246 學所扮演角色, 以及如何利用調控升糖素以協 助糖尿病血糖的控制 5 胰島素與升糖素在糖尿病之角色與相互作用 胰島素是由胰臟 β 細胞所分泌的一種荷爾 蒙, 它主要的生理作用為增加週邊組織對葡萄 糖的吸收 增加肝臟合成肝醣 減少肝臟葡萄 糖輸出等 升糖素是由胰臟 α 細胞所分泌的另 一種荷爾蒙

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1 專題報導 內科學誌 2013:24: 台中榮民總醫院內科部內分泌暨新陳代謝科 摘 要 血糖控制對減緩糖尿病各種併發症扮演重要的角色 糖尿病的致病機轉相當複雜, 目前已知胰島素分泌缺乏與胰島素阻抗為兩項主要的病生理缺陷 胰島素是調節身體血糖最重要的荷爾蒙, 也是糖尿病患主要的治療方法之ㄧ 升糖素 (glucagon) 是另一種由胰臟 α 細胞分泌的荷爾蒙, 其生理作用多與胰島素作用相反 研究顯示血中胰島素濃度乃調控 α 細胞分泌升糖素之重要因素 在低血糖時, 血糖濃度下降而胰島素分泌也因而減少, 此一變化會增加 α 細胞升糖素的分泌 相反地, 進食之後血糖濃度上升與胰島素分泌增加, 則會減少 α 細胞升糖素的分泌 在胰島素極度缺乏的第一型糖尿病或有胰島素分泌障礙的第二型糖尿病病人,β 細胞功能衰退導致胰島素和升糖素之間喪失了互相調控功能, 在低血糖時, 因無正常狀態下胰島素分泌減少的情形,α 細胞不會隨之增加升糖素的分泌, 而減弱其應有使血糖提升之作用 相對的, 在血糖濃度上升時,β 細胞也無法製造足夠的胰島素來抑制 α 細胞之作用, 使升糖素分泌持續增加與血糖更加上升 但如經由抑制升糖素的方法如給予體抑素 (somatostatin) 或腸泌素 (incretins) 等藥物, 或利用升糖素受體剔除等技術, 都可減緩因胰島素缺乏造成的高血糖與酮酸血症等代謝異常的發生 總而言之, 在糖尿病的血糖控制與調控方面, 除了考慮使用胰島素外, 我們也應思考升糖素所扮演的角色, 以助糖尿病血糖之控制 關鍵詞 : 糖尿病 (Diabetes) 胰島素 (Insulin) 升糖素 (Glucagon) 體抑素 (Somatostatin) 瘦體素 (Leptin) 腸泌素 (Incretin) 前言 自 1921 年 Banting 和 Best 發現胰島素後 1, 目前已知胰島素缺乏或阻抗增加乃是造成糖尿病的兩大主因 升糖素 (glucagon) 是另一種由胰臟胰島 α 細胞所分泌之荷爾蒙, 於 1923 年由 Kimball 和 Murlin 發現與命名 2 升糖素的生理 作用主要為增加肝醣分解 葡萄糖新生及酮體生成等 3, 並且被認為是體內重要的調節葡萄糖代謝荷爾蒙之一 先前多數研究者認為升糖素在糖尿病致病機轉並不如胰島素重要, 但隨著近來研究進展, 已有許多研究證據指出升糖素之分泌異常也會導致糖尿病葡萄糖代謝障礙產生 4 本篇文章主要探討升糖素對於糖尿病病因 聯絡人 : 許惠恒通訊處 :407 台中市西屯區中港路三段 160 號台中榮民總醫院內科部內分泌暨新陳代謝科

2 246 學所扮演角色, 以及如何利用調控升糖素以協 助糖尿病血糖的控制 5 胰島素與升糖素在糖尿病之角色與相互作用 胰島素是由胰臟 β 細胞所分泌的一種荷爾 蒙, 它主要的生理作用為增加週邊組織對葡萄 糖的吸收 增加肝臟合成肝醣 減少肝臟葡萄 糖輸出等 升糖素是由胰臟 α 細胞所分泌的另 一種荷爾蒙, 它的生理作用為增加肝醣分解 增加肝臟糖質新生 減少肝醣合成 6 促進肝臟 脂肪酸氧化與酮體生成等 胰島素與升糖素在 肝臟對於葡萄糖的調控作用正好相反 3, 藉由彼 此的協調而達到血糖的穩定, 因此值得我們進 一步探討這兩種荷爾蒙在糖尿病的角色 一 胰島素與升糖素在正常生理的變化 ( 如圖 一 ) 正常生理反應下, 當血液中葡萄糖濃度下 降, 胰臟 β 細胞之胰島素分泌量會減少, 以避 免血糖過低 此外, 血糖濃度下降與胰島素分 泌量減少此兩項訊息, 會同時傳遞至 α 細胞進 而增加升糖素分泌, 使血糖濃度上升 7 另一方面, 當進食後血液中葡萄糖濃度上升時, 促使胰臟 β 細胞之胰島素分泌量增加, 以維持血糖穩定 而胰島素分泌量增加的訊息會傳遞至 α 細胞, 並抑制升糖素分泌 胰島素對於升糖素的調節機制, 可視為胰島細胞內之旁分泌調節路徑 (intra-islet paracrine regulatory pathway) 8,9 此調節機制亦稱為雙荷爾蒙恆定關係 (bihormonal homeostatic relationship) 10 二 胰島素與升糖素分泌在糖尿病的變化 ( 如圖一 ) 在胰島素極度缺乏之第一型糖尿病, 或有胰島素分泌障礙之第二型糖尿病病人, 低血糖時因無正常狀態胰島素分泌減少的情形,α 細胞不會隨之增加升糖素的分泌, 而使得低血糖更加嚴重 但在血糖濃度上升時,β 細胞也無法製造足夠的胰島素來抑制 α 細胞之作用, 最終使得升糖素分泌增加且血糖更加上升 三 胰島素調控升糖素的機制針對胰島素調控升糖素分泌的作用, 有以 正常生理狀態 血糖濃度下降 β 胰島素分泌減少 α 升糖素分泌增加 β 胰島素分泌增加 α 升糖素分泌減少 血糖濃度上升 糖尿病之病生理狀態 血糖濃度下降 β 胰島素分泌沒有減少 α 升糖素分泌沒有增加 β 胰島素分泌沒有增加 α 升糖素分泌增加 血糖濃度上升 圖一 : 正常生理及糖尿病狀態時, 胰島素與升糖素分泌受血糖濃度高低之變化 ( 修飾自參考文獻 5)

3 升糖素於糖尿病致病機轉角色探討回顧 247 下許多實驗及文獻佐證 : 度 注入胰島素可抑制血液中升糖素的濃 2. 將抗胰島素抗體注入大鼠或人類的胰臟 中, 會增加升糖素分泌量 將胰島素受體剔除或將胰島素的訊息 阻斷後 14, 升糖素隨血糖變化而分泌量增減的效 應便會消失 4. 利用小鼠的特定 α 細胞之胰島素受體剔 除技術 (α-cell specific insulin receptor knockout, 簡稱 αirko), 探討胰島素和血糖濃度對升糖 素的調控 此一基因剔除鼠在餵食狀態之後, 會產生高升糖素血症與葡萄糖耐受不良 (glucose intolerance), 甚至引發高血糖 在高或低血糖 時, 升糖素亦有不正常的分泌 15 ( 一 ) 胰島素和低血糖濃度對升糖素的調控 ( 如表 一 ) 1. 在正常小鼠以高胰島素血症誘發低血糖 的狀態 (hyperinsulinemia-hypoglycemia), 高胰島 素血症會抑制升糖素分泌 ; 相對地, 在 αirko 小鼠的 α 細胞因缺乏胰島素受體, 胰島素無法 作用至 α 細胞抑制升糖素分泌, 因而引發升糖 素反應增強與分泌增加 2. 以禁食誘發低血糖 (fasting-induced hypoglycemia) 的情況下, 正常小鼠的 α 細胞會 感受到周圍胰島素濃度下降, 而使升糖素分泌 增加 ( 稱為 switch-off mechanism) 16 但在 αirko 小鼠由於缺乏胰島素受體,α 細胞對胰島素下降 產生的反應變差, 所以升糖素分泌受到影響且 降低分泌之增加量 由上述動物實驗可得知, 同樣低血糖情 況, 升糖素在不同的胰島素濃度會產生不同的 變化 人體研究也發現, 正常人即使在低血糖時, 高胰島素血症仍會抑制升糖素分泌 17 ; 相對地在糖尿病病人,α 細胞對於低血糖與胰島素減少的反應變差, 致使升糖素分泌上升的效應減弱 18 另外在高胰島素血症產生低血糖時, 由於體內自主神經的調控, 低血糖也會經由下視丘傳遞訊息至腎上腺髓質而增強交感神經腎上腺作用 (sympathoadrenal activity) 增加腎上腺素分泌, 腎上腺素經由 β 交感神經系統作用至胰臟 α 細胞, 而刺激升糖素分泌使血糖升高 19 此外 α 細胞也會釋放麩氨酸 (glutamate), 經由 autocrine 作用在 α 細胞上的麩氨酸受體而刺激升糖素分泌 20 上述結果顯示低血糖本身對於刺激 α 細胞分泌升糖素也扮演重要的角色 15 ( 二 ) 胰島素和高血糖濃度對升糖素的調控 ( 如表二 ) 將正常和 αirko 的小鼠分別利用鏈佐黴素 (streptozotocin, 簡稱 STZ) 破壞 β 細胞後, 除會造成低胰島素血症 (hypoinsulinemia) 與高血糖外, 在兩組都觀察到升糖素濃度上升的現象 15 表示在缺乏胰島素情況下, 少了胰島素抑制 α 細胞的訊息, 不論有或無 αirko 的小鼠都會發生高血糖, 也發現升糖素濃度有一定程度的上升 因此可得知, 注射 STZ 後的小鼠在胰島素缺乏和高血糖情況都會促使升糖素分泌增加, 表示胰島素對於抑制升糖素作用佔有重要的角色 21 另外將注射 STZ 誘發糖尿病的小鼠再利用 phloridzin 一種可阻斷腎小管葡萄糖再吸收的藥物 22 達到降低血糖的效果後, 發現血中升糖素的濃度也因此下降 15 此結果顯示在缺乏胰 表一 : 正常與 αirko 的小鼠以不同方式誘發低血糖後之升糖素的變化 Glucagon response ( 正常鼠 ) Glucagon response (αirko 鼠 ) 以高胰島素血症誘發低血糖狀態 (hyperinsulinemia-hypoglycemia) 禁食 36 小時誘發低血糖狀態 (fasting-induced hypoglycemia) 1. 胰島素濃度上升 2. 血糖濃度下降 3. 升糖素濃度上升但上升幅度會受到胰島素抑制 1. 胰島素濃度下降 2. 血糖濃度下降 3. 升糖素濃度上升 1. 胰島素濃度上升 2. 血糖濃度下降 3. 升糖素濃度不受胰島素抑制且比正常鼠更高 1. 胰島素濃度下降 2. 血糖濃度下降 3. 升糖素濃度下降

4 248 表二 : 正常與 αirko 的小鼠注射 streptozotocin (STZ) 與 phloridzin 後血糖 胰島素及升糖素的變化 正常鼠 αirko 鼠 以 streptozotocin 誘發糖尿病 (STZ-treated) 以 streptozotocin 誘發糖尿病後再注射 phloridzin (STZ-treated and then phloridzin treatment) 1. 胰島素濃度下降 2. 血糖濃度上升 3. 升糖素濃度上升 1. 血糖濃度下降至注射 STZ 前 2. 胰島素濃度仍偏低 3. 升糖素可下降且回復至注射 STZ 前的濃度 1. 胰島素濃度下降 2. 血糖濃度上升 3. 升糖素濃度上升 1. 血糖濃度下降至注射 STZ 前 2. 胰島素濃度仍偏低 3. 升糖素可下降且回復至注射 STZ 前的濃度 島素的情形下, 高血糖也是刺激升糖素分泌的一項因素 以上研究結果顯示, 胰島素對 α 細胞的訊息傳遞在調節升糖素分泌扮演著重要的角色 在胰島素缺乏下, 高或低血糖濃度都會刺激升糖素分泌 但若比較胰島素與血糖對升糖素的調節作用, 一般認為胰島素對升糖素的影響多過於血糖對升糖素影響, 在高血糖狀態胰島素濃度上升, 會抑制升糖素分泌 ; 低血糖時胰島素濃度下降則刺激升糖素分泌 四 升糖素對於糖尿病血糖控制的影響糖尿病的致病成因與胰臟 β 細胞分泌之胰島素有關 在缺乏胰島素情況下, 會造成周邊組織對葡萄糖利用減低 脂質和蛋白質分解增加 肝臟肝醣分解增加 酮體生成增加 以及肝醣合成減少等 許多研究顯示升糖素上升也會導致如肝臟肝醣分解增加 肝臟糖質新生增 6, 加 酮體生成增加 以及肝醣合成減少 26 ; 產生與胰島素缺乏類似的代謝異常, 表示胰臟 α 細胞分泌之升糖素對於糖尿病的病生理也扮演重要角色 ( 一 ) 抑制升糖素對高血糖之影響為了證明升糖素在糖尿病扮演的角色, 科學家於 1970 年代嘗試在缺乏胰島素的情況下, 將升糖素抑制後, 觀察血糖的反應 27 實驗利用體抑素 (somatostatin) 來抑制升糖素的產生, 將之注入缺乏胰島素的狗, 發現其血中升糖素濃度與血糖均下降 但重新將升糖素注入後, 又會產生高升糖素血症與高血糖的狀態 另外於極度缺乏胰島素之第一型糖尿病患, 利用體 抑素亦可降低升糖素與血糖濃度 這些結果顯 示升糖素在糖尿病高血糖的病生理扮演了重要 角色 27-29, 且降低升糖素濃度可減少因胰島素缺 乏產生的代謝異常 ( 二 ) 升糖素抗體與拮抗劑對於高血糖的影響 除了用體抑素抑制升糖素生成使血糖濃 度下降外, 實驗將升糖素抗體 30 升糖素拮 抗劑 31 升糖素受體反譯寡核 酸 (glucagon receptor antisense oligonucleotides) 32 注入動物體 內, 發現也會減少血糖濃度 31 減少血糖對升 33 糖素的反應及減少升糖素對肝臟葡萄糖生成 的作用 ( 三 ) 升糖素受體野生型或剔除型 (Gcgr +/+ 或 Gcgr -/- ) 對於高血糖濃度的影響 在第一型糖尿病極度缺乏胰島素下,α 細 胞的失調造成高升糖素血症並導致後續許多代 謝異常 為了證實在缺乏胰島素時抑制升糖素 的作用, 將升糖素受體野生型 (glucagon receptor wild-type,gcgr +/+ ) 與剔除型 (glucagon receptor knockout,null-type,gcgr -/- ) 的小鼠先利用鏈佐 黴素將 β 細胞破壞殆盡 29, 結果發現在升糖素受 體野生型小鼠產生嚴重高血糖 酮酸血症等現 象 但升糖素受體剔除型小鼠在六週後仍能維 持正常空腹及餵食後血糖值, 且未觀察到代謝 異常的現象, 甚至如正常小鼠般的狀態 表示 抑制升糖素的作用後, 在胰島素缺乏情況下也 不會產生與其相關的臨床表徵與併發症 另外 經由口服葡萄糖耐受測試後胰島素濃度並未升 高, 顯示並非因為有殘存的胰島素, 而是減少 了升糖素的反應達到了血糖改善的效果 雖然利用拮抗升糖素的作用看似可治療糖

5 升糖素於糖尿病致病機轉角色探討回顧 249 尿病的症狀, 但於某些動物實驗卻發現升糖素 濃度反常的上升及胰島細胞肥大的現象 所以 此一技術對於在人體長期效果仍存有安全上的 疑慮, 需要進一步相關的研究 34 五 升糖素對於糖尿病低血糖的影響 葡萄糖是大腦重要的能量來源, 但因大腦 無法合成糖類也無法儲存肝醣, 因此需要透過 血腦屏障內葡萄糖載體 (glucose transporter) 將葡 萄糖運送至腦部 當血糖下降時, 人體會迅速 的透過許多機制避免血糖過低 35, 正常生理反應 包括減少胰島素分泌, 增加升糖素分泌, 或經 由腎上腺髓質增加腎上腺素分泌, 而達到血糖 上升的目的 19,36 在上述防禦機制下, 除非是糖 尿病且使用胰島素注射或刺激胰島素分泌的口 服降血糖藥物, 一般情況很少發生低血糖 35 然而糖尿病患對抗低血糖的防禦機制常受到破 壞, 減弱了應有的胰島素下降與升糖素上升的 程度 35,37 此外因腎上腺髓質及交感神經系統 受影響, 進一步造成血糖失去調控與低血糖不 自覺等嚴重併發症, 這些統稱為低血糖相關自 主神經衰退 (hypoglycemia-associated autonomic failure, 簡稱 HAAF) 35 如前所述,β 細胞之胰 島素可調節 α 細胞升糖素的分泌, 以維持體內 血糖恆定 7 在第一型糖尿病或控制不良之第二 型糖尿病病人身上, 因為 β 細胞被破壞且嚴重 衰退, 當血糖濃度下降時, 胰島素無法如預期 降低分泌量,α 細胞不會隨之增加升糖素的分 泌 簡言之, 低血糖時欠缺了胰島素下降的訊 息傳到 α 細胞使升糖素分泌增加 35, 37 這兩種荷 爾蒙的失調, 在第一型糖尿病患發生的較早且 會產生反覆的低血糖, 而在第二型糖尿病的病 程較緩慢也較晚產生低血糖的併發症 利用升糖素抑制治療糖尿病之觀點及方法 我們已知升糖素對血糖的影響與在糖尿病 致病機轉所扮演的角色, 升糖素分泌增加的確 導致了糖尿病代謝異常的發生, 因此利用升糖 素抑制劑控制血糖就成為治療糖尿病的另一項 選擇 一 體抑素 (Somatostatin) 在 1970 年代第一個升糖素抑制劑 體抑素已使用於第一型糖尿病病人 27, 當升糖素濃度被抑制時, 高血糖及尿糖現象都明顯改善, 但由於體抑素的副作用, 這類藥物未被廣泛使用 二 胰類澱粉胜肽酶 (Amylin) 繼胰島素後, 於 1987 年發現第二個由胰臟 β 細胞分泌的荷爾蒙 Amylin 經食物刺激後 amylin 會與胰島素一同分泌至血液中, 並經由迷走神經作用至中樞神經系統減緩食物吸收與胃排空 降低餐後升糖素分泌 造成飽食感 降低食慾並減少食物攝取 研究發現 amylin 在糖尿病患分泌量不足 38, 因此可用 Pramlinitide ( 一種人工合成的 amylin 類似物 ) 39 達到降低升糖素分泌 減少血糖波動程度 減少餐後血糖 降低三酸甘油脂等控制糖尿病的效果 三 瘦體素 (Leptin) 瘦體素於 1994 年發現 40, 在 2008 年觀察到它可抑制升糖素的分泌 將瘦體素經皮下注射在第一型糖尿病鼠 12 天後, 經由降低升糖素的效應可減少體內代謝異常, 包括降低血糖濃度與糖化血色素 改善血糖波動 減少脂肪生成中酵素的表現 降低血中脂肪含量等 41 ; 將瘦體素注入小鼠大腦腦室也可降低升糖素濃度 這些研究顯示瘦體素的作用可經由下視丘的瘦體素受體及抑制胰臟 α 細胞的作用而達到降低升糖素的濃度 42, 進而改善血糖, 目前許多用瘦體素治療糖尿病的研究正陸續進行中 43 四 腸泌素 (Incretins) 在 1960 年代, 許多科學家發現食物經由消化道攝取比靜脈給予葡萄糖刺激了更多胰島素分泌, 因而發現腸泌素在腸胃道的效應 44, 它包括數種荷爾蒙, 其中最主要的是胃抑素 (gastric inhibitory polypeptide, 或稱 glucosedependent insulinotropic polypeptide, 簡稱 GIP) 與升糖素類似胜 (glucagon-like peptide 1, 簡稱 GLP-1) GIP 可刺激 β 細胞分泌胰島素 調節脂質代謝, 但不會抑制升糖素或胃排空 45

6 250 而 GLP-1 的生理作用更為廣泛, 它除了可刺激 β 細胞分泌胰島素, 也會抑制升糖素分泌 抑 制胃排空, 且有葡萄糖依賴 (glucose-dependent) 的特性, 也就是當血糖濃度上升時會分泌較多 GLP-1, 血糖濃度下降時分泌量就減少 46 由此 可知 GIP 或 GLP-1 對於血糖調控有一定程度的 影響 但 GIP 與 GLP-1 於腸道分泌至血液後, 隨即被雙基胜 (dipeptidyl peptidase 4, 簡稱 DPP-4) 快速分解而失去活性 近年來許多研究 致力於增加這兩種荷爾蒙於血液中濃度, 因而 有口服 DPP-4 抑制劑及皮下注射 GLP-1 類似物 (GLP-1 analogue) 等藥物的問世, 藉由其增加胰 島素或抑制升糖素分泌的作用, 以達到降低血 糖與治療糖尿病的目的 結 論 從胰島素被發現以來, 糖尿病的致病成 因 病生理機轉與治療藥物都著重在胰島素的 角色, 但我們也知道單用胰島素治療糖尿病並 無法達到理想的血糖目標 目前已有愈來愈多 研究證據顯示糖尿病致病主因除了與胰島素分 泌及作用有關外, 升糖素分泌失調也扮演了重 要的角色 當 β 細胞被破壞衰退而胰島素作用 異常時,α 細胞分泌升糖素的作用失去一旁 β 細胞的調節, 而導致後續高血糖與低血糖的發 生 糖尿病乃一多重病因的複雜性疾病, 除了 以胰島素為主外, 也應對升糖素扮演的角色多 加探討研究, 以利糖尿病血糖治療控制之進一 步提升 參考文獻 1. Banting FG, Best CH, Collip JB, Campbell WR, Fletcher AA. Pancreatic Extracts in the Treatment of Diabetes Mellitus. Can Med Assoc J 1922; 12: Kimball CP, Murlin JR. Aqueous extracts of pancreas. III. Some precipitation reactions of insulin. J Biol Chem 1923; 58: Cherrington A, Vranic M. Role of glucagon and insulin in control of glucose turnover. Metabolism 1971; 20: Unger RH, Cherrington AD. Glucagonocentric restructuring of diabetes: a pathophysiologic and therapeutic makeover. J Clin Invest 2012; 122: Cryer PE. Minireview: Glucagon in the pathogenesis of hypoglycemia and hyperglycemia in diabetes. Endocrinology 2012; 153: Ramnanan CJ, Edgerton DS, Kraft G, Cherrington AD. Physiologic action of glucagon on liver glucose metabolism. Diabetes Obes Metab 2011; 13 Suppl 1: Cooperberg BA, Cryer PE. Insulin reciprocally regulates glucagon secretion in humans. Diabetes 2010; 59: Asplin CM, Paquette TL, Palmer JP. In vivo inhibition of glucagon secretion by paracrine beta cell activity in man. J Clin Invest 1981; 68: Bosco D, Armanet M, Morel P, et al. Unique arrangement of alpha- and beta-cells in human islets of Langerhans. Diabetes 2010; 59: Unger RH. Glucagon physiology and pathophysiology. N Engl J Med 1971; 285: Galassetti P, Davis SN. Effects of insulin per se on neuroendocrine and metabolic counter-regulatory responses to hypoglycaemia. Clin Sci (Lond) 2000; 99: Maruyama H, Hisatomi A, Orci L, Grodsky GM, Unger RH. Insulin within islets is a physiologic glucagon release inhibitor. J Clin Invest 1984; 74: Diao J, Asghar Z, Chan CB, Wheeler MB. Glucose-regulated glucagon secretion requires insulin receptor expression in pancreatic alpha-cells. J Biol Chem 2005; 280: Xu E, Kumar M, Zhang Y, et al. Intra-islet insulin suppresses glucagon release via GABA-GABAA receptor system. Cell Metab 2006; 3: Kawamori D, Kurpad AJ, Hu J, et al. Insulin signaling in alpha cells modulates glucagon secretion in vivo. Cell Metab 2009; 9: Zhou H, Tran PO, Yang S, et al. Regulation of alpha-cell function by the beta-cell during hypoglycemia in Wistar rats: the "switch-off" hypothesis. Diabetes 2004; 53: Banarer S, McGregor VP, Cryer PE. Intraislet hyperinsulinemia prevents the glucagon response to hypoglycemia despite an intact autonomic response. Diabetes 2002; 51: Raju B, Cryer PE. Loss of the decrement in intraislet insulin plausibly explains loss of the glucagon response to hypoglycemia in insulin-deficient diabetes: documentation of the intraislet insulin hypothesis in humans. Diabetes 2005; 54: Cryer PE. The prevention and correction of hypoglycemia. In: Jefferson LS and Cherrington AD, eds. Handbook of Physiology. Section 7: the endocrine system. Vol II: the endocrine pancreas and regulation of metabolism. New York: Oxford University Press; 2001; Cabrera O, Jacques-Silva MC, Speier S, et al. Glutamate is a positive autocrine signal for glucagon release. Cell Metab 2008; 7: Meier JJ, Kjems LL, Veldhuis JD, Lefebvre P, Butler PC. Postprandial suppression of glucagon secretion depends on intact pulsatile insulin secretion: further evidence for the intraislet insulin hypothesis. Diabetes 2006; 55: Starke A, Grundy S, McGarry JD, Unger RH. Correction of hyperglycemia with phloridzin restores the glucagon response to glucose in insulin-deficient dogs: implications for human diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A 1985; 82:

7 升糖素於糖尿病致病機轉角色探討回顧 Franklin I, Gromada J, Gjinovci A, Theander S, Wollheim CB. Beta-cell secretory products activate alpha-cell ATPdependent potassium channels to inhibit glucagon release. Diabetes 2005; 54: Salehi A, Vieira E, Gylfe E. Paradoxical stimulation of glucagon secretion by high glucose concentrations. Diabetes 2006; 55: Olsen HL, Theander S, Bokvist K, Buschard K, Wollheim CB, Gromada J. Glucose stimulates glucagon release in single rat alpha-cells by mechanisms that mirror the stimulus-secretion coupling in beta-cells. Endocrinology 2005; 146: McGarry JD, Foster DW. Regulation of hepatic fatty acid oxidation and ketone body production. Annu Rev Biochem 1980; 49: Gerich JE, Lorenzi M, Bier DM, et al. Prevention of human diabetic ketoacidosis by somatostatin. Evidence for an essential role of glucagon. N Engl J Med 1975; 292: Shah P, Basu A, Basu R, Rizza R. Impact of lack of suppression of glucagon on glucose tolerance in humans. Am J Physiol 1999; 277: E Lee Y, Wang MY, Du XQ, Charron MJ, Unger RH. Glucagon receptor knockout prevents insulin-deficient type 1 diabetes in mice. Diabetes 2011; 60: Brand CL, Jorgensen PN, Svendsen I, Holst JJ. Evidence for a major role for glucagon in regulation of plasma glucose in conscious, nondiabetic, and alloxan-induced diabetic rabbits. Diabetes 1996; 45: Lau YY, Ma P, Gibiansky L, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling of a monoclonal antibody antagonist of glucagon receptor in male ob/ob mice. AAPS J 2009; 11: Sloop KW, Cao JX, Siesky AM, et al. Hepatic and glucagonlike peptide-1-mediated reversal of diabetes by glucagon receptor antisense oligonucleotide inhibitors. J Clin Invest 2004; 113: Rivera N, Everett-Grueter CA, Edgerton DS, et al. A novel glucagon receptor antagonist, NNC , blunts hepatic glucose production in the conscious dog. J Pharmacol Exp Ther 2007; 321: Kelly RP, Garhyan P, Abu-Raddad EJ, et al. Short-term treatment with glucagon receptor antagonist LY effectively reduces fasting blood glucose and HbA1c in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2011; 60: A Cryer PE. Hypoglycemia in diabetes: pathophysiology, prevalenceand prevention. American Diabetes Association. Alexandria, VA; 2009; Garber AJ, Cryer PE, Santiago JV, Haymond MW, Pagliara AS, Kipnis DM. The role of adrenergic mechanisms in the substrate and hormonal response to insulin-induced hypoglycemia in man. J Clin Invest 1976; 58: Dagogo-Jack SE, Craft S, Cryer PE. Hypoglycemiaassociated autonomic failure in insulin-dependent diabetes mellitus. Recent antecedent hypoglycemia reduces autonomic responses to, symptoms of, and defense against subsequent hypoglycemia. J Clin Invest 1993; 91: Aronoff SL, Berkowitz K, Shreiner B, Want L. Glucose Metabolism and Regulation: Beyond Insulin and Glucagon. Diabetes Spectrum 2004; 17: Buse JB, Weyer C, Maggs DG. Amylin Replacement With Pramlintide in Type 1 and Type 2 Diabetes: A Physiological Approach to Overcome Barriers With Insulin Therapy. Clin. Diabetes 2002; 20: Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994; 372: Wang MY, Chen L, Clark GO, et al. Leptin therapy in insulin-deficient type I diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A 2010; 107: Kalra SP. Central leptin gene therapy ameliorates diabetes type 1 and 2 through two independent hypothalamic relays; a benefit beyond weight and appetite regulation. Peptides 2009; 30: Moon HS, Matarese G, Brennan AM, et al. Efficacy of metreleptin in obese patients with type 2 diabetes: cellular and molecular pathways underlying leptin tolerance. Diabetes 2011; 60: Perley MJ, Kipnis DM. Plasma insulin responses to oral and intravenous glucose: studies in normal and diabetic sujbjects. J Clin Invest 1967; 46: Yip RG, Wolfe MM. GIP biology and fat metabolism. Life Sci 2000; 66: Nauck MA, Holst JJ, Willms B, Schmiegel W. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) as a new therapeutic approach for type 2-diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1997; 105:

8 252 Overview of the Role of Glucagon on the Pathogenesis of Diabetes Ang-Tse Lee, Shih-Yi Lin, and Wayne H-H Sheu Division of Endocrinology & Metabolism, Department of Internal Medicine, Taichung Veterans General Hospital, Taichung, Taiwan Glycemic control plays an important role for prevention of vascular complications in diabetes. The pathogenetic mechanisms of diabetes are complex, and insulin deficiency and resistance are thought to be two main defects. It is well known that insulin is the most important hormone in the regulation of blood glucose and a main theraputic strategy of glycemic control in diabetes. Glucagon, another important islet hormone secreted by pancreatic cell, has an opposed physiological function to insulin. In experimental studies, insulin is shown to be involved in the regulation of α-cell glucagon secretion. A decrease in the plasma glucose concentration causes a decrease in β-cell insulin secretion that signals an increase in α-cell glucagon secretion during hypoglycemia. In contrast, an increase in the plasma glucose concentration, among other stimuli, causes an increase in β-cell insulin secretion that signals a decrease, or at least no change, in α-cell glucagon secretion after a meal. In type 1 diabetes and advanced type 2 diabetes, however, β-cell failure results in no decrease in β-cell insulin secretion and thus no increase in α-cell glucagon secretion during hypoglycemia and no increase in β-cell insulin secretion and thus an increase in α-cell glucagon secretion after a meal. In animal studies, suppression of glucagon function, such as by somatostatin, incretin-based therapy, or glucagon receptor-knockout technique, can alleviate hyperglycemia or ketoacidosis induced by insulin-deficiency, suggesting an important role of glucagon on diabetes. In summary, the coordinative roles between insulin and glucagon in the regulation of diabetic hyperglycemia should be rethought to achieve the maximal benefits to diabetes control. (J Intern Med Taiwan 2013; 24: )