗 原 的 多 价 疫 苗 有 可 能 实 现, 从 而 使 得 未 来 的 免 疫 治 疗 更 加 精 准 [34 36] 目 前 肺 癌 免 疫 治 疗 的 热 点 与 难 点 之 一 是 寻 找 特 定 的 疗 效 预 测 生 物 标 志 物 例 如, 研 究 显 示 PD L1 表 达 能 够 预 测 PD L1 抑 制 剂 如 Nivolumab 的 疗 效, 但 这 并 不 意 味 无 PD L1 过 表 达 者 就 不 能 从 该 治 疗 中 获 益 免 疫 治 疗 的 最 佳 治 疗 模 式 是 单 药 治 疗 联 合 其 他 免 疫 治 疗 还 是 联 合 化 放 疗, 仍 有 待 进 一 步 探 索 此 外, 免 疫 靶 向 治 疗 药 物 高 昂 的 价 格 也 令 大 部 分 患 者 望 而 却 步 随 着 肺 癌 免 疫 学 和 分 子 病 理 学 研 究 的 发 展, 未 来 将 有 更 多 靶 点 各 异 的 免 疫 治 疗 药 物 问 世, 有 望 为 NSCLC 的 治 疗 模 式 带 来 新 的 突 破 参 考 文 献 [ 1 ] Chow LM. Exploring novel immune related toxicities and endpoints with immune checkpoint inhibitors in non small cell lung cancer[j / OL]. Am Soc Clin Oncol Educ Book, 2013[ ]. http: / / / pubmed / /. [ 2 ] Creelan BC, Antonia SJ. Immunotherapy in LC: B7 bombers and other new developments[ J]. Semin Respir Crit Care Med, 2013, 34(6): [ 3 ] Stämpfli MR, Anderson GP. How cigarette smoke skews immune responses to promote infection, lung disease and cancer[ J]. Nat Rev Immunol, 2009, 9(5): [ 4 ] Declerck S, Vansteenkiste J. Immunotherapy for lung cancer:on going clinical trials[ J]. Future Oncol, 2014, 10(1): [ 5 ] Reck M, Bondarenko I, Luft A,et al. Ipilimumab incombination with paclitaxel and carboplatin as first line therapy in extensive disease small cell lung cancer: results from a randomized, double blind, multicenter Phase 2 trial[ J]. Ann Oncol, 2013, 24(1): [ 6 ] Woo EY, Chu CS, Goletz TJ, et al. Regulatory CD4 ( +) CD25 ( +) T cells in tumors from patients with early stage non small cell

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