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陨墀籍
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1 2 20 mediators in POEMS syndrome with pulmonary hypertension: case report and review of the literature.crit Rev Oncog,1999,10 (4): [8] Rose C, Zandecki M,Copin MC,et al.poems syndrome:report on six patients with unusual clinical signs, elevated levels of cytokines,macrophage involvement and chromosomal aberrations of bone marrow plasma cells.leukemia,1997,11 (8): [9] Dispenzieri A, Morie A.Gertz.POEMS Syndrome.Orphanet encyclopedia 2005, Mars.( /data /patho / GB /uk 唱 POEMS.pdf) [10] Hayashi T.POEMS syndrome and VEGF.Intern M ed,2004,43 (11):1014. [11] Michizono K,Umehara F,Hashiguchi T,et al.circulating levels of MMP -1, -2, -3, -9, and TIMP -1 are increased in POEMS syndrome.neurology,2001,56(6 ): [12] Nifosi G.POEMS syndrome.minerva Med,2001,92(1): [13] Nakanishi T, Sobue I, Toyokura Y, et al.the Crow 唱 Fukase syndrome: a study of 102 cases in Japan.Neurology,1984,34 (6) : [14] Vidakovic ' A,Simic ' P,Stoji savlj evic ' N,et al.polyneuropathy with osteosclerotic myeloma 唱 POEMS syndrome.a case report. J Neurol,1992,239(1): [15] Bélec L, Mohamed AS, Authier FJ, et al.human herpesvirus 8 infection in patients with POEMS syndrome 唱 associated multicentric Castleman 摧 s disease.blood,1999,93(11): [16] Papo T, Soubrier M, Marcelin AG, et al.human herpesvirus 8 infection, Cast leman 摧 s disease and POEMS syndrome.br J Haematol,1999,104(4): [17] Reulecke M,Dumas M,Meier C.Specific antibody activity against neuroendocrine tissue in a case of POEMS syndrome with IgG gammopathy.neurology,1988,38(4): [18] Gherardi RK, Bélec L, Fromont G, et al.elevated levels of interleukin -1 beta ( IL 唱 1 beta) and IL 唱 6 in serum and increased production of IL 唱 1 beta mrna in lymph nodes of patients with polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M protein, and skin changes ( POEMS) syndrome.blood,1994,83(9): [19] Omori K,Naruishi K, Nishimura F,et al.high glucose enhances interleukin 唱 6 唱 induced vascular endothelial growth factor 165 expression via activation of gp130 唱 mediated p44/42 MAPK 唱 CCAAT /enhancer binding protein signaling in gingival fibroblasts.j BiolChem,2004,279(8): [20] Faffe DS, Flynt L, Bourgeois K, et al.il 唱 13 and IL 唱 4 Induce VEGF Release from Airway Smooth Muscle Cells:Role of VEGF Genotype.Am J Respir Cell Mol Biol,2006,34(2): ( 收稿日期 :2007 唱 01 唱 15) ( 本文编辑 : 宋澍清 ) 中国对雷贝拉唑的研究和临床评价张明发陆智赟雷贝拉唑 ( rabeprazole) 系新一代质子泵抑制剂, 是日本卫材制药有限公司的专利产品分别于 1988 年和 1991 年获得欧洲和美国专利首先在英国注册生产并上市商品名为 Pariet 以后在中国以波利特为商品名, 由卫材 ( 苏州 ) 制药有限公司, 西安杨森制药有限公司分装或生产目前中国已有相当多家企业拥有雷贝拉唑钠原料胶囊和肠溶片剂生产批件一药动学研究 20 例禁食健康志愿者口服 40 mg 国产 ( 上海信谊 ) 雷贝拉唑钠肠溶片后血浆药动学参数分别为 : 达峰时间 ( t max )(3 畅 23 ±0 畅 50) h 达峰浓度 ( C max ) 作者单位 : 上海美优制药有限公司产品开发部通讯作者 : 张明发, ZhangXH3@spdb.com.cn (658 ±226)μg /L 半衰期( t 1/2 )(1 畅 20 ±0 畅 30 ) h 曲线下面积 ( AUC 0~10 h )(1 416 ±457 ) μg h /L 平均保留时间 ( MRT)(3 畅 96 ±0 畅 52 ) h 分布容积 ( V) (48 畅 99 ±14 畅 32 ) L 清除率 ( CL)(28 畅 25 ±8 畅 36 ) L / h 与日本产雷贝拉唑药动学参数相似, 平均相对生 [1 ] 物利用度为 (102 ±17)%, 二者生物等效由于第一代质子泵抑制剂奥美拉唑埃索美拉唑泮托拉唑和兰索拉唑代谢主要由细胞色素 P C19 酶 ( CYP2C19 ) 催化进行可是在人群中 CYP2C19 基因是多态性的, 对质子泵抑制剂的代谢可表现为强代谢型和弱代谢型两种这是造成第一代质子泵抑制剂疗效表现明显个体差异以及以 CYP2C19 为主要代谢酶的药物之间产生相互作用和不良反应的直接原因之一, 因此给临床应用带来

2 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2007 年 3 月第 1 卷第 3 期 Chin J Clinicians( Electronic Version),March 15,2007,Vol.1,No 麻烦和不便中国人群中 CYP2C19 弱代谢型比例 [2 唱 3] 较高牛春燕和罗金燕等在西安对 24 例 CYP2C19 强代谢型健康志愿者和 12 例 CYP2C19 弱代谢型健康志愿者进行了奥美拉唑和雷贝拉唑的药动学比较, 证实了 CYP2C19 是奥美拉唑的主要代谢酶,CYP2 C19 的基因多态性严重影响了奥美拉唑的药动学特征, 使弱代谢型者奥美拉唑的血药 C max t 1/2 及 AUC 非常显著地高于强代谢型者然而雷贝拉唑却很少受 CYP2C19 基因型影响从表 1 可以看出两组间雷贝拉唑 ( 口服 20 mg ) 的 C max t 1/2 t max 和 AUC 的药动学参数差异均无统计学意义, 说明其代谢不依赖于 CYP2C19, 与国外报道的其主要是经非酶途径代谢, 几乎完全代谢为硫醚产物, 由肾脏排出的结论一致至于两组间硫醚雷贝拉唑的 t max 和清除 t 1/2 的显著差异可能与硫醚雷贝拉唑进一步由 CYP2C19 酶去甲基化代谢成去甲基硫醚雷贝拉唑有关, 显示出雷贝拉唑药动学与第一代质子泵抑制剂的明显区别此药动学特征可以大大减少质子泵抑制剂药效学方面的个体差异和相关的药物相互作用造成的应用方面的麻烦和不良反应事件发生二药效学研究抗酸分泌作用 :(1) 抑制健康人的胃酸分泌 : 表 2 数据显示雷贝拉唑对 CYP2C19 强弱代谢型健康人的胃酸分泌抑制程度基本相同, 都能迅速有效地 [4] 抑制基础和餐后胃酸分泌, 此结果与雷贝拉唑代谢主要不依赖于 CYP2C19 是一致的 10 例健康志愿者口服 4 次雷贝拉唑 (10 mg 1 次 10 mg 2 次 20 mg 1 次 ) 及空白对照 ( 清洗期 2 周 ), 结果三组用药后 24 h 胃内 ph 值均较空白对照组显著升高 ( 均 P <0 畅 01), 抑酸有效率分别为 80% 80 % 和 90% ( 均 P >0 畅 05) 胃内 ph >4 的时间分别为 (11 畅 5 ± 6 畅 2)h ( 12 畅 9 ±6 畅 5) h 和 (14 畅 5 ±4 畅 6)h, 三组间比较差异均无统计学意义 ( P >0 畅 05) 但 20 mg 1 次组白天胃内 ph >4 的时间百分比显著高于 10 mg 1 次组和 10 mg 2 次组而 10 mg 2 次组夜间 ph >4 [5] 的时间百分比显著高于白天提示患者可以根据自己疾病的特点选择不同用法和不同剂量的雷贝拉唑 10 mg 雷贝拉唑和 20 mg 艾索米拉唑奥美拉唑相比抗酸分泌作用更快更持久, 夜间抑酸作用 [6 唱 7] 更强 (2) 抑制酸相关性疾病患者的胃酸分泌 : 雷贝拉唑多中心临床观察协作组采用随机平行双盲临床对照研究, 较大范围观察了雷贝拉唑对胃溃疡患者胃内 ph 值的影响表 3 数据显示 10 mg 雷贝拉唑抑酸起效时间与 20 mg 奥美拉唑相同, 均在用药后 2 h, 但雷贝拉唑抑酸持续时间明显长于奥美拉唑, 抑制夜间酸分泌作用也明显强于奥美拉唑, 且 [8] 抑酸效应的个体差异明显低于奥美拉唑他们在十二指肠溃疡患者中也同样观察到上述 [9 ] 雷贝拉唑抑酸作用明显优于奥美拉唑患者的 CYP2C19 基因多态性是造成奥美拉唑抑酸作用弱 [10] 于雷贝拉唑的原因之一但提高给药剂量或增加给药次数, 奥美拉唑的抑酸作用可以有所增强, 某一指标如 24 h 中 ph >4 的总时间甚至可以超过雷 [11] 贝拉唑西安交通大学第二医学院比较了雷贝拉唑奥美拉唑泮托拉唑在活动性消化性溃疡患者中的抑酸效应, 发现 10 mg 小剂量的雷贝拉唑不仅抑酸起效快, 提高胃中 ph 水平延长胃内 ph >4 的时间及时间百分比等方面的效应也明显优于 20 mg 的奥美拉唑和 40 mg 的泮托拉唑 ( 表 4) [12], 而且明显提高夜间酸突破时的 ph 值, 缩短夜间酸突破持续时间, 以及明显提高和延长夜间碱化波出现时的 ph 值和持续时间 ( 表 5) [13] 雷贝拉唑的这种抑酸特点特别有利于夜间酸分泌亢进患者的治疗表 1 雷贝拉唑及其两种代谢产物在强弱代谢型健康人中的药动学参数 ( x 珋 ±s) 药物类别 C max (μg /L) AUC(μg h /L) t max ( h) t 1/2 ( h) 雷贝拉唑强代谢型 ± ±229 2 畅 9 ±0 畅 4 1 畅 7 ±0 畅 5 弱代谢型 ± ±320 3 畅 3 ±1 畅 2 2 畅 0 ±0 畅 9 硫醚雷贝拉唑强代谢型 ± ±217 3 畅 0 ±0 畅 6 1 畅 9 ±0 畅 4 弱代谢型 ± ±384 3 畅 6 ±0 畅 9 3 畅 0 ±0 畅 8 # 去甲基硫醚雷贝拉唑强代谢型 ± ±516 3 畅 3 ±1 畅 0 2 畅 3 ±0 畅 9 弱代谢型 ± ±241 3 畅 2 ±0 畅 9 2 畅 4 ±0 畅 7 注 : 两组比较, P <0 畅 05, # P <0 畅 01

3 2 22 表 2 在 CYP2C19 强弱代谢型健康人群中 20 mg 雷贝拉唑顿服的抑酸作用比较 ( 珋 x ±s) 类别基础胃内 ph 值胃内 ph >3 起效时间 ( min) 24 h 胃内 ph >4 总时间 ( min) 时间百分比 (%) 中位数 24 h 胃内 ph 均值强代谢型 24 1 畅 7 ±0 畅 ± ± ±9 4 畅 9 ±1 畅 5 4 畅 97 ±0 畅 72 弱代谢型 12 1 畅 6 ±0 畅 ± ±88 66 ±6 5 畅 3 ±0 畅 3 4 畅 97 ±0 畅 21 注 : 两组各项目比较, 均 P >0 畅 05 表 3 顿服 10 mg 雷贝拉唑与 20 mg 奥美拉唑对活动性胃溃疡患者胃内 ph 影响的比较药物基础胃内 ph 值 ( 珋 x ±s) 药后胃内 ph 值 ( 珋 x ±s) 1 h 2 h 胃内 ph >4 时间百分比 (%, 珋 x ±s) 24 h 白天夜间 ph >3 时间百分比超过 30% 的百分率 (%) 24 h 白天夜间患者耐药率 (%) 雷贝拉唑 82 1 畅 8 ±1 畅 2 2 畅 6 ±2 畅 4 3 畅 3 ±2 畅 7 61 ±27 59 ±27 63 ±34 87 畅畅畅 81 7 畅 8 # 奥美拉唑 87 1 畅 6 ±0 畅 8 1 畅 9 ±1 畅 5 3 畅 4 ±2 畅 6 50 ±31 49 ±29 50 ±39 62 畅畅畅畅 4 注 : 与奥美拉唑组比较, P <0 畅 001, # P <0 畅 05 表 4 消化性溃疡患者顿服质子泵抑制剂的抑酸效应比较 ( 珋 x ±s) 服药方法基础胃内 ph 值胃内 ph >3 起效时间 (min) 24 h 胃内 ph >4 总时间 ( h) 时间百分比 (%) 胃内 ph >4 时间百分比 (%) 白天夜间胃内 ph 中位数 24 h 白天夜间雷贝拉唑 10 mg 15 1 畅 6 ±0 畅 ±15 11 ±3 60 ±14 49 ±13 48 ±16 3 畅 8 ±1 畅 5 3 畅 9 ±1 畅 5 3 畅 9 ±1 畅 0 奥美拉唑 20 mg 15 1 畅 6 ±0 畅 ±17 9 ±8 40 ±31 42 ±26 24 ±21 # 2 畅 8 ±1 畅 0 3 畅 2 ±2 畅 4 3 畅 1 ±1 畅 0 泮托拉唑 40 mg 10 1 畅 7 ±0 畅 ±56 # 7 ±7 # 31 ±20 # 35 ±20 20 ±16 # 2 畅 5 ±1 畅 6 3 畅 1 ±2 畅 1 2 畅 6 ±0 畅 9 注 : 与雷贝拉唑组比较, P <0 畅 05, # P <0 畅 01 表 5 顿服质子泵抑制剂对消化性溃疡患者夜间酸突破及夜间碱化波的影响的比较夜间酸突破夜间碱化波服药方法发生 ph ( 珋 x ±s) 持续时间 ( h, 珋 x ±s) 发生 ph ( x 珋 ±s) 持续时间 ( h, 珋 x ±s) 雷贝拉唑 10 mg 畅 0 1 畅 8 ±0 畅 6 4 畅 1 ±2 畅畅 0 6 畅 4 ±0 畅 4 4 畅 6 ±1 畅 2 奥美拉唑 20 mg 畅 0 1 畅 2 ±0 畅 3 5 畅 4 ±2 畅畅 3 6 畅 5 ±0 畅 8 3 畅 2 ±1 畅 9 泮托拉唑 40 mg 畅 0 1 畅 1 ±0 畅 3 5 畅 7 ±2 畅畅 0 6 畅 0 ±0 畅 9 3 畅 2 ±1 畅 9 不服药健康人畅 0 5 畅 3 ±0 畅 5 # 2 畅 2 ±1 畅 2 # 注 : 与雷贝拉唑组比较, P <0 畅 05, # P <0 畅 01 在预防重症急性胰腺炎患者上消化道出血中, 20 例雷贝拉唑组 ( 口服 20 mg,qd) 患者无呕血和黑粪出现,10 例法莫替丁组 ( 静脉滴注 40 mg,bid ) 患者有 1 例出现黑粪用药后两组患者的 3 d 胃内 ph >3 ph >4 ph >5 的时间百分比均显著升高, 雷贝拉唑组升高较法莫替丁组显著, 即雷贝拉唑维持 [14] 患者胃内高 ph 值的时间较法莫替丁更长其他作用 : 国外文献都已报道雷贝拉唑对动物各种实验性胃黏膜损伤有明显保护作用, 并认为保护机制除与其抑制 H + -K + -ATP 酶, 产生强大的抗酸分泌效应外, 还与其促进胃黏膜防御因子胃黏蛋白生成有关中国研究者还发现多次给予雷贝拉唑可以诱导胃黏膜环氧化酶唱 2 表达, 增加前列腺素 [15] 合成而发挥胃黏膜保护作用体外抗菌试验发现雷贝拉唑有强大的抗幽门螺杆菌作用, 其最低抑菌浓度 MIC 99 为 2 畅 25 mg /L, 明显低于兰索拉唑的 42 畅 5 mg /L [16], 与国外报道一致国外文献还认为雷贝拉唑与阿莫西林联用对幽门螺杆菌临床分离菌可产生最大的相加抑制作用, 雷贝拉唑的硫醚代谢物与阿莫西林联用, 对幽门螺杆菌产生协同抗菌作用三临床疗效研究

4 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2007 年 3 月第 1 卷第 3 期 Chin J Clinicians( Electronic Version),March 15,2007,Vol.1,No 胃食管反流病 ( GERD ) :74 例反流性食管炎患者口服雷贝拉唑 10 mg,bid,8 周, 用药后第 1 天烧心反酸胸骨后疼痛症状的消失率和缓解率分别为 26 畅 5% 42 畅 6% 47 畅 6% 和 51 畅 5% 64 畅 7% 68 畅 7%, 用药 1 周后各反流症状的消失率和缓解率可高达 50% 以上和 80% 以上随着用药时间的延长, 症状发作天数和次数明显持续减少, 至 8 周后雷贝拉唑治疗的内镜复查愈合率达 94 畅 6% [1 7] 寇继光和张 [18 ] 雷等不仅肯定了雷贝拉唑治疗胃食管反流病有效, 并认为可以通过口服雷贝拉唑 20 mg /d,5 d 症状下降三分为标准, 诊断胃食管反流病从表 6 可以看出雷贝拉唑缓解反流性食管炎症 [19] 状的速度和强度明显优于泮妥拉唑, 这与上述其抗酸分泌作用出现的速度和强度明显优于泮妥拉唑相一致将 48 例常规质子泵抑制剂治疗 ( 奥美拉唑 20 mg,qd 或兰索拉唑 30 mg,qd )4 周失败 ( 症状无缓解 ) 的难治性胃食管反流病患者分成两组, 其中 24 例仅口服雷贝拉唑 10 mg,bid, 治疗 4 周和 8 周后症状积分均明显减少, 症状改善有效率分别为 58 畅 3% 和 83 畅 3%, 治疗 8 周的内镜检查分级也较治疗前显著改善另 24 例在服上述剂量雷贝拉唑外还加服促胃肠动力药西沙必利 10 mg,tid 加服西沙必利可使 4 周和 8 周的症状改善有效率分别提高到 87 畅 5%(P <0 畅 05) 和 95 畅 8%(P >0 畅 05) [20] 消化性溃疡 : 全国 300 多家医院多中心开放性大规模研究表明单服雷贝拉唑钠片 (10 mg,qd) 与雷贝拉唑钠片 (10 mg,bid) 加其他抗菌药物或铋剂组成的三联或四联疗法, 对消化性溃疡各种症状的缓解率基本相同, 都是随着用药天数增多而增高 ( 表 7, 表 8), 性别年龄溃疡种类并不影响雷贝拉唑的疗效 ( 表 9) [21 唱 22 ] 安徽协作组的 1021 例研究 [23] 结果与表 7, 表 8 一致雷贝拉唑 10 mg,qd, 治疗 34 例消化性溃疡, 服药第 1 3 天的上腹痛和反酸症状消失率分别为 58 畅 9% 94 畅 1% 明显高于奥美拉唑 20mg, qd 组的表 6 口服雷贝拉唑和泮妥拉唑治疗反流性食管炎的疗效比较服药方法 1 d 服药后症状缓解 1 周 4 周 8 周 8 周愈合率 (%) 雷贝拉唑 20 mg,qd 畅畅畅畅 4 95 畅 4 泮托拉唑 40 mg,qd 畅畅畅畅 7 90 畅 7 注 : 两组比较, P <0 畅 05 表 7 口服雷贝拉唑治疗例消化性溃疡的症状缓解率 (%) 症状单服雷贝拉唑 ( 例 ) 缓解率 d 1 d 2 d 5 d 7 联合用药 ( 例 ) 缓解率 d 1 d 2 d 5 d 7 上腹痛 63 畅 0 91 畅 2 99 畅 2 99 畅 7 62 畅 6 91 畅 8 99 畅 3 99 畅 8 反酸 61 畅 0 91 畅 0 98 畅 7 99 畅 6 59 畅 8 90 畅 8 98 畅 8 99 畅 6 烧心 61 畅 6 90 畅 3 98 畅 4 99 畅 3 60 畅 1 89 畅 7 98 畅 4 99 畅 4 表 8 口服雷贝拉唑 10 mg,qd, 治疗例消化性溃疡后总体症状积分改善情况服药后有效治疗效果 d 1 d 2 d 3 d 6 显效畅畅 0 # # 80 畅畅 4 有效畅畅畅畅 9 进步畅畅畅畅 3 无效畅畅畅畅 4 总有效率 (%) 42 畅 0 78 畅 0 # 93 畅 1 98 畅 4 注 : 与服药 d 1 比较, P <0 畅 001; 与前一记录日比较, # P <0 畅 001; 与服药 d 3 比较, # P <0 畅 001, P <0 畅 001

5 畅 7% 和 76 畅 5% 至服药第 6 天, 两药症状消失率 [24 ] 无明显差异在联用相同抗菌药物 ( 阿莫西林 1 g 甲硝唑 400 mg,bid ) 治疗幽门螺杆菌阳性消化性溃疡中,40 例服雷贝拉唑 10 mg,bid, 治疗 1 周, 治疗第 1 天的症状缓解率为 83%, 治疗 1 周后的溃疡愈合率为 93%, 分别明显高于 45 例服奥美拉唑 10 mg,bid 组的 62 % 和 76% [25] 即使将奥美拉唑剂量增大为 20 mg,bid, 雷贝拉唑在快速缓解消化性溃疡症状中仍优于奥美拉唑 ( 表 10) [26], 雷贝拉唑的溃疡愈合率为 95 畅 7%(44 /46), 明显高于奥美拉唑的 72 畅 8%(51 /70 ) [27] 如果将雷贝拉唑剂量减为 10 mg,qd, 且与阿莫西林克拉霉素联用 5 d, 它使症状消失的速度仍快于奥美拉唑 20 mg,bid 加阿莫西林克拉霉素联用 7 日组, 但两组溃疡愈合率相同 ( 表 11 ) [2 8] 雷贝拉唑加抗菌药物三联 5 日疗法的溃疡及糜烂愈合率与 7 日疗法几乎相同, 分别为 97 畅 6% 和 97 畅 8% [29] 胃溃疡 :82 例胃溃疡患者顿服 10 mg 雷贝拉唑后上腹痛烧心反酸及腹胀等症状积分均较治疗前明显下降, 下降程度与 87 例患者顿服剂量 20 mg 奥 [8] 美拉唑组相当, 但连续服雷贝拉唑 (17 例 ) 对胃溃疡腹痛消失所需时间为 (2 畅 8 ±1 畅 2)d, 明显短于奥美拉唑 (30 例 ) 的 (3 畅 8 ±1 畅 9)d [27] 然而对溃疡愈 [30] 合率, 雷贝拉唑尽管高于奥美拉唑, 但差异不明显, 表 9 口服雷贝拉唑 10 mg,qd, 在例不同性别年龄和溃疡类型患者中总体症状有效率服药后有效类别 d 1 d 3 d 6 性别男畅畅畅 6 女畅畅畅 7 年龄 ( 岁 ) < 畅畅畅 0 20 ~ 畅畅畅 7 40 ~ 畅畅畅畅畅畅 7 十二指肠溃疡畅畅畅 7 胃溃疡畅畅畅 5 复合溃疡畅畅畅 7 注 : 组间相互比较, 均 P >0 畅 05 表 10 口服雷贝拉唑 (10 mg,bid) 与奥美拉唑 (20 mg,bid) 的症状缓解率比较 (%) 口服药物腹痛 12 h 24 h 72 h 反酸 12 h 24 h 72 h 烧心 12 h 24 h 72 h 雷贝拉唑 # # 奥美拉唑注 : 两组都加服克拉霉素 250 mg + 甲硝唑 400 mg,bid,7 d; 两组比较, P <0 畅 05, # P <0 畅 01 表 11 口服雷贝拉唑 (10 mg,qd) 奥美拉唑 (20 mg,bid) 雷尼替丁 (150 mg,bid) 治疗消化性溃疡疗效比较 (%) 口服药物烧心消失率 1 d 5 d 7 d 腹痛消失率 1 d 5 d 7 d 溃疡愈合率雷贝拉唑畅 6 90 畅 0 97 畅 7 45 畅 4 59 畅 0 68 畅 0 93 畅 1 奥美拉唑畅 5 72 畅 5 97 畅 5 22 畅 5 35 畅 0 65 畅 0 92 畅 5 雷尼替丁 41 4 畅 8 # 24 畅 4 # 46 畅 3 # 4 畅 8 # 9 畅 7 # 21 畅 9 # 36 畅 5 # 注 : 三组都加服阿莫西林 1 g + 克拉霉素 500 mg,bid; 与雷贝拉唑组比较, P <0 畅 05, # P <0 畅 01

6 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2007 年 3 月第 1 卷第 3 期 Chin J Clinicians( Electronic Version),March 15,2007,Vol.1,No 表 12 单服雷贝拉唑 (10 mg,qd) 与单服奥美拉唑 (20 mg,qd) 后十二指肠溃疡患者症状改善比较口服药物腹痛消失所需时间 ( d, 珋 x ±s) d 1 腹痛消失率 (%) d 1 腹痛缓解率 (%) 24 h 白天夜间腹痛缓解率 (%) d 4 d 7 反酸消失率 (%) d 4 d 7 雷贝拉唑畅 1 ±1 畅 5 17 畅 6 53 畅 9 59 畅 8 41 畅 2 98 畅畅 0 45 畅畅 0 奥美拉唑畅 6 ±1 畅 8 7 畅 4 20 畅 4 41 畅 7 38 畅 0 84 畅 0 90 畅 0 20 畅 4 83 畅 3 注 : 两组比较, P <0 畅 05 表 13 单服雷贝拉唑 (10 mg,qd) 与单服泮托拉唑 (40 mg,qd) 治疗十二指肠溃疡的疗效比较服用药物腹痛消失率 (%) d 1 d 2 d 6 反酸消失率 (%) d 1 d 2 d 6 服药四周溃疡愈合率 (%) 雷贝拉唑畅 3 92 畅 1 # 100 畅 0 76 畅 3 # 84 畅 2 # 100 畅畅 0 泮托拉唑畅 0 41 畅 7 91 畅 7 19 畅 4 38 畅 9 94 畅 4 94 畅 4 注 : 两组比较, P <0 畅 05, # P <0 畅 01 [28 ] 与唐毅和龙晓奇等报道结果 ( 表 11 ) 相似雷贝拉唑三联 5 日疗法的溃疡愈合率与 7 日疗法差异无 [30 唱 31] 统计学意义十二指肠溃疡 :76 例十二指肠溃疡患者口服雷贝拉唑 10 mg 克拉霉素 500 mg 与阿莫西林 1 g, bid, 连续 5 d, 以后 4 d 单服雷贝拉唑 10 mg,qd, 治疗 4 周后溃疡愈合率高达 97 畅 4% [32], 其三联 5 日疗 [30 唱 31] 法的溃疡愈合率与 7 日疗法相近似郭传勇 [33 ] 等给三组患者进行三联治疗 : 雷贝拉唑 10 mg + 呋喃唑酮 100 mg + 克拉霉素 250 mg,bid, 但疗程分别为 3,5,7 d, 以后再单服雷贝拉唑 10 mg,qd,3 日组为 25 d,5 日组为 23 d,7 日组为 21 d, 即三组服雷贝拉唑均为 28 d 在服药不同时间和结束各时段, 三组间的主要症状消失率和缓解率均几乎相同, 均随服药时间天数增加而提高, 说明在三联疗法中, 雷贝拉唑是消除症状的主要药物, 但在幽门螺杆菌根除方面,3 日组仅为 75 畅 7%(28 /37), 明显低于 5 日组的 88 畅 6%(31/35 ) 和 7 日组的 91 畅 4%(32 /35 ), 说明在根除幽门螺杆菌中, 抗菌药物起了重要作用单服雷贝拉唑 10 mg,qd 对十二指肠溃疡患者症状的缓解率和缓解速度均明显高于和快于单服奥美拉唑 20 mg,qd 组 ( 表 12) [34] 三联疗法中, 当雷贝拉唑剂量为 10 mg,bid 或奥美拉唑 20 mg,bid 时, 十二指肠溃疡患者腹痛消失所需时间均明显缩短, 但雷贝拉唑组缩短时间仍明显强于奥美拉唑组, 两篇报道雷贝拉唑组分别为 [2 7] [35] (1 畅 8 ±0 畅 9)d 29 例和 (1 畅 4 ±0 畅 7) d 31 例, 而奥美拉唑组分别为 (2 畅 6 ±1 畅 0)d 40 例和 (2 畅 2 ± [35] 1 畅 0) d 29 例第 1 3 天的上腹痛消失率雷贝拉唑组分别为 71 畅 4%(30 /42) 和 90 畅 5%, 都明显高于奥美拉唑组的 40 畅 0%(16 /40 ) 和 52 畅 5% [ 36] 另一 [37] 篇报道的数据与其相近似可是两者报道的 2 周溃疡愈合率有些不同, 前者报道雷贝拉唑组为 92 畅 9%, 不明显高于奥美拉唑组的 87 畅 5% [36], 后者报道为 94 畅 7% (54 /57), 明显高于奥美拉唑组的 78 畅 6%(44/56),P <0 畅 05 [37] 但当质子泵抑制剂连续应用 4 周时两药的溃疡愈合率均可达到 97% [35] 还有报道雷贝拉唑组十二指肠溃疡愈合率为 91 畅 3% (84 /92 ), 明显高于奥美拉唑组的 61 畅 5%(56/91), 尽管当时雷贝拉唑每粒的价格 (18 畅 93 元 /10 mg ) 明显高于奥美拉唑 (15 畅 43 元 / 20 mg), 但两组的费用 - 效果比分别为 793 畅 17 元和 1057 畅 34 元, 雷贝拉唑组低了 246 畅 17 元, 更经济实 [38] 惠与日本在 1998 年的药物经济学研究的雷贝拉唑治疗胃溃疡的费用 - 效果比明显低于奥美拉唑和兰索拉唑的结果相一致单服雷贝拉唑 10 mg,qd 组对症状的消失速度也快于泮托拉唑 40 mg,qd 组, 但服药 4 周的溃疡愈合率无明显差异 ( 表 13 ) [3 9], 这种情况与表 12 相似雷贝拉唑治疗十二指肠溃疡患者症状和溃疡愈 [40] 合方面同样显著优于法莫替丁慢性胃炎 : 以雷贝拉唑 10 mg, bid 为基础的三联和四联 7 日疗法治疗 37 例幽门螺杆菌阳性慢性胃炎, 都能明显缓解各种症状积分, 幽门螺杆菌的根除率分别为 85 % 和 88% [41] 根治幽门螺杆菌 : 幽门螺杆菌是消化性溃疡和慢性胃炎的致病因子之一, 也是它们复发的主要原因之一因此临床上常将抗酸药物与抗菌药物联用, 根除幽门螺杆菌感染以大大减少疾病复发在 RAC 疗法 ( 雷贝拉唑 10 mg + 阿莫西林 1 g + 克拉霉

7 2 26 素 500 mg,bid) 中,5 日疗法的幽门螺杆菌的根除率为 89 畅 3% (25 /28 ) [30] 90 畅 5% (38 /42) [36] 91 畅 7% (22/24 ) [31] 94 畅 7% ( 72 /76 ) [32] 95 畅 4% ( 42 / 44) [28], 与 7 日疗法根除率的 96 畅 6%(28 /29) [30] 93 畅 1%(27 /29 ) [3 1] 比较差异无统计学意义这种情 [29,33] 况也见于雷贝拉唑与其他抗菌药物联用时 CYP2C19 基因多态性并不影响幽门螺杆菌根除 [42 ] 率 RAC 疗法与 OAC( 奥美拉唑 20 mg + 阿莫西林 1 g + 克拉霉素 500 mg,bid) 疗法比较, 几家报道根除率分别为 93 畅 0% (53 /57) 与 85 畅 7%(48/56 ), P >0 畅 05 [37] ;95 畅 4% (42/44 ) 与 95 畅 0% (38 /40 ), P >0 畅 05 [28] ;90 畅 6% (77/85 ) 与 78 畅 6% (66 /84 ), P <0 畅 05 [30],90 畅 5% (38/42 ) 与 67 畅 5% (27 /40 ), P <0 畅 05 [36], 雷贝拉唑组根除率明显高于奥美拉唑组主要见于 5 日疗法时如果用廉价的 400 mg 甲硝唑 ( RAM) 替代克拉霉素, 可以收到同样的根除 [25,27,42 唱 43] 率但须考虑幽门螺杆菌对抗菌药物的原发耐药率 : 在克拉霉素为 10 畅 2%(13 /128 ), 甲硝唑为 57 畅 0%(73 /128 ), 未发现阿莫西林耐药菌株甲硝唑耐药患者的 RAM 三联疗法的根除率仅为 43 畅 8%(14 /32), 克拉霉素耐药患者的 RAC 三联疗法的根除率也仅为 33 畅 3%(2/6) [42], 因此选用抗菌药物时, 最好先做药敏试验 RCF( 雷贝拉唑 10 mg + 克拉霉素 250 mg + 呋喃唑酮 100 mg, bid ) 的根除率均在 90% 以 [29,31,33] 上 RAF( 雷贝拉唑 10 mg + 阿莫西林 1 g + 呋喃唑酮 100 mg,bid) 对十二指肠溃疡患者幽门螺杆菌的根除率为 96 畅 8%(30 /31) [35] RCM( 雷贝拉唑 10 mg + 克拉霉素 250 或 500 mg + 甲硝唑 400 mg, bid ) 的根除率为 96 畅 0% (48/50 ) [26] 和 91 畅 7%(55 /60 ), 稍高于兰索拉唑 30 mg + 克拉霉素 500 mg + 甲硝唑 400 mg,bid 的 82 畅 4%(47 /57 ) [43] 以雷贝拉唑为基础的三联疗法的幽门螺杆菌的根除 [28] [40] 率均明显高于以雷尼替丁或法莫替丁为基础的三联四联疗法在 RCM 疗法中, 雷贝拉唑 10 mg, qd 组的根除率为 90 畅 7%(39/43), 与 10 mg,bid 组的 [43 ] 91 畅 7%(55 /60) 几乎相同, 提示在根除幽门螺杆菌的治疗中, 可以用每天 1 次 10 mg 雷贝拉唑剂量, 节省患者费用而取得相同的根除效果, 也显现出雷贝拉唑抗酸作用长于第一代质子泵抑制剂之优点四不良反应全国 29 个省市例消化性溃疡患者口服雷贝拉唑钠片剂 10 mg, qd, 共 6 d, 发生不良反应 413 例, 占总治疗的 3 畅 3% 其中 91 畅 3%( 377 / 413) 为头晕头痛腹泻和腹胀 ; 瘙痒和皮疹等过敏反应仅占 4 畅 8%(20 /413), 占总用药人数的 0 畅 2% 治疗中首次出现不良反应的平均时间为 (2 畅 4 ± 1 畅 5)d 与用药有关无关及关系不明确的分别为 274 例 (66 畅 3%, 占总治疗人数的 2 畅 2%) 128 例 (31 畅 0%) 和 11 例 (2 畅 7%) 不良反应均较轻微, 未采取针对治疗, 停药后均自行消失因不良反应导致停药 39 例 ( 占用药总的 0 畅 31 %, 占出现不良反应人数的 9 畅 4%) [22] 不久他们又报道例消化性溃疡患者服雷贝拉唑 5 d 或 7 d, 共发生不良反应 1 畅 9%(476 例 ) 其中单独用药组 ( 雷贝拉唑钠片剂 10 mg,qd)1 畅 3% (147 /11 386), 联合用药组 ( 雷贝拉唑钠片剂 10 mg, bid 与抗菌药物二联三联四联 )2 畅 3% (329 /14 223), 联合用药组不良反应发生率明显高于单独用药组, 差异有显著统计学意义 ( P <0 畅 01) 451 例仅有一种不良反应症状 ( 单独用药组 141 例 );24 例有两种 ( 单独用药组 6 例 ),1 例有三种不良反应症状 ( 单独用药组无 ) 257 例为嗳气腹胀口苦等消化道症状 ( 单独用药组 75 例 ) ;145 例为头晕头痛耳鸣等 ( 单独用药组 48 例 ) ;22 例为皮疹 ( 单独用药组 7 例 ); 其他 27 例 ( 单独用药组 11 例 ) 在单独用药组和联合用药组发生不良反应的患者中, 未进行特殊处理继续用药者分别为 84 例 (57 畅 1%) 和 183 例 (55 畅 6%) 被医生认定与雷贝拉唑有关者分别为 65 例 (44 畅 2%, 占单独用药组的 0 畅 57%) 和 99 例 (30 畅 1%, 占联合用药组的 0 畅 7%), 因产生不良反应停药者分别为 24 例 (16 畅 3%, 占单独用药组人数的 0 畅 21%) 和 33 例 (10 畅 0%, 占联合用药总人 [2 1] 数的 0 畅 23%), 两组间比较差异无统计学意义单独用雷贝拉唑组的不良反应发生率远低于他们前文的报道, 令人不解然而安徽省的报道却似乎与他们的两篇报道不太一致安徽省单独用雷贝拉唑和与抗菌药物联用治疗 1021 例消化性溃疡, 出现轻度不良反应 36 例, 发生率 3 畅 5% 其中腹泻腹胀 17 例, 头痛头晕 10 例, 白细胞减少 6 例, 腰痛 2 例, 皮疹 1 例单独用雷贝拉唑组 17 例, 不良反应发生率为 3 畅 3% (17 /513) 联合用药组 19 例, 发生率为 3 畅 7%(19 / [ 23] 508), 两组间差异无统计学意义单独用雷贝拉唑组的不良反应发生率正好与他们前一篇报道的

8 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2007 年 3 月第 1 卷第 3 期 Chin J Clinicians( Electronic Version),March 15,2007,Vol.1,No 畅 3% [2 7] 相同, 但明显低于后一篇报道的 1 畅 3% [21], 可是联合用药组的不良反应发生率却高于他们后一篇报道的 2 畅 3% [21 ] 从前面的临床疗效研究的几十篇文献看, 雷贝拉唑的不良反应发生率和种类与第一代质子泵抑制剂无明显区别五小结中国对雷贝拉唑的研究和临床评价结果与国外报道一致证实了雷贝拉唑抗酸分泌作用较第一代质子泵抑制剂强, 迅速且持久由于雷贝拉唑主要经非酶途径代谢, 因此在治疗酸相关性疾病时, 雷贝拉唑在较小剂量 (10 mg,qd) 时对临床症状的缓解率和缓解速度常能优于第一代质子泵抑制剂, 甚至在溃疡愈合率和根除幽门螺杆菌方面有时也能超过第一代质子泵抑制剂, 使治病的费用 - 效果比低于第一代质子泵抑制剂从以上评述来看, 无论是药效学研究还是临床研究, 都提示雷贝拉唑 10 mg,qd 剂量是能满足大多数酸相关性疾病患者的治疗要求, 建议临床治疗胃食管反流病和根除幽门螺杆菌三联疗法中, 进一步确认 10 mg qd 和 10 mg bid 两种给药方法对疗效有无明显影响, 以便减轻患者的用药费用参考文献 [1] 陈钧, 江文明, 曹健, 等. 两种雷贝拉唑钠肠溶片人体生物等效性研究. 中国药学杂志,2004,39(7): [2] 牛春燕, 罗金燕, 李瑞玲, 等.CYP2C19 基因多态性与雷贝拉唑及奥美拉唑在健康人中的药动学. 中国新药杂志,2004,13 (5): [3] 牛春燕, 罗金燕, 王嗣岑, 等.CYP2C19 基因型对雷贝拉唑在健康人中药动学的影响. 中国新药与临床杂志,2005,24(9): [4] 牛春燕, 罗金燕, 王学勤, 等. 细胞色素 P 450 2C19 基因多态性对雷贝拉唑抑酸效应的影响. 胃肠病学,2004,9(1): [5] 郭建强, 杨崇美, 刘斌, 等. 雷贝拉唑不同剂量和用法对健康人胃内昼夜 ph 变化的影响. 中国新药杂志,2004,13(5): [6] 郭建强, 张澍田, 刘斌, 等. 健康人口服单一剂量的雷贝拉唑与艾索米拉唑对胃酸抑制作用的比较. 中国医刊,2005,40 (7): [7] 郭建强, 柯美云, 王智凤. 单次口服雷贝拉唑与奥美拉唑对健康人昼夜胃内 ph 的影响. 中华内科杂志,2002,41(5): [8] 雷贝拉唑多中心临床观察协作组. 雷贝拉唑对胃溃疡患者胃内 ph 值的影响. 中华内科杂志,2004,43(9): [9] 雷贝拉唑多中心临床观察协作组. 雷贝拉唑对十二指肠球部溃疡的一日抑酸效果. 中华内科杂志,2002,41 (8): [10] 王红, 聂玉强, 戴寿军, 等. 质子泵抑制剂抑酸效果与肝药酶基因型的关系. 中华内科杂志,2003,42(11): [11] 潘杰, 朱丽明, 金捷, 等. 雷贝拉唑及奥美拉唑对十二指肠溃疡患者胃内 24 小时 ph 的影响. 浙江实用医学,2003,8(3): [12] 牛春燕, 罗金燕, 朱有玲, 等. 雷贝拉唑首次单剂量口服的抑酸效应对比研究. 胃肠病学和肝病学杂志,2003,12(2): [13] 罗金燕, 牛春燕, 王学勤, 等. 雷贝拉唑单剂量口服对夜间酸突破及夜间碱化波的影响. 国外医学消化系疾病分册, 2003,23(5): [14] 潘雪, 张文俊, 李兆申, 等. 雷贝拉唑对重症急性胰腺炎患者上消化道出血的预防作用. 胃肠病学,2004,9(1) : [15] 孙为豪, 陈洪, 欧希龙, 等. 质子泵抑制剂的胃黏膜保护作用与环氧化酶 -2 表达. 中国药理学通报,2002,18(6): [16] 何利华, 尹焱, 尤元海, 等. 波利特, 达克普隆和 Nexium 对幽门螺杆菌的体外抑菌效果比较. 中华流行病学,2003,24(6): [17] 反流性食管炎患者的症状特征及雷贝拉唑治疗疗效的多中心评估. 中华消化杂志,2005,25(6): [18] 寇继光, 张雷, 钟敏华, 等. 雷贝拉唑试验对胃食管反流病的诊断价值. 临床消化病杂志,2003,15(5): [19] 郑燕, 张东卫, 侯旭东, 等. 雷贝拉唑与泮妥拉唑治疗反流性食管炎的疗效比较. 现代预防医学,2004,31(5): [20] 郜元军, 吴清明, 王小虎, 等. 雷贝拉唑治疗难治性胃食管反流病的临床研究. 临床内科杂志,2005,22(7): [21] 雷贝拉唑多中心研究协作组. 雷贝拉唑在消化性溃疡治疗中的作用及其安全性的大规模临床研究. 中华内科杂志,2005, 44( 4) : [22] 林三仁. 雷贝拉唑对消化性溃疡症状的治疗作用及其安全性研究全国 29 个省市的多中心开放试验. 临床内科杂志, 2004,21(2): [23] 安徽省雷贝拉唑治疗消性化溃疡协作组. 雷贝拉唑治疗消化性溃疡的多中心临床观察. 安徽医学,2005,26 (3): [24] 刘琴, 刘遂娥, 许剑, 等. 雷贝拉唑与奥美拉唑对消化性溃疡疗效比较. 中国现代医学杂志,2003,13(10):96,98. [25] 张信, 周知, 孙宏慧, 等. 雷贝拉唑与奥美拉唑三联疗法治疗幽门螺杆菌阳性消化性溃疡疗效比较附 40 例分析. 新医学,2004,35(7): [26] 曹大春, 朱舜时. 雷贝拉唑治疗 100 例消化性溃疡的临床观察. 现代医药卫生,2004,20( 8) : [27] 王海勇, 叶惠江, 甄淑敏, 等. 雷贝拉唑治疗消化性溃疡及清除幽门螺杆菌感染的近期疗效. 中国新药与临床杂志,2004, 23( 5) : [28] 唐毅, 龙晓奇, 姚勇. 雷贝拉唑 5 日疗法清除幽门螺杆菌疗效观察. 四川医学,2004,25(6): 封 3- 封 4. [29] 王芬, 王晓艳, 贾燕, 等. 雷贝拉唑为基础的 5 日疗法治疗幽门螺杆菌感染的疗效观察. 中南大学学报 ( 医学版 ),2004,29 (5):

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<4D F736F F D20CFFBBBAFD0D4C0A3D1F1B2A1B5C4CFD6B4FAD2A9CEEFD6CEC1C62E646F63> 消化性溃疡防治策略消化性溃疡病的现代药物治疗北京大学第一医院消化科谢鹏雁消化性溃疡的治疗经历了几个关键阶段, 推动了消化性溃疡的治疗进程消化性溃疡 (peptic ulcer) 主要是指发生于胃和十二指肠的溃疡近年来, 随着对消化性溃疡这一常见多发的疾病病因和发病机理的深入研究, 治疗消化性溃疡的药物进展, 提供了不少治疗消化性溃疡的新药 70 年代 H2 受体拮抗剂的问世, 明显降低了消化性溃疡合并症的发生率,