402 腸 道 - 胰 島 素 分 泌 軸 (entero-insular axis), 在 1970 年 代 由 於 胃 抑 素 (gastric inhibitory peptide 或 glucose-dependent insulinotropic polypeptide, 簡 稱 GIP)

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1 內 科 學 誌 2011:22: 臺 大 醫 院 檢 驗 醫 學 部 暨 內 科 部 內 分 泌 新 陳 代 謝 科 摘 要 人 體 內 最 主 要 的 腸 泌 素 (incretin) 昇 糖 素 類 似 胜 (glucagon-like peptide 1, 簡 稱 GLP-1), 是 由 遠 端 迴 腸 (distal ileum) 及 部 分 大 腸 (colon) 所 分 泌 的 腸 道 荷 爾 蒙 食 物 會 刺 激 GLP-1 由 腸 道 分 泌, 進 而 根 據 血 中 葡 萄 糖 濃 度 的 上 升 程 度, 促 進 胰 臟 貝 它 細 胞 (β cells) 之 胰 島 素 (insulin) 分 泌, 抑 制 胰 臟 阿 爾 發 細 胞 (α cells) 之 昇 糖 素 (glucagon) 的 分 泌, 以 調 節 降 低 血 中 葡 萄 糖 濃 度 由 於 GLP-1 的 作 用 依 賴 血 中 葡 萄 糖 濃 度 而 定, 因 此 很 少 會 引 起 低 血 糖 的 副 作 用 GLP-1 也 會 抑 制 屬 於 周 邊 器 官 組 織 之 胃 部 的 排 空 (gastric emptying), 並 且 促 使 屬 於 中 樞 神 經 之 下 視 丘 產 生 飽 足 感 (satiety sensation), 造 成 抑 制 食 慾 及 控 制 體 重 的 效 果 內 生 性 的 GLP-1 在 人 體 會 立 刻 被 雙 基 胜 -4 (dipeptidyl peptidase 4, 簡 稱 DPP-4) 分 解, 轉 變 為 不 具 生 物 學 活 性 的 代 謝 產 物 利 用 腸 泌 素 治 療 糖 尿 病, 目 前 有 兩 種 方 式 可 以 提 升 第 二 型 糖 尿 病 患 者 體 內 的 腸 泌 素 作 用 (incretin action): 其 一 為 施 打 不 會 被 DPP-4 所 分 解 的 腸 泌 素 類 似 物 (incretin mimetics); 其 二 為 口 服 小 分 子 的 DPP-4 抑 制 劑 (DPP-4 inhibitor) 本 文 將 探 討 腸 泌 素 在 第 二 型 糖 尿 病 治 療 的 生 物 學 背 景 以 及 其 應 用 關 鍵 詞 : 腸 泌 素 (Incretin) 昇 糖 素 類 似 胜 (Glucagon-like peptide 1, 簡 稱 GLP-1) 雙 基 胜 -4 (Dipeptidyl peptidase 4, 簡 稱 DPP-4) 第 二 型 糖 尿 病 前 言 1902 年 生 理 學 家 Bayliss 及 Starling 等 人 發 現, 進 食 過 程 中 食 物 會 刺 激 十 二 指 腸 (duodenum) 及 空 腸 (jejunum) 黏 膜 釋 放 出 一 種 化 學 物 質, 進 而 刺 激 胰 島 素 的 分 泌 1 這 種 源 自 腸 道 可 以 降 低 血 糖 的 化 學 物 質, 被 統 稱 為 腸 泌 素 (incretin) 2 腸 泌 素 掀 起 廣 泛 的 討 論, 認 為 由 十 二 指 腸 黏 膜 所 得 到 之 酸 性 萃 取 物 質, 基 於 有 降 低 血 糖 的 特 性, 將 來 可 能 可 以 治 療 糖 尿 病 3 經 過 數 十 年 後, 在 1960 年 代, 當 血 漿 中 胰 島 素 濃 度 已 經 可 以 被 準 確 地 測 定, 科 學 家 發 現 注 射 葡 萄 糖, 將 血 中 葡 萄 糖 濃 度 提 升 到 與 口 服 葡 萄 糖 所 達 到 的 血 中 濃 度 相 似 程 度 時, 所 刺 激 產 生 的 胰 島 素 總 量, 僅 約 口 服 葡 萄 糖 所 提 升 的 胰 島 素 總 量 的 四 分 之 一 這 種 口 服 及 注 射 葡 萄 糖, 對 於 刺 激 胰 島 素 分 泌 能 力 的 差 異, 被 統 稱 為 腸 泌 素 效 應 (incretin effect) 4 聯 絡 人 : 通 訊 處 :100 台 北 市 常 德 街 1 號 臺 大 醫 院 檢 驗 醫 學 部 暨 內 科 部 內 分 泌 新 陳 代 謝 科

2 402 腸 道 - 胰 島 素 分 泌 軸 (entero-insular axis), 在 1970 年 代 由 於 胃 抑 素 (gastric inhibitory peptide 或 glucose-dependent insulinotropic polypeptide, 簡 稱 GIP) 被 分 離 及 定 序, 且 展 現 刺 激 胰 島 素 分 泌 的 效 果, 終 於 被 更 進 一 步 的 確 認 其 存 在 但 是 科 學 家 也 發 現, 去 除 GIP 之 後 的 腸 黏 膜 萃 取 液 仍 然 具 有 刺 激 胰 島 素 分 泌 的 效 果 此 後, 一 直 到 1983 年, 哺 乳 類 proglucagon 基 因 被 選 殖 及 定 序 之 後, 才 找 到 另 一 個 最 主 要 的 腸 泌 素 成 分 昇 糖 素 類 似 胜 (glucagon-like peptide 1, 簡 稱 GLP-1) 5 在 健 康 人,GIP 及 GLP-1 對 於 胰 島 素 刺 激 的 效 果 幾 乎 完 全 一 樣, 且 有 彼 此 加 乘 的 效 果 6 但 是 在 第 二 型 糖 尿 病 患 者, 只 有 GLP-1 在 患 者 的 血 中 濃 度 有 降 低 的 現 象,GIP 的 血 中 濃 度 並 無 顯 著 異 常 7 且 只 有 給 予 患 者 靜 脈 注 射 之 GLP-1, 會 有 降 低 血 糖 的 效 果 8 ; 給 予 GIP 對 於 第 二 型 糖 尿 病 的 患 者 的 血 糖 控 制 並 無 明 顯 的 幫 助 9 因 此 以 下 的 討 論, 將 以 GLP-1 為 主 腸 泌 素 之 生 物 學 GLP-1 是 由 位 在 比 較 遠 端 的 腸 道, 包 括 迴 腸 及 升 結 腸 的 L 細 胞 所 分 泌 10 L 細 胞 內 的 proglucagon 基 因 所 編 碼 的 蛋 白 質 產 物, 會 經 由 prohormone convertases 轉 變 為 glicentin 具 有 30 個 胺 基 酸 的 GLP-1 (7-37) 29 個 胺 基 酸 的 GLP-1 (7-36) amide, 以 及 GLP-2 人 類 的 GLP-1 大 多 以 GLP-1 (7-36) amide 的 形 式 存 在 GLP-1 (7-37) 及 GLP-1 (7-36) amide 都 具 有 生 物 活 性 ; 然 而 一 旦 被 分 泌 釋 放 至 血 液 中, 它 們 都 會 立 刻 被 雙 基 胜 -4 (dipeptidyl peptidase 4, 簡 稱 DPP-4) 快 速 分 解 ( 半 衰 期 約 分 鐘 ), 除 去 蛋 白 質 N 端 (amino terminus) 的 兩 個 氨 基 酸 (dipeptides): 分 別 是 組 氨 酸 (histidine) 以 及 丙 胺 酸 (alanine), 形 成 不 具 生 物 活 性, 無 法 刺 激 胰 島 素 分 泌 的 代 謝 產 物 GLP-1 (9-37) GLP-1 (9-36)amide 這 些 代 謝 產 物 占 所 有 血 漿 中 可 以 用 免 疫 法 測 得 的 GLP-1 的 80% 以 上 亦 即, 真 正 具 有 活 性 的 GLP-1 僅 佔 所 有 可 以 測 得 到 的 GLP-1 的 20% 左 右 11 L 細 胞 為 所 謂 的 開 放 式 內 分 泌 細 胞 (opentype endocrine cells), 經 由 其 細 胞 之 頂 部 表 面 (apical surface) 與 腸 道 內 的 營 養 素 接 觸 ; 而 與 身 體 內 部 其 他 神 經 血 管 等 組 織 器 官 之 接 觸, 則 是 經 由 細 胞 之 基 底 側 面 (basolateral surface) 許 多 營 養 素, 包 括 碳 水 化 合 物 脂 質 及 蛋 白 質 等, 以 及 經 由 副 交 感 神 經 傳 導 之 神 經 因 子 乙 醯 膽 鹼 (acetylcholine), 進 食 後 經 由 鄰 近 細 胞 及 血 液 而 送 來 的 荷 爾 蒙, 包 括 胃 泌 素 釋 放 胜 (gastrin-releasing peptide) 瘦 素 (leptin) 等, 都 會 刺 激 GLP-1 分 泌 胰 島 素 (insulin) 及 體 抑 素 (somatostatin) 等 荷 爾 蒙 則 會 抑 制 其 分 泌 12 不 論 具 有 活 性 的 完 整 GLP-1(7-37) 及 GLP-1 (7-36) amide, 或 是 其 代 謝 產 物 GLP-1(9-37) GLP-1 (9-36) amide, 都 是 經 由 腎 臟 代 謝, 因 此 在 慢 性 腎 臟 衰 竭 的 患 者 會 有 累 積 的 現 象 13 用 來 治 療 第 二 型 糖 尿 病 的 GLP-1 類 似 物 exenatide, 在 輕 度 及 中 度 腎 臟 機 能 不 全 ( 肌 酸 酐 廓 清 率 (creatinine clearance, 或 簡 稱 Ccr 介 於 ml/ min) 的 病 人 並 不 需 要 調 整 藥 量 ; 但 是 在 嚴 重 的 腎 臟 機 能 不 全 (Ccr < 30 ml/min) 的 患 者, 這 類 藥 物 所 引 起 的 腸 胃 道 副 作 用, 例 如 : 噁 心 嘔 吐 等, 會 比 較 嚴 重, 因 此 不 建 議 使 用 exenatide 14 DPP-4 抑 制 劑, 如 sitagliptin, 也 是 經 由 腎 臟 代 謝, 原 本 每 日 建 議 劑 量 為 100 毫 克, 在 中 度 腎 臟 機 能 不 全 者 (Ccr ml/min) 建 議 減 半 使 用, 嚴 重 腎 臟 機 能 不 全 者 (Ccr < 30 ml/min), 則 建 議 使 用 1/4 的 劑 量 15 腸 泌 素 之 接 受 器, 主 要 是 位 於 胰 臟 的 貝 它 細 胞 (β cells) 16, 但 是 也 會 表 現 在 中 樞 神 經 系 統, 如 下 視 丘 (hypothalamus) 等, 影 響 能 量 的 攝 取 17 腸 泌 素 對 於 維 持 血 中 葡 萄 糖 濃 度 在 正 常 範 圍, 扮 演 很 重 要 的 角 色 在 胰 臟, 腸 泌 素 不 僅 刺 激 胰 島 素 分 泌, 也 會 增 加 胰 島 素 合 成 腸 泌 素 也 會 增 加 許 多 可 以 將 葡 萄 糖 濃 度 與 胰 島 素 分 泌 偶 合 在 一 起 的 基 因 的 表 現, 例 如 : 葡 萄 糖 載 體 (glucose transporter) 葡 萄 糖 激 (glucokinase) 等 等 這 些 基 因 之 表 現 量 增 加, 有 助 於 忠 實 反 應 體 內 葡 萄 糖 濃 度 的 高 低, 並 根 據 葡 萄 糖 濃 度 來 調 節 胰 島 素 的 分 泌 (glucose-

3 腸 泌 素 在 第 二 型 糖 尿 病 治 療 的 角 色 403 dependent insulin secretion) 18, 因 此 比 較 不 會 發 生 胰 島 素 過 度 分 泌 所 引 起 之 低 血 糖 此 外, 動 物 實 驗 顯 示 腸 泌 素 也 有 幫 助 胰 臟 β cells 增 生 (proliferation) 抑 制 β cells 凋 亡 (apoptosis) 的 效 果 19 在 胰 臟 的 阿 爾 發 細 胞 (α cells),glp-1 則 透 過 對 體 抑 素 (somatostatin) 的 刺 激, 而 抑 制 α cells 分 泌 昇 糖 素 (glucagon), 進 而 減 少 肝 臟 的 葡 萄 糖 新 生 作 用 (gluconeogenesis) 及 肝 臟 葡 萄 糖 的 釋 出 (hepatic glucose output) 20 ( 圖 一 ) 對 於 胰 臟 以 外 的 器 官 組 織,GLP-1 作 用 在 屬 於 中 樞 神 經 系 統 之 下 視 丘 的 功 能 為 增 加 飽 足 感 (increase satiety sensation) 及 減 低 食 慾 (decrease appetite) 21, 作 用 在 屬 於 周 邊 器 官 組 織 之 胃 部 則 有 延 緩 胃 部 排 空 (delay gastric emptying) 的 效 果 22 正 常 人 的 胃 部 排 空, 半 衰 期 為 分 鐘, 在 第 二 型 糖 尿 病 患 者 則 會 縮 短 為 30 分 鐘 左 右 食 物 停 留 在 胃 部 的 時 間 較 短, 使 第 二 型 糖 尿 病 的 患 者 容 易 感 到 飢 餓, 從 而 攝 取 過 量 的 食 物 GLP-1 會 藉 由 抑 制 胃 部 排 空, 使 食 物 停 留 在 胃 部 的 時 間 拉 長, 使 得 第 二 型 糖 尿 病 的 患 者 比 較 不 會 感 覺 到 飢 餓 23 GLP-1 對 於 中 樞 產 生 的 飽 足 感 及 抑 制 食 慾 的 效 果, 加 上 對 於 周 邊 胃 排 空 的 抑 制, 因 此 能 有 效 減 少 食 物 總 量 的 攝 取, 長 期 下 來, 則 會 造 成 體 重 減 輕 ( 圖 一 ) 腸 泌 素 之 問 題 與 解 決 方 式 GLP-1 在 第 二 型 糖 尿 病 患 者 有 濃 度 減 少 的 現 象, 但 其 作 用 之 敏 感 度 仍 然 存 在 一 旦 給 予 持 續 靜 脈 注 射 的 GLP-1, 就 可 以 大 幅 改 善 第 二 型 糖 尿 病 患 者 的 餐 後 胰 島 素 分 泌, 並 抑 制 餐 後 昇 糖 素 的 分 泌, 達 到 降 低 血 糖 的 效 果 雖 然 GLP-1 對 於 糖 尿 病 患 者 的 血 糖 控 制 確 實 有 好 處, 內 生 性 的 GLP-1 卻 有 半 衰 期 太 短 必 須 持 續 注 射 才 能 維 持 足 夠 濃 度 的 缺 點, 並 不 適 合 長 期 使 用 於 臨 床 治 療 屬 於 慢 性 病 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者 24 有 兩 種 策 略 可 以 用 來 增 加 第 二 型 糖 尿 病 患 者 的 腸 泌 素 作 用 : 一 注 射 GLP-1 之 受 體 激 動 劑 (GLP-1 receptor agonist), 或 稱 為 GLP-1 類 似 物 (GLP-1 analogue), 對 於 DPP-4 具 有 阻 抗 性 不 會 為 其 所 分 解, 因 此 半 衰 期 較 長, 在 人 體 內 可 維 持 較 長 時 間 的 作 用 ; 二 口 服 DPP-4 抑 制 劑, 抑 制 DPP-4 的 活 性, 使 之 無 法 分 解 GLP-1 成 為 不 具 生 物 活 性 的 代 謝 產 物 25 GLP-1 之 受 體 激 動 劑 在 臺 灣 上 市 的 主 要 有 兩 種 :exenatide 及 liraglutide 其 中 exenatide 為 一 具 有 39 個 胺 基 酸 的 短 胜, 是 由 大 蜥 蜴 Gila Monster 的 唾 液 腺 所 分 離 出 來, 與 人 類 的 GLP-1 有 53% 的 序 列 相 似 度 由 於 其 第 二 個 胺 基 酸 是 α cells Glucagon secretion Pancreas β cells Insulin secretion & β cell survival Liver Hepatic glucose output Plasma glucose Hypothalamus Satiety t sensation & decreased appetite Intestine L cells GLP-1 Weight Muscle, fat, and liver Glucose disposal Plasma glucose Stomach Gastric emptying 圖 一 : 昇 糖 素 類 似 胜 (glucagon-like peptide 1, 簡 稱 GLP-1) 調 節 血 中 葡 萄 糖 濃 度 (plasma glucose) 及 控 制 體 重 (weight) 之 作 用 機 轉 示 意 圖

4 404 甘 氨 酸 (glycine), 而 非 丙 胺 酸 (alanine), 不 會 被 DPP-4 所 辨 識 而 分 解, 因 此 皮 下 注 射 後 在 血 中 可 停 留 八 小 時 以 上, 臨 床 上 適 於 一 天 兩 次 的 注 射 26 藥 廠 也 研 發 出 將 exenatide 包 裹 於 聚 乳 酸 / 甘 醇 酸 (polylactide/glycolide) 這 種 可 以 被 生 物 分 解 (bio-degradable) 的 微 球 材 料 (microsphere) 中, 使 之 可 以 被 緩 慢 溶 出, 而 達 到 更 長 時 間 的 血 中 停 留, 臨 床 上 可 以 一 周 施 打 一 次 由 於 其 緩 慢 釋 出 的 特 性, 與 一 天 兩 次 注 射 的 劑 型 比 較, 在 血 中 的 濃 度 上 升 比 較 平 緩, 比 較 不 會 引 起 噁 心 (nausea) 的 副 作 用 27 Liraglutide 為 人 類 的 GLP-1 的 人 為 改 造, 將 第 34 個 胺 基 酸 改 變 為 精 氨 酸 (arginine), 第 26 個 離 氨 酸 (lysine) 加 上 谷 氨 酸 (glutamate) 及 16 個 碳 鏈 的 短 鏈 脂 肪 酸, 使 之 與 白 蛋 白 的 結 合 增 加, 可 以 防 止 被 DPP-4 所 降 解 Liraglutide 皮 下 注 射 後, 在 血 中 的 半 衰 期 為 12 小 時, 因 此 在 臨 床 上 適 於 一 天 一 次 的 注 射 28 在 臨 床 使 用 上, 長 效 型 一 星 期 注 射 一 次 的 exenatide, 除 了 副 作 用 明 顯 較 少 之 外, 也 有 較 佳 的 血 糖 控 制 及 體 重 控 制 的 效 果 29 與 每 天 注 射 一 次 的 liraglutide 對 於 心 臟 血 管 的 保 護 效 果 類 似, 使 用 exenatide 治 療, 也 同 時 可 以 伴 隨 降 低 血 壓 的 好 處 30 小 分 子 的 DPP-4 的 抑 制 劑, 目 前 在 臺 灣 主 要 也 有 三 種 :sitagliptin saxagliptin 以 及 vildagliptin 口 服 後 這 些 小 分 子 藥 物 會 被 迅 速 吸 收, 使 得 DPP-4 的 活 性 有 80% 以 上 會 被 抑 制 ;sitagliptin 和 saxagliptin 每 日 一 次, 以 及 vildagliptin 每 日 兩 次 服 用, 效 果 均 可 長 達 24 小 時 15 口 服 DPP-4 抑 制 劑, 可 以 提 升 內 生 性 的 GLP-1 濃 度 達 二 至 三 倍 對 於 DPP-4 專 一 度 較 高 比 較 不 會 作 用 於 DPP-8 的 sitagliptin 被 認 為 安 全 性 較 高, 比 較 不 會 引 起 淋 巴 球 及 免 疫 系 統 的 抑 制 31 除 了 作 用 於 兩 種 腸 泌 素 GIP 及 GLP-1 以 外, DPP-4 也 會 分 解 生 長 荷 爾 蒙 釋 放 激 素 (growth hormone releasing hormone) 胰 島 素 類 似 生 長 因 子 -1 (IGF-1) 物 質 P (substance P) 緩 激 (bradykinin), 以 及 基 質 衍 生 因 數 (stromal-derived factor 1 alpha) 等 因 此,DPP- 4 抑 制 劑 可 能 也 會 引 起 這 些 受 質 (substrates) 的 堆 積, 造 成 頭 痛 及 鼻 咽 發 炎 (nasopharyngitis) 等 副 作 用 雖 然 如 此,DPP-4 抑 制 劑 治 療 第 二 型 糖 尿 病 患 者 可 能 有 一 些 潛 在 的 優 點 : 由 於 DPP-4 抑 制 劑 提 升 內 生 性 GLP-1, 有 隨 葡 萄 糖 濃 度 而 改 變 胰 島 素 分 泌 量 的 特 色, 比 較 不 會 造 成 低 血 糖 的 危 險, 也 比 較 不 會 引 起 體 重 增 加 (weight neutral) 長 期 使 用 GLP-1 之 受 體 激 動 劑 或 是 DPP-4 抑 制 劑, 也 可 能 可 以 保 存 胰 臟 貝 它 細 胞 的 功 能, 減 少 胰 臟 貝 它 細 胞 凋 亡, 與 磺 醯 尿 素 (sulfonylurea) 類 降 血 糖 藥 物 比 較, 比 較 不 會 隨 著 時 間 進 展 而 失 效, 有 較 好 的 耐 久 性 (durability) 與 GLP-1 之 類 似 物 或 受 體 激 動 劑 相 較, 雖 然 DPP-4 抑 制 劑 降 低 血 糖 及 減 輕 體 重 的 效 果 較 差, 卻 也 比 較 不 會 有 噁 心 感 (nausea) 等 腸 胃 道 負 作 用 32 腸 泌 素 之 臨 床 適 應 症 目 前 第 二 型 糖 尿 病 患 者 的 口 服 藥 物, 單 一 治 療 平 均 約 可 降 低 1% 的 糖 化 血 紅 素 ; 除 了 metformin 降 低 糖 化 血 紅 素 效 果 比 較 優 ( 比 其 他 口 服 藥 約 低 0.4%), 其 他 每 一 種 口 服 降 血 糖 藥 的 治 療 效 果 並 無 顯 著 差 異 33 在 所 有 口 服 降 血 糖 藥 物 中,metformin 同 時 還 有 減 輕 體 重 及 保 護 心 臟 血 管 的 優 點, 加 上 不 會 引 起 低 血 糖 的 副 作 用, 單 一 藥 物 治 療 時 常 被 建 議 第 一 線 使 用 於 第 二 型 糖 尿 病 患 者 的 治 療 34 然 而 metformin 並 非 沒 有 缺 點 首 先, 約 9.6% 的 患 者 在 服 用 metformin 時 有 嚴 重 腹 瀉 的 問 題 ; 其 次, 腎 功 能 不 全 的 患 者 服 用 metformin, 會 增 加 乳 酸 中 毒 (lactic acidosis) 的 風 險 35 Sulfonylurea 以 及 meglitinide 等 胰 島 素 分 泌 促 進 劑 (insulin secretagogue) 類 型 的 口 服 降 血 糖 藥, 會 引 起 低 血 糖 及 體 重 增 加 是 其 缺 點 Glitazone 類 藥 物 雖 不 會 造 成 低 血 糖, 對 於 腎 臟 機 能 也 有 保 護 效 果, 卻 可 能 引 起 體 重 增 加 心 臟 機 能 衰 竭 及 骨 質 密 度 減 少 36 DPP-4 抑 制 劑 比 較 不 會 有 腹 瀉 的 副 作 用 比 較 不 會 造 成 低 血 糖 的 危 險, 也 比 較 不 會 引 起 體 重 增 加, 適 用 於 不 能 耐 受 或 使 用 metformin 及 sulfonylurea/meglitinide, 以 及 對 於 glitazone 有 禁 忌 症 的 體 重 過 重 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者, 作 為 單

5 腸 泌 素 在 第 二 型 糖 尿 病 治 療 的 角 色 405 獨 使 用 的 第 一 線 的 口 服 降 血 糖 藥 物 37 在 已 經 服 用 最 大 容 忍 劑 量 的 metformin 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者, 血 糖 仍 無 法 控 制 治 理 想 範 圍 時, 無 論 加 上 哪 一 類 口 服 降 血 糖 藥 物 均 可 再 降 低 1% 左 右 之 糖 化 血 紅 素 33 此 時 可 以 加 上 sitagliptin 等 DPP-4 抑 制 劑, 改 善 血 糖 控 制 的 狀 況 口 服 DPP-4 抑 制 劑 作 為 除 了 metformin 之 外 的 添 加 治 療 (add-on therapy), 與 glitazone 及 sulfonylurea 比 較 起 來, 降 低 血 糖 及 糖 化 血 紅 素 的 能 力 相 當, 大 約 會 再 減 少 0.8% 的 糖 化 血 紅 素 38, 39 Sulfonylurea 價 格 便 宜, 但 是 如 同 前 述, 會 引 起 低 血 糖 及 體 重 增 加 口 服 DPP-4 抑 制 劑 與 glitazone 比 較, 在 成 本 效 益 上 相 仿, 但 是 長 期 使 用 所 導 致 的 副 作 用 可 能 較 低 34 長 效 型 exenatide 及 liraglutide 大 約 可 以 降 低 糖 化 血 紅 素 1.5% 40, 較 sitagliptine 或 rosiglitazone 好, 甚 至 也 比 insulin glargine 為 佳 41 ; 在 已 經 使 用 兩 種 口 服 降 血 糖 藥 物 仍 無 法 有 效 控 制 血 糖 的 患 者, 成 本 效 益 分 析 上 較 insulin glargine 為 佳, 但 與 NPH 比 較 則 可 能 較 差 39, 原 因 是 NPH 的 價 格 相 對 便 宜 許 多 實 際 使 用 上, 雖 然 和 sulfonylurea 等 口 服 藥 物 相 比, 長 效 型 exenatide 及 liraglutide 降 低 糖 化 血 紅 素 的 能 力 類 似, 卻 比 較 不 會 引 起 低 血 糖 此 外, 長 效 型 exenatide 以 及 liraglutide, 不 論 有 無 引 起 腸 胃 道 的 副 作 用, 均 可 達 到 降 低 體 重 的 效 果 ; 但 是 這 類 藥 物 最 大 的 缺 點 也 在 於 會 引 起 噁 心 感 等 腸 胃 道 副 作 用 無 論 是 DPP-4 抑 制 劑 或 GLP-1 類 似 物, 對 於 心 臟 血 管 疾 病 相 關 的 危 險 因 子 都 有 好 處 例 如 : 血 壓 降 低 低 密 度 膽 固 醇 及 三 酸 甘 油 降 低 高 密 度 膽 固 醇 增 加 等 靜 脈 注 射 GLP-1 則 已 經 有 研 究 顯 示 會 改 善 急 性 心 肌 缺 氧 慢 性 心 臟 衰 竭 以 及 心 肌 梗 塞 後 的 心 臟 功 能 42 安 全 考 量 一 胰 臟 炎 截 至 2011 年 為 止,GLP-1 類 似 物 之 臨 床 試 驗 中, 引 起 胰 臟 發 炎 之 個 案, 在 exenatide 使 用 者 為 八 位, 在 liraglutide 使 用 者 為 四 位 除 了 其 中 有 一 位 liraglutide 使 用 者 發 生 慢 性 胰 臟 炎, 其 餘 皆 以 急 性 胰 臟 發 炎 表 現 然 而, 美 國 健 康 照 護 資 料 庫 的 分 析 顯 示, 使 用 exenatide 或 sitagliptin vildagliptin 發 生 胰 臟 炎 的 機 會, 與 使 用 metformin 或 glyburide 發 生 胰 臟 炎 的 機 會 並 無 顯 著 差 異 43 進 一 步 的 觀 察 與 實 驗 研 究, 確 立 GLP-1 使 用 與 胰 臟 炎 究 竟 有 或 沒 有 直 接 的 因 果 關 係, 仍 然 是 非 常 重 要 的 議 題 二 惡 性 腫 瘤 在 動 物 實 驗 進 行 的 研 究 發 現,GLP-1 類 似 物 exenatide 及 liraglutide, 會 引 起 大 鼠 (rat) 甲 狀 腺 的 良 性 與 惡 性 髓 質 細 胞 腫 瘤 (benign and malignant thyroid C-cell tumors), 以 及 公 小 鼠 (male mice) 的 惡 性 纖 維 肉 瘤 (malignant fibrosarcomas) 進 一 步 的 動 物 與 細 胞 株 實 驗, 發 現 鼠 類 的 甲 狀 腺 及 鼠 類 甲 狀 腺 髓 質 癌 細 胞 株, 會 表 現 GLP-1 受 體 (GLP-1 receptors), 且 GLP-1 會 促 進 這 些 組 織 或 細 胞 表 現 及 分 泌 出 過 量 的 抑 鈣 素 (calcitonin) 44 然 而, 在 人 類 的 甲 狀 腺 髓 質 癌 細 胞 株, GLP-1 受 體 之 表 現 量 極 低 Liraglutide 在 非 人 類 之 靈 長 動 物, 也 發 現 並 不 會 造 成 抑 鈣 素 上 升 或 髓 質 細 胞 增 生 產 生 腫 瘤 的 現 象 在 liraglutide 的 為 期 兩 年 臨 床 試 驗, 也 發 現 抑 鈣 素 濃 度 並 不 會 隨 著 暴 露 於 liraglutide 時 間 而 有 上 升 的 情 況 45 雖 然 如 此, 在 第 二 型 糖 尿 病 這 樣 的 慢 性 病 患 者, 有 可 能 需 要 更 長 期 使 用 GLP-1 類 似 物 的 治 療 慢 性 而 持 續 的 刺 激 GLP-1 的 接 受 體 及 訊 息 傳 遞 路 徑, 對 於 胰 臟 甲 狀 腺 或 其 他 組 織 器 官 的 細 胞 增 生 的 影 響, 及 是 否 有 導 致 腫 瘤 產 生 的 效 果, 仍 有 待 長 時 間 的 觀 察 三 皮 膚 動 物 實 驗 顯 示 某 些 DPP-4 抑 制 劑 可 能 引 起 壞 死 性 皮 膚 病 灶 臨 床 上 並 未 有 已 經 確 認 直 接 因 果 關 係 的 皮 膚 過 敏 病 例 報 告 46 四 肝 臟 Sitagliptin 在 臨 床 試 驗 的 使 用 上 並 未 有 造 成 肝 臟 酵 素 上 升 的 狀 況, 甚 至 與 另 一 種 口 服 降 糖 藥 glipizide 比 較, 有 使 肝 臟 酵 素 ALT 輕 微 下 降 的 效 果 然 而, 零 星 的 病 例 報 告 及 個 人 使 用 於 第 二 型 糖 尿 病 患 者 的 經 驗 顯 示, 使 用 初 期 密 切 追 蹤 肝 臟 酵 素 是 必 要 的 特 別 是 未 使 用 前 即 有 非 酒 精 性 脂 肪 肝 及 輕 微 肝 臟 功 能 異 常 的 患 者,

6 406 可 能 會 造 成 肝 臟 酵 素 進 一 步 上 升 47 總 結 GLP-1 類 似 物 在 2005 年 被 首 度 引 進 及 使 用 於 人 體,DPP-4 抑 制 劑 則 在 2006 年 上 市 到 目 前 為 止, 對 於 第 二 型 糖 尿 病 的 患 者, 的 確 有 顯 著 改 善 血 糖 的 效 果 以 基 礎 值 約 8.0% 的 糖 化 血 紅 素 來 說,GLP-1 類 似 物 平 均 可 以 減 少 糖 化 血 紅 素 1.5%, 而 DPP-4 抑 制 劑 則 可 以 減 少 糖 化 血 紅 素 約 0.8% 愈 高 的 基 礎 糖 化 血 紅 素, 似 乎 伴 隨 較 多 的 糖 化 血 紅 素 下 降 程 度 由 於 GLP-1 刺 激 餐 後 胰 島 素 分 泌 及 抑 制 餐 後 昇 糖 素 分 泌 的 能 力, 具 有 仰 賴 血 中 葡 萄 糖 濃 度 而 改 變 的 特 性, 因 此 單 獨 使 用 時 幾 乎 不 會 引 起 低 血 糖 的 副 作 用 對 於 肥 胖 及 體 重 過 重 的 第 二 型 糖 尿 病 患 者, GLP-1 類 似 物 有 減 輕 體 重 的 好 處,DPP-4 抑 制 劑 則 至 少 不 會 造 成 體 重 增 加 這 些 優 點, 使 得 DPP-4 抑 制 劑 或 GLP-1 類 似 物 在 第 二 型 糖 尿 病 治 療, 可 以 達 到 較 佳 的 早 期 控 制, 並 且 可 能 可 以 逆 轉 第 二 型 糖 尿 病 最 根 本 的 致 病 原 因 雖 然 對 於 血 糖 控 制 有 明 顯 的 好 處, 這 兩 類 藥 物 仍 屬 於 非 常 新 型 的 降 血 糖 製 劑, 臨 床 使 用 經 驗 仍 然 相 當 有 限 許 多 潛 在 的 風 險, 可 能 只 是 因 為 發 生 率 低, 或 使 用 時 間 還 不 夠 久, 而 尚 未 被 察 覺 長 期 刺 激 GLP-1 接 受 器 及 其 下 游 的 訊 息 傳 遞 路 徑, 是 否 會 有 預 期 之 外 的 效 應, 目 前 還 有 待 更 多 患 者 使 用 的 經 驗, 以 及 更 長 時 間 的 追 蹤 與 觀 察 在 藥 物 監 測 方 面, 必 須 特 別 注 意 這 兩 類 藥 物 是 否 的 確 增 加 胰 臟 炎 肝 臟 酵 素 上 升 和 急 性 肝 損 傷 的 風 險 這 類 藥 物 是 否 會 引 發 胰 臟 甲 狀 腺 及 其 他 器 官 的 腫 瘤 甚 至 癌 症, 也 必 須 列 入 考 慮 雖 然 這 些 藥 物 對 心 臟 血 管 疾 病 相 關 之 危 險 因 子 的 改 善 有 幫 助, 這 些 危 險 因 子 的 改 變, 是 否 可 以 轉 譯 及 反 應 至 臨 床 上 心 臟 血 管 疾 病 發 生 機 會 的 減 少, 目 前 也 還 有 待 進 一 步 觀 察 研 究 參 考 文 獻 1. Henriksen JH, de Muckadell OB. Secretin, its discovery, and the introduction of the hormone concept. Scand J Clin Lab Invest 2000; 60: Blume H, Wedemeyer RS, Gallwitz B. [Importance of GLP-1 for glucose homeostasis. Discovery of incretin]. Pharm Unserer Zeit 2010; 39: Creutzfeldt W. The incretin concept today. Diabetologia 1979; 16: Elrick H, Stimmler L, Hlad CJ, Jr., Arai Y. Plasma Insulin Response to Oral and Intravenous Glucose Administration. J Clin Endocrinol Metab 1964; 24: Bell GI, Santerre RF, Mullenbach GT. Hamster preproglucagon contains the sequence of glucagon and two related peptides. Nature 1983; 302: Meier JJ, Gallwitz B, Siepmann N, et al. Gastric inhibitory polypeptide (GIP) dose-dependently stimulates glucagon secretion in healthy human subjects at euglycaemia. Diabetologia 2003; 46: Nauck MA, Vardarli I, Deacon CF, Holst JJ, Meier JJ. Secretion of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in type 2 diabetes: what is up, what is down? Diabetologia 2011; 54: Kjems LL, Holst JJ, Volund A, Madsbad S. The influence of GLP-1 on glucose-stimulated insulin secretion: effects on beta-cell sensitivity in type 2 and nondiabetic subjects. Diabetes 2003; 52: Vilsboll T, Krarup T, Madsbad S, Holst JJ. Defective amplification of the late phase insulin response to glucose by GIP in obese Type II diabetic patients. Diabetologia 2002; 45: Baggio LL, Drucker DJ. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology 2007; 132: Deacon CF, Johnsen AH, Holst JJ. Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: Deacon CF. What do we know about the secretion and degradation of incretin hormones? Regul Pept 2005; 128: Meier JJ, Nauck MA, Kranz D, et al. Secretion, degradation, and elimination of glucagon-like peptide 1 and gastric inhibitory polypeptide in patients with chronic renal insufficiency and healthy control subjects. Diabetes 2004; 53: Linnebjerg H, Kothare PA, Park S, et al. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of exenatide. Br J Clin Pharmacol 2007; 64: Baetta R, Corsini A. Pharmacology of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: similarities and differences. Drugs 2011; 71: Tornehave D, Kristensen P, Romer J, Knudsen LB, Heller RS. Expression of the GLP-1 receptor in mouse, rat, and human pancreas. J Histochem Cytochem 2008; 56: Larsen PJ, Tang-Christensen M, Holst JJ, Orskov C. Distribution of glucagon-like peptide-1 and other preproglucagon-derived peptides in the rat hypothalamus and brainstem. Neuroscience 1997; 77: Ding SY, Nkobena A, Kraft CA, Markwardt ML, Rizzo MA. Glucagon-like peptide 1 stimulates post-translational activation of glucokinase in pancreatic beta cells. J Biol Chem 2011; 286:

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8 408 The Role of Incretin-Based Therapy in Type 2 Diabetes Jin-Ying Lu Departments of Laboratory Medicine and Internal Medicine, National Taiwan University Hospital One of the major incretins in humans, glucagon-like peptide 1 (GLP-1), is a glucose-lowering, intestinalderived hormone secreted from distal ileum and part of the colon. Food intake stimulates GLP-1 secretion, which in turn increases insulin secretion from pancreatic β cells, and suppresses glucagon secretion from pancreatic α cells. Because GLP-1 stimulates insulin secretion and inhibits glucagon secretion in a blood glucose-dependent manner, it rarely causes hypoglycemia. GLP-1 also increases central sensation of satiety and delays peripheral gastric emptying, thus has an anti-appetite and weight reduction effect. Once secreted, GLP-1 is rapidly degraded by dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) to form biologically inactive metabolites. Two strategies are applied to increase incretin action in type 2 diabetic patients, administration of injectable GLP-1 mimetics that are DPP-4 resistant and thus longer-acting, or of small molecule DPP-4 inhibitors to inhibit DPP-4 degradation of endogenous GLP-1 via oral route. In this review, incretin biology and the potential clinical use of incretin-based therapy in type 2 diabetes mellitus will be discussed. (J Intern Med Taiwan 2011; 22: )