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1 一 前言 糖尿病新藥 -Liraglutide 陳姵婷吳奕璋 在台灣的糖尿病盛行率約 9.6%, 大約每十個人即有一個人可能得到糖尿病 ; 且根據國際糖尿病的預估, 2030 年全球糖尿病盛行率將增加至 8.9%, 相當於 5 億 5 千多萬人 糖尿病可依其成因大致區分為第一型及第二型, 第一型也稱為胰島素依賴型糖尿病, 通常好發於兒童或青少年時期, 因免疫系統攻擊體內產生胰島素的 β 細胞, 而使病人需額外體外注射胰島素來控制血糖 ; 第二型糖尿病好發於成人, 尤其是肥胖的病人, 主要病因有胰島素拮抗 (Insulin resistance), 無法有效利用體內分泌的胰島素, 也有可能是因為胰島素分泌量減少, 而無法滿足身體所需 在第二型的糖尿病, 初期會先考慮生活型態的改變 ( 如飲食 運動 戒菸等等 ), 再來才會使用藥物去 做治療, 目前現有的藥物有 Metformin, Sulfonylurea, TZD, Meglitinide, DPP-4 inhibitor, GLP-1 receptor agonist 等等, 而其中有許多降血糖藥會有低血糖及體重增加等等的副作用 Liraglutide (Victoza ) 為一新上市的 GLP-1 receptor agonist, 署核適應症為 第 2 型糖尿病 ; 當患者已接受 metformin 或 sulphonylurea 單一治療至最大可忍受劑量仍未達理想血糖控制時, 與 metformin 或 sulphonylurea 併用 ; 或當患者已接受 metformin 加上 sulphonylurea 或 metformin 加上 thiazolidinedione 兩種藥物治療仍未達理想血糖控制時, 與 metformin 加上 sulphonylurea 或 metformin 加上 thiazolidinedione 併用 二 藥理機轉及特性 Liraglutide 為 Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) receptor agonist, 與內生性人類 GLP-1(7-37) 在氨基酸的序列上有 97% 相似性 ( 圖一 ); 內生性的 GLP-1(7-37), 因受 到廣泛存在的內生性酵素 dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) 及 neutral endopeptidase (NEP) 酵素的分解, 半衰期為 分鐘, 而 Liraglutide 在血漿中是安定的, 不會受 1

2 以上兩種酵素的分解, 半衰期也較長 ( 詳見藥物動力學 ), 其降血糖的藥理機轉大致可分為以下四項 : 一 跟內生性的 GLP-1(7-37) 一樣,liraglutide 可活化胰臟 β 細胞膜表面的 GLP-1 接受器, 藉由刺激 G 蛋白 (Gs) 來活化腺苷酸環化酶 (adenylyl cyclase) 而產生作用 當葡萄糖濃度增加時 ( 如用餐過後 ),liraglutide 增加細胞內環磷酸腺苷 (camp) 而導致胰島素分泌 ( 圖二 ); 當血糖濃度恢復時, 其胰島素分泌也會減少以維持其正常值 二 Liraglutide 也會依照葡萄糖的濃度來抑制昇糖素分泌 三 增加 β 細胞的生長與複製 四 延遲胃排空, 使病人食慾下降, 食物攝取量減少 目前的研究顯示, Liraglutide 大約可以降低 1% HbA1c( 目標 : HbA1c<7%); 此外, 因其半衰期夠長 (13 小時 ), 故適合一天一次給予即可 三 藥物動力學 吸收 - 此藥若皮下注射, 其絕對生體可用率 (absolute bioavailbility) 可達 55%, tmax 為 8-12 小時 投予單一劑量 0.6 mg, 平均最高血中濃度 (Cmax) 與 liraglutide 總暴露量 (AUC) 分別為 35ng/mL 與 960 ng h/ml 而其 Cmax 與 AUC 隨著治療劑量 0.6 mg-1.8 mg 成比例增加 給予 1.8 mg Victoza 24 小時後,liraglutide 的穩定狀態平均血中濃度大約為 128 ng/ml 而在注射部位的吸收參數方面, 上臂與腹部間或是大腿間的 AUC(0- ) 是相當的, 而腹部注射的 AUC(0- ) 比大腿注射高了 22% 不過, 這三個皮下注射處的 liraglutide 暴露量是類似的 分布 - 其蛋白結合率相當的高 (>98%), 在平均擬似分布體積方面 (Volume of distribution, Vd), 皮下注射 0.6mg Liraglutide 約為 13L, 若為靜脈注射則為 0.07L/kg 代謝 - 主要是經由內生性酵素的代謝 : dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) 及 endogenous endopeptidases, 並沒有主要的特定器官 排除 - 只有少數的相關代謝物被排除, 尿液 (6%) 及糞便 (5%), 單次劑量皮下注射的平均清楚率為 1.2L/h, 排除半衰期為 13 小時 四 藥物交互作用 與類固醇併用的話 ( 不論吸入或口服 ), 因類固醇會抑制 HPA axis, 可能會使血糖藥的效果降低 ; 在 LHRH 的類似物 Somatropin Thiazide 類的利尿劑與 Liraglutide 也有同樣的交互作用反應 而若與另一種降血糖藥 Sulfonylureas 併用的話, 由於會增加 Sulfonylurea 類的降血糖作用, 故若這兩種藥併用, 需將 Sulfonylureas 的劑量調低 2

3 五 特殊族群的劑量調整 目前對於輕 中 重度的腎功能不全患者, 不用調整劑量, 但研究中曾指出, 使用 Liraglutide 在輕 中 重度以及需洗腎的患者身上, 其平均 AUC 分別下降 35%, 15%, 29%, 30% 肝功能不全患者不需調整劑量 尚未有在兒童上的療效及安全性 試驗, 故不建議使用 對於懷孕婦女, FDA 懷孕分級為 C 級, 只有在對於胎兒的潛在益處大於風險時, 才建議使用 ; 目前無法確知此藥是否會分泌至乳汁, 但動物研究顯示其有潛在的致瘤性, 故先衡量對母親的重要性後, 再行使用 六 副作用 最常見的為腸胃不適的副作用, 如噁心 (28%) 腹瀉(17%) 嘔吐(11%) 便秘 (10%) 等, 在一項為期 26 週 Victoza 對 exenatide 皆併用 metformin 和 / 或 sulfonylurea 的研究中, 整體的胃腸道不良反應發生率, 包括噁心, Victoza 和 exenatide 兩組患者的結果是沒有顯著差異的 此外較常見的還有頭痛 (9%) 高膽 紅素血症 (4%) 及注射部位反應 (2%) 等 其餘較嚴重但發生機率 <1% 的副作用, 包含甲狀腺 C 細胞腫瘤, 在動物實驗 ( 大鼠及小鼠 ) 上有良性及惡性的甲狀腺 C 細胞腫瘤, 而另外一個嚴重的副作用則為胰臟炎, 在臨床試驗中, 共有 7 例胰臟炎的案例 (5 例為急性,2 例為慢性 ), 而在對照組中則只有一例 (2.2 vs.0.6 案例 /1000 病人年 ) 七 療效比較 DURATION-6 為一篇意圖治療分析 (Intention-to-treat) 主要是在比較 GLP-1 receptor agonist 同類藥,Liraglutide 一天給一次及 Exenatide 一週給一次的療效及安全性 此為 26 週 開放性 隨機分派的臨床試驗, 從 19 個不同的國家納入病人, 時間從 到 長達一年的試驗時間, 收納的病人為大於 18 歲的第二型糖尿病病人, 且目前有使用降血糖藥做治療 ; 將其隨機分派為兩組, 分別給予 Liraglutide 1.8mg 及 Exenatide 2mg, 主要的試驗終點為 26 週後 HbA1c 相較於 Baseline 變化改善的情形 在 912 位符合收納條件的病人當中,911 位被列入意圖治療分析 ( 表一 ), 而在療效方面 ( 圖三 ),Liraglutide 組可以降低 1.48% 的 HbA1c, SE 0.05; N=386, 而 Exenatide 組則可以降低 1.28% 的 HbA1c, SE 0.05; N=390, 可以看得出來 Liraglutide 的效果較 Exenatide 來得好 (treatment difference: 0.21%, 95% CI ) 3

4 在安全性方面 ( 表二 ), 最常見的副作用主要為腸胃不適方面的問題, 包含噁心 : Liraglutide 組 :93 位 (21%) Exenatide 組 : 43 位 (9%), 腹瀉 : Liraglutide 組 :59 位 (13%) Exenatide 組 : 28 位 (6%), 嘔吐 : Liraglutide 組 :48 位 (11%) Exenatide 組 : 17 位 (4%), 而這些副作用的發生率會隨著治療時間慢慢降低 ;24 位 (5%) Liraglutide 組病人因無法忍受副作用而退出試驗, 在 Exenatide 組則是有 12 位 (3%) 由此研究可以看得出來 GLP-1 receptor agonist: Liraglutide 及 Exenatide, 雖 Liraglutide 效果較另一種來得好, 但其腸胃不適副作用發生機率也較高, 在臨床選擇藥物時除考慮藥物的效果, 也需考慮病人對藥物的耐受性 八 注意事項 因此藥有可能會造成 1. 甲狀腺 C 細胞腫瘤的風險, 故應指導患者在發現甲狀腺腫瘤的症狀 ( 例如 : 頸部腫塊 聲音嘶啞嚥下困難或呼吸困難 ) 時, 應告知醫師 2. 胰臟炎, 若患者當發現持續嚴重的腹部疼痛, 有可能會延伸到背部, 同時可能有 ( 或沒有 ) 伴隨有嘔吐的情況時是急性胰臟炎的特徵 應立即停用並回診就醫 九 結論 Liraglutide 為一新型的 GLP-1 receptor agonist, 且其降血糖的效果研究顯示較 Exenatide 來得有效, 但血糖的藥物治療是相當複雜的, 到底要選擇哪個藥物仍需考 慮病人的臨床狀況 血糖控制情形 過去 病史 併用藥物等等, 以達到最佳化的藥 物治療, 減少不必要醫療資源的浪費 4

5 圖一 Liraglutide 分子結構圖 圖二 Liraglutide 藥物機轉圖 圖三 Liraglutide 及 Exenatide 的療效比較 5

6 表一 病人收納流程圖 表二 Liraglutide 及 Exenatide 不良事件發生率 6

7 十 參考資料 1. American Diabetes Association, Standards of Medical Care in Diabetes , Diabetes Care, 2013, 36(Suppl 1): Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, et al, Liraglutide Once a Day Versus Exenatide Twice a Day for Type 2 Diabetes: a 26-week Randomised, Parallel-Group, Multinational, Open-Label Trial (LEAD-6), Lancet, 2009, 374(9683): Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee, "Canadian Diabetes Association 2013 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada," Can J Diabetes, 2013, 35(Suppl 1): Croom KF and McCormack PL, Liraglutide: A Review of Its Use in Type 2 Diabetes Mellitus, Drugs, 2009, 69(14): Garber A, Henry R, Ratner R, et al, Liraglutide Versus Glimepiride Monotherapy for Type 2 Diabetes (LEAD-3 Mono): A Randomised, 52-week, Phase III, Double-Blind, Parallel-Treatment Trial, Lancet, 2009, 373(9662): Handelsman Y, Mechanick JI, Blonde L, et al, American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for Developing a Diabetes Mellitus Comprehensive Care Plan, Endocr Pract, 2011, 17(Suppl 2):1-53. [PubMed ] 7. Kirkman M, Briscoe VJ, Clark N, et al, "Diabetes in Older Adults: A Consensus Report," J Am Geriatr Soc, 2012; doi: /jgs Marre M, Shaw J, Brandle M, et al, Original Article: Treatment Liraglutide, a Once-Daily Human GLP-1 Analogue, Added to a Sulphonylurea Over 26 Weeks Produces Greater Improvements in Glycaemic and Weight Control Compared With Adding Rosiglitazone or Placebo in Subjects With Type 2 Diabetes (LEAD-1 SU), Diabetic Medicine, 2009, 26(3): Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al, Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy: A Consensus Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes, Diabetes Care, 2009, 32(1): Nauck M, Frid A, Hermansen K, et al, Efficacy and Safety Comparison of Liraglutide, Glimepiride, and Placebo, All in Combination With Metformin, in Type 2 Diabetes: The LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes)-2 Study, Diabetes Care, 2009, 32(1): Qaseem A, Humphrey LL, Sweet DE, et al, Oral Pharmacologic Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus: A Clinical Practice Guideline from the American College of Physicians, Ann Intern Med, 2012, 156(3): Russell-Jones D, Vaag A, Schmitz O, et al, Liraglutide vs Insulin Glargine and Placebo in Combination With Metformin and Sulfonylurea Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus (LEAD-5 met+su): A Randomised Controlled Trial, Diabetolosia, 2009, 52(10): Scheife RT (editor), Liraglutide: A New Option for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus, Pharmacotherapy, 2009, 29(12 part 2): 23s-67s. 14. Zinman B, Gerich J, Buse JB, et al, Efficacy and Safety of the Human Glucagon-Like Peptide-1 Analog Liraglutide in Combination With Metformin and Thiazolidinedione in Patients WithType 2 Diabetes (LEAD-4 Met+TZD), Diabetes Care, 2009, 32(7):

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