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1 742 临床肿瘤学杂志 2017 年 8 月第 22 卷第 8 期 Chinese Clinical Oncology,Aug. 2017,Vol.22,No.8 乳腺癌耐药机制研究进展和应对策略杭州浙江省医学科学院分子医学中心张雯珺, 郑晓亮, 王孝举摘要乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一, 其分型的多样性与临床治疗密切相关近年来随着分子生物学的快速发展, 乳腺癌的治疗进展迅速, 效果显著, 但治疗方案产生的耐药仍是临床一线治疗最常遇到的问题本文就不同类型的乳腺癌及其临床特征进行了分类分析, 针对不同分型的治疗方案和耐药机制进行了总结和探讨, 旨在通过研究治疗的分子机制和可能存在的耐药机制, 对临床治疗起到引导作用关键词乳腺癌 ; 耐药 ; 内分泌治疗中图分类号 :R737 9 文献标识码 :A 文章编号 : (2017) Progression and strategies of drug resistance mechanism in breast cancer ZHANG Wenjun, ZHENG Xiaoliang, WANG Xiaoju. Center of Molecular Medicine, Zhejiang Academy of Medi cal Science, Hangzhou , China Corresponding author: WANG Xiaoju, E mail:wangxj@ zjams.com.cn Abstract Breast cancer is the second leading cause of cancer death in women. The diversity of its classification is closely re lated to clinical treatment. In recent years, with the rapid development of molecular biology, great progress has achieved in breast canc er treatment, but drug resistance is still the most common problem in first line clinical treatment. In this paper, we study on the differ ent types of breast cancer and their characteristics, as well as discussing different treatment options and drug resistance mechanism.we hope that we can provide guidance for clinical treatment of breast cancer. Key Words Breast cancer; Drug resistance; Endocrine therapy 乳腺癌根据受体表达情况可分为 3 类 : 第一类为激素受体 (hormone receptor, HR) 阳性乳腺癌, 其可进一步细分为雌激素受体 ( estrogen receptor, ER) 或孕激素受体 ( progesterone receptor, PR) 阳性, 表皮生长因子受体 2 ( human epidermal growth factor receptor 2, HER 2) 阴性,Ki 67 低表达 ( <14%) 的 Luminal A 型和 ER 或 PR 阳性,HER 2 阴性,Ki 67 高表达 ( 14%) 的 Luminal B 型 HR 阳性乳腺癌患者预后在 3 种类型乳腺癌中最好, 其 5 年生存率超过 85%, 明显高于其他类型乳腺癌 [1] 第二类为 HER 2 阳性乳腺癌, 这类乳腺癌定义为 HER 2 阳性而 HR 阴性, 在乳腺癌患者中约占 20%, 其 5 年生存率约为 40%, 远低于 HER 2 阴性患者 [2] 第三类为三阴性乳腺癌, 即 ER PR 及 HER 2 均为阴性, 约占乳腺癌患者的 14%, 由于缺乏有效的治疗靶点,5 年生存率 <15% [3 4] 乳腺癌已位居女性肿瘤死亡原因的第 2 位, 全世界每年约例女性被诊断为浸润性乳腺癌, 约例死于乳腺癌 [5] 乳腺癌临床治疗以手术放疗化疗为主, 随着近年来内分泌治疗和靶向药物的应用, 患者 5 年生存率有了明显提高 [6] 然而随着治疗的延续, 肿瘤的耐药和复发无法避免, 这也成为临床治疗面对的棘手问题 [7] 本文分析了不同类型乳腺癌临床治疗过程中产生耐药的可能机制, 并讨论了目前所采取的主要应对策略 1 HR 阳性乳腺癌 HR 阳性乳腺癌患者在接受手术化疗放疗后, 内分泌治疗已成为必不可少的治疗步骤, 主要包括选择性雌激素受体调节剂 (selective estrogen receptor modulator, SERM) 芳香化酶抑制剂 ( aromatase inhibitors, AI) 和选择性雌激素受体下调剂 ( selective estrogen receptor downregulator, SERD), 此外近年来出现的新型药物也为临床提供了新的治疗手段 1 1 SERM ER 是最常见的 HR, 属于细胞核受体家族成员, 其与雌激素结合是激素依赖性乳腺癌最强的驱动源他莫昔芬 (Tamoxifen,TAM) 是化学合成的非甾体类 SERM, 其活性代谢产物 4 羟基 TAM 与 ER 有高度亲和力, 可与内源性雌激素竞争性结合 ER, 对雌激素的信号传导产生干扰, 抑制基金项目 : 浙江省自然科学基金资助项目 (LY13H310004) 1 通讯作者,E mail:wangxj@ zjams.com.cn

2 临床肿瘤学杂志 2017 年 8 月第 22 卷第 8 期 Chinese Clinical Oncology,Aug. 2017,Vol.22,No 雌激素依赖型的乳腺癌生长, 是近几十年临床一线最主要的内分泌治疗药物 [8 10] 目前存在的 TAM 耐药机制有以下几种 : ER 表达缺失或变异 TAM 耐药患者中约 20% 会出现 ER 缺失或者变异 [11 12] ER 基因甲基化异常会导致其表达下降 [13], 使得乳腺癌细胞对雌激素的依赖性降低, 对 TAM 产生耐药有研究表明 ERα 常见的几个位点 ( D538G Y527S / C / N) 突变会导致其配体结合域发生改变, 降低 TAM 和 ER 的亲和力, 产生耐药性 [14] 另一方面,G 蛋白偶联雌激素受体 (G protein coupled estrogen receptor, GPER) 可以与多种配体结合 [15] GPER 不同于 ER, 其主要分布于细胞膜和内质网中, 目前已有的研究表明, 其可以独立于雌激素结合 ER 的信号通路, 直接与雌激素结合, 诱导肿瘤的发生发展 ( 图 1) 另外,TAM 虽然是 ER 受体阻断剂, 却被发现可以作为 GPER 的激活剂引发 GPER 下游通路的激活, 而且 GPER 过表达会下调 ER 表达, 引起 TAM 在治疗过程中产生耐药 40% 的 HR 阳性乳腺癌同时表达 GPER 和 ERα [17], 那么 TAM 在阻断雌激素与 ERα 结合的同时, 可以刺激 GPER, 继而激活乳腺癌相关的成纤维细胞, 促进乳腺癌细胞的异常增殖 [18] GPER 抑制剂有望逆转 TAM 耐药, 目前仍处于临床试验阶段图 1 [16] GPER 参与的信号转导通路 ERα 信号通路与其他信号通路的交互作用 PI3K / Akt / mtor 和 ER 信号通路具有交互作用,PI3K / Akt / mtor 通路的激活可以促进 ER 介导的下游信号通路中 mrna 的转录, 促进肿瘤细胞增殖当该信号通路被 TAM 抑制后, 会代偿性地促进 PI3K / Akt / mtor 通路激活 [19] 依维莫司可以恢复乳腺癌细胞对去激素治疗的敏感性, 当其联合 TAM 时, 效果更佳 2012 年 GINECO Ⅱ 期临床研究中,111 名 HR 阳性乳腺癌患者在出现 AI 耐药后, 被 1 1 随机分为两组, 一组单用 TAM, 另一组接受 TAM 联合依维莫司治疗, 结果显示, 联合组与单用 TAM 组相比, 获益率提高了 45%, 死亡风险降低了 55%, 无进展生存期 ( PFS) 由 4 5 个月延长至 8 6 个月 (P = ) [20] BOLERO 2 Ⅲ 期临床试验 (2012 年口服依维莫司治疗乳腺癌 ) 共收集了 724 例患者, 既往均接受过 AI 治疗并且产生耐药, 将患者按照 2 1 随机分为两组, 试验组给予依西美坦 (AI) 联合依维莫司, 对照组给予依西美坦联合安慰剂, 经过平均 18 个月的随访, 试验组和对照组的中位 PFS 分别为 10 6 个月和 4 1 个月结果表明,TAM / AI 联合 mtor 抑制剂依维莫司延长了患者的 PFS, 无论是 TAM 还是 AI 初治耐药患者, 都有积极的治疗效果, 能够提升获益率和降低死亡风险 [19] 以上结果提示, 使用 mtor 抑制剂可以有效拮抗或者逆转患者使用 TAM / AI 所产生的耐药作用, 延长耐药患者的生存时间 [21] 1 2 AI 对于绝经后 HR 阳性的乳腺癌患者,AI 是内分泌治疗的首选方案对于 HR 阳性的乳腺癌患者, 雌激素的持续性刺激对肿瘤生长至关重要, 女性在绝经前由卵巢分泌雌激素, 而绝经后雌激素多来自外周组织, 由雄激素转化, 而芳香化酶是雄激素向雌激素转化通路中的关键酶, 故使用 AI 可以有效抑制绝经后妇女的雌激素水平, 对肿瘤进行抑制, 亦可降低绝经后妇女乳腺癌的复发率 [22] 第一代 AI 如氨鲁米特, 因副反应大且方案较为复杂先后在国内外停用第二代 AI 的代表药物为福美司坦, 其在临床上因疗效不及 TAM 而退出市场目前临床一线使用的主要是第三代 AI, 一类是非甾体类如阿那曲唑和来曲唑 ; 另一类是甾体类药物如依美西坦, 其和非甾体类 AI 的区别在于, 甾体类药物在体内结合芳香化酶的过程不可逆且底物选择性更强 [23] 第三代 AI 具有高度选择性且特异性强, 副作用较低, 该类药物可

3 744 临床肿瘤学杂志 2017 年 8 月第 22 卷第 8 期 Chinese Clinical Oncology,Aug. 2017,Vol.22,No.8 以通过抑制雌激素的合成, 有效提高晚期乳腺癌患者的生存时间 [22] 原发性耐药虽然 AI 对绝经后妇女的雌激素可以起到抑制作用, 但在临床治疗中发现, 在激素依赖性绝经后乳腺癌患者中, 仅有 30% 左右的患者对 AI 有良好的反应研究发现这一现象与原发性耐药有关, 一方面, 研究观察到人类芳香化酶基因具有多态性 [24] [25] Ma 等研究发现该基因有 88 种核苷酸多态性, 多数位于非编码区域在 4 个编码区域 csnp(trp39arg Thr201Met Arg264Cys 和 Met364Thr) 中,Met364Thr 多态性被认为与依西美坦治疗不理想有关 [12] 另一方面, Fuqua 等研究发现, 部分乳腺癌患者 ERαLys303Arg 突变能将共刺激因子和 ER 的吸引力增加, 致使乳腺癌细胞在较低的雌激素水平下也可以生长, 提示原发性 AI 耐药可能与乳腺癌患者的遗传差异性有关继发性耐药除了原发性耐药, 在初始应用 AI 有效的乳腺癌患者中, 在后续治疗中也会出现耐药的情况, 此后更换 TAM 进行治疗也无反应, 产生继发性耐药研究表明这可能与磷脂酰肌醇 3 激酶 ( phosphatidylinositol 3 kinases, PI3K) 有关 [26],PI3K 是一种胞内磷脂酰肌醇激酶, 在乳腺癌的信号转导过程中起着重要的调节作用, 肿瘤细胞在内外环境作用下, 可以通过启动 PI3K / Akt 信号转导通路, 诱导肿瘤细胞的增殖分化, 迁移和血管生成等有研究发现, 约 40% 的 ER 阳性乳腺癌存在 PI3K 突变, 在细胞水平上,PI3K / Akt 通路相关因子过度活化会引发 ER 表达增加, 继而雌激素结合 ER 的几率增大, 促进肿瘤细胞的增殖 [27], 所以考虑抑制该通路可能逆转 ER 高表达, 降低细胞对雌激素的敏感性 PI3K 分为三类, 其中第一类 PI3K 与肿瘤的发生发展有直接联系, 近年来 PI3K 是逆转耐药的热门靶点 Pictilisib (GDC 0941) 是一种口服 PI3K 抑制剂, 其在细胞学研究和动物实验中均显示出对肿瘤的抑制具有良好效应, 但是 Krop 等的 Ⅱ 期 FERGI 临床试验显示, 对于 ER 阳性 HER 2 阴性 AI 耐药的晚期乳腺癌女性患者, 联合使用 Pictilisib 并不能有效改善 PFS [28] 近年来还有两项临床 Ⅱ 期研究, 分别是 OP PORTUNE 和 PEGGY 研究, 均显示 Pictilisib 对乳腺癌患者的 PFS 没有明显改善 [29 30], 所以该通路的研究还需更多的临床试验 1 3 SERD 除了上述临床最常见的两类药物, 氟维司群 (Fulvestran) 作为近年来研究发现的一种新型治疗乳腺癌的药物, 是一种选择性 ER 拮抗剂, 也是 ER 下调剂, 并且可以调控下游信号通路 [31] 其是目前唯一在临床上应用的 ER 下调靶向药物当乳腺癌患者出现上述药物耐药或者肿瘤产生突变或旁路激活时, 肿瘤的生长不再高度依赖雌激素, 而氟维司群可以直接作用于 ER, 直接降解摧毁 ER, 即使 ER 上的某些位点发生突变, 也能阻断肿瘤生长通路, 能够减少症状, 改善生活质量, 延长生存时间, 阻止乳腺癌细胞扩散, 是一种有效的晚期乳腺癌的治疗手段 [31] 当 PI3K 突变引发其下游通路异常活化的时候, 引起 AI 耐药, 研究表明此时肿瘤对氟维司群依然敏感, 利用其逆转 AI 耐药也成为临床治疗方案 [32] 2007 年, 芙仕得 ( 氟维司群 ) 在美国上市, 批准用于治疗 HR 阳性乳腺癌 2010 年芙仕得 ( 氟维司群 ) 在我国正式上市, 批准用于起始内分泌治疗后疾病进展的绝经后 ER 阳性的晚期转移性乳腺癌, 但由于其价格昂贵, 尚未纳入临床一线用药 2 HER 2 阳性乳腺癌 HER 2 阳性乳腺癌恶性程度高, 与 HR 阳性乳腺癌相比预后较差 [33] HER 2 为一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白, 其可以结合人表皮生长因子激活下游通路, 促进乳腺癌细胞的增殖 HER 2 阳性的乳腺癌细胞可以被靶向药物所抑制 [34], 目前临床一线的靶向药物治疗效果较好, 单克隆抗体如曲妥珠单抗帕妥珠单抗, 可以在细胞膜外与 HER 2 受体结合, 阻断肿瘤细胞下游的信号传导, 抑制癌细胞增殖 ; 酪氨酸激酶抑制剂 ( Tyrosinekinase, TKI) 如拉帕替尼, 可以抑制 HER 2 的磷酸化过程, 干扰蛋白合成, 继而阻断下游通路 [35] 2 1 单克隆抗体类曲妥珠单抗 (Herceptin) 曲妥珠单抗是一类单克隆抗体, 其可以和表皮生长因子竞争性地结合 HER 2, 抑制癌细胞生长, 抗肿瘤作用有两方面 : 第一, 其可以与靶蛋白 HER 2 特异性结合, 抑制肿瘤细胞的信号传导 ; 另一方面, 曲妥珠单抗可以使机体的免疫系统应激性激活, 对肿瘤细胞产生直接的杀伤和毒性作用 ( antibody dependent cell mediated cytotoxicity,adcc) [36] 目前曲妥珠单抗存在以下几种耐药机制 : 肿瘤进展使患者体内的膜相关糖蛋白黏蛋白 4 (MUC4) 表达增高, 其可以与 HER 2 受体的胞外片段发生紧密结合, 封闭曲妥珠单抗和 HER 2 结合区域, 诱发曲妥珠单抗的耐药性 ; 另一个是当透明质酸及其受体 CD44 表达增高时, 曲妥珠单抗与 HER 2 受体结合率降低 20% [37] 敲低小鼠 MUC4 或透明质酸 / CD44 的 RNAi, 观察到曲妥珠单抗与 HER 2 结合力明显增加 [38] 同 ER 阳性的研究相似, 其耐药机制也可能与 PI3K / Akt / mtor 信号通路异常活化有关, 该信号通路的持续活化可以使 PTEN 功能缺失,PTEN 编码一种功能酶, 其缺失会激活 PI3K 信号通路, 降低曲妥珠单抗的治疗效果 [39] BOLERO 3 Ⅲ 期临床试验证实, 应用 mtor 抑制剂对曲妥珠单抗耐药患者具有改善作用将 569 例曲妥珠单抗耐药患者按 1 1 分组, 试验组给予依维莫司曲妥珠单抗长春瑞滨联合应用, 对照组给予安慰剂曲妥珠单抗长春瑞滨联合应用, 相较于对照组, 试验组的中位 PFS 从 5 78 个月提高到了 7 00 个月 (P = ) [40] 帕妥珠单抗 ( Pertuzumab) 帕妥珠单抗是重组人单克隆抗体, 和曲妥珠单抗相比, 帕妥珠单抗在不同的胞外结构域位点与 HER 2 结合, 能阻止 HER 2 与其他生长因子受体发生二聚化, 从而抑制下游信号通路转导, 干扰肿瘤的生长 [38] 帕妥珠单抗引发的细胞介导的细胞毒性作用与曲妥

4 临床肿瘤学杂志 2017 年 8 月第 22 卷第 8 期 Chinese Clinical Oncology,Aug. 2017,Vol.22,No 珠单抗相似, 其可以抑制发生二聚化的 HER 2, 所以在与曲妥珠单抗联合用药后, 可以更全面阻断 HER 2 信号通路, 患者预后改善明显 [41] 2 2 TKI 拉帕替尼 (Lapatinib) 拉帕替尼是一种小分子 TKI, 能够与 HER 2 的胞内结构域发生可逆性结合, 通过抑制受体磷酸化, 切断下游信号通路的传导, 抑制酶的活化由于拉帕替尼能够与 HER 2 和表皮生长因子受体 ( epidermal growth factor receptor,egfr) 的胞内部分结合, 而曲妥珠单抗只结合 HER 2 的胞外部分, 所以对于 HER 2 EGFR 高表达的乳腺癌患者, 拉帕替尼可以抗双靶点, 效果优于曲妥珠单抗 [42] 另一方面, 由于拉帕替尼是一种小分子结构的药物, 其可以通过血脑屏障, 对乳腺癌脑转移的患者也有效其他的 TKI 药物如来那替尼和舒尼替尼目前仍处于临床试验阶段 Tucatinib Tucatinib 也称为 ONT 380, 是 HER 2 的小分子抑制剂该药靶向作用于 HER 2 酪氨酸激酶酪氨酸激酶是 HER 2 阳性乳腺癌患者体内细胞通路中的重要连接酶 [43] ONT 380 和拉帕替尼类似, 也可以通过血脑屏障, 由于 HER 2 患者脑转移的概率较高, 所以该药有望成为拉帕替尼耐药后的替代药物之一 2 3 新型抗 HER 2 的抗体药物偶联物 (antibody drug conju gates,adc) Kadcyla( ado trastuzumab emtansine,t DM1) 是由曲妥珠单抗与一个干扰癌细胞生长被称为 DM1 的药连接制成的新型药物, 它可以靶向作用于 HER 2 过表达的乳腺癌细胞, 达到逆转耐药的效果 Kadcyla 于 2013 批准上市, 用于既往治疗过的 HER 2 阳性的转移性乳腺癌, 该类患者均接受过曲妥珠单抗和紫杉醇分别或联合治疗研究表明, T DM1 与帕妥珠单抗可以联合使用, 尚未见特殊的毒性反应 [44] 目前在欧洲 T DM1 已成为乳腺癌二线治疗药物, 但其毒副作用仍在评估中, 在我国尚未上市 3 三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌约占所有乳腺癌的 14%, 恶性程度极高, 有着很强的侵袭和复发能力, 由于其不表达 ER PR 和 HER 2, 无可针对治疗的靶点, 目前主要治疗方案仍是手术和化疗, 预后很差 [45] 临床上几乎没有适合的辅助治疗方案, 近年来有一些文献提示有可能潜在的治疗靶点有研究表明, 对于三阴性乳腺癌, 一线化疗方案联合使用血管生成抑制剂贝伐珠单抗, 可提高患者的 PFS [46] 另外,40% 的三阴性乳腺癌患者表达雄激素受体, 所以考虑抑制雄激素通路可以抑制肿瘤细胞的增殖此外其他的一些靶向药物正在进行临床研究中, 如 EGFR 单抗 PI3K 抑制剂 mtor 抑制剂 PARP1 抑制剂等 [47] 抗 PD 1/ PD L1 是目前受到重点关注的一类免疫抗癌疗法, 其机制为通过阻断体内肿瘤细胞 PD 1/ PD L1 通路, 特异性激活免疫系统, 直接杀死肿瘤细胞, 对于三阴性乳腺癌可能有突破, 目前药物仍处于临床试验中 [48] IMMU 132( sacituzumab covitecan) 是一种 ADC, 初始开发用于实体瘤的治疗 ADC 可以将抗癌制剂和特异性抗体连接起来, 与传统治疗药物相比,ADC 能特异性追踪杀死肿瘤细胞, 副作用较少 2016 年初,Ⅱ 期临床研究显示,IMMU 132 治疗三阴性乳腺癌获得了 31% 的缓解率 [49] 对于三阴性乳腺癌, 其治疗的难点一直困扰着临床医师, 如今越来越多的靶点和通路被发现出来, 希望在不久的将来可以在此类乳腺癌的研究中有所突破 4 总结临床上多数乳腺癌为激素依赖型, 这决定着内分泌治疗在乳腺癌治疗过程中具有至关重要的作用, 而乳腺癌的分型多样性决定了内分泌治疗的复杂性和个体差异性, 在一线治疗过程中出现的耐药仍是目前临床所面临的无法避免也是最迫切需要解决的问题随着研究的深入, 越来越多的耐药机制和出现的替代药物或者逆转方法被发现, 目前多种药物仍处于 Ⅱ 期临床试验中, 有待于大样本量的临床试验来验证就目前而言, 不断深入探讨乳腺癌耐药机制和应对策略, 对于改善患者耐药, 指导临床用药, 提高患者生存率均具有较大意义参考文献 [ 1 ] Tang Y, Wang Y, Kiani MF, et al. Classification, treatmentstrat egy, and associated drug resistance in breast cancer [ J]. Clin Breast Cancer,2016,16(5): [ 2 ] Peiroó G, Ortiz Martiínez F, Gallardo A, et al. Src, a potential target for overcoming trastuzumab resistance in HER 2 positive breast carcinoma[j]. Br J Cancer, 2014, 111(4): [ 3 ] Soady KJ, Kendrick H, Gao Q, et al. Mouse mammary stem cells express prognostic markers for triple negative breast cancer [ J / OL]. Breast Cancer Res, 2015 [ ]. https: / / www. ncbi.nlm.nih.gov / pubmed / [ 4 ] 袁业伟, 孙治军. 三阴性乳腺癌最新治疗及研究进展 [ J]. 重庆医学,2015,44(16): [ 5 ] American Cancer Society. What are the key statistics about breast cancer[eb / OL].[ ].http: / / / cancer / breastcancer / detailedguide / breast cancer key statistics. [ 6 ] Fan L, Strasser Weippl K, Li JJ, et al. Breast cancer in China [J]. Lancet Oncol, 2014, 15(7): [ 7 ] Gradishar W, Salerno KE. NCCN guidelines update: breast cancer[ J]. J Natl Compr Cancer Netw,2016,14 (5): [ 8 ] Ziauddin MF, Hua D, Tang SC. Emerging strategies to overcome re sistance to endocrine therapy for breast cancer[ J]. Cancer Me tastasis Rev,2014,33(2 3): [ 9 ] Rodriguez RV, Gutman LB, Gomez FS,et al. Mechanisms associ ated with resistance to tamoxifen in estrogen receptor positive breast cancer[ J]. Oncol Reports,2014,32(1): 3-15.

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二 Her-2 阳性复发转移性乳腺癌的治疗原则 1. 治疗总则 : 对于 Her-2 阳性晚期复发转移性乳腺癌, 首选含曲妥珠单抗为基础的治疗. 根据患者激素受体状况以及既往 ( 新 ) 辅

二 Her-2 阳性复发转移性乳腺癌的治疗原则 1. 治疗总则 : 对于 Her-2 阳性晚期复发转移性乳腺癌, 首选含曲妥珠单抗为基础的治疗. 根据患者激素受体状况以及既往 ( 新 ) 辅人表皮生长因子受体 2 阳性乳腺癌临床诊疗专家共识江泽飞邵志敏徐兵河肿瘤分子靶向治疗是利用肿瘤细胞表达而正常细胞很少或不表达的特定基因或基因的表达产物作为治疗靶点, 最大程度杀死肿瘤细胞, 而对正常细胞杀伤较小的