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核准日期 :27 年 1 月 4 日修改日期 :29 年 1 月 19 日 29 年 3 月 1 日 29 年 9 月 3 日 29 年 11 月 11 日 21 年 4 月 28 日 211 年 6 月 29 日 212 年 1 月 23 日 212 年 11 月 27 日 盐酸厄洛替尼片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 药品名称 通用名称 : 盐酸厄洛替尼片 商品名称 : 特罗凯 英文名称 :Erlotinib Hydrochloride Tablets 汉语拼音 :Yansuan Eluotini Pian 成份 本品主要成份为盐酸厄洛替尼 化学名称 : N-(3- 乙炔苯基 )-6,7- 双 (2- 甲氧乙氧基 )-4- 喹唑啉胺盐酸盐化学结构式 : 分子式 :C 22 H 23 N 3 O 4 HCl 分子量 :429.9 性状 本品为薄膜包衣片, 除去包衣后显白色 第 1 页共 33 页

适应症 厄洛替尼单药适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌 (NSCLC) 两个多中心 随机 安慰剂对照的 Ⅲ 期试验中, 结果显示厄洛替尼联合含铂化疗方案 ( 卡铂 + 紫杉醇 ; 或者吉西他滨 + 顺铂 ) 作为局部晚期或转移性 NSCLC 患者一线治疗, 相对单用含铂化疗未增加临床获益, 因此不推荐用于上述情况的一线治疗 厄洛替尼单药可用于经 4 个周期以铂类为基础的一线化疗后处于疾病稳定的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者的维持治疗 该适应症是基于一项随机 双盲 安慰剂对照研究 (BO18192) 结果 [ 见 临床试验 ] 目前尚未获得比较一线化疗后未进展和进展后使用厄洛替尼治疗的临床研究数据 本品用于 EGFR 突变人群一线治疗的临床研究正在进行中 建议经治医生根据本品和同类药物研究进展以及患者自身状况综合考虑治疗选择 规格 (1)1 毫克 (2)15 毫克 用法用量 本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用 厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为 15mg/ 日, 至少在饭前 1 小时或饭后 2 小时服用 持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应 无证据表明进展后继续治疗能使患者受益 剂量调整患者出现新的急性发作或进行性的肺部症状, 如呼吸困难 咳嗽和发热, 应暂停厄洛替尼治疗进行诊断评估 如果确诊是 ILD( 间质性肺病 ), 则应停用厄洛替尼, 并给予适当的治疗 ( 参见 注意事项 警告 - 肺毒性 ) 肝功能衰竭或胃肠穿孔的患者应停止使用厄洛替尼 脱水且有肾衰竭风险的患者 患严重大疱 水泡或剥脱性皮肤病的患者 患急性 / 正在加重眼疾的患者, 应中断或停止使用厄洛替尼 [ 参见 注意事项 ] 第 2 页共 33 页

腹泻通常可用洛哌丁胺控制 严重腹泻洛哌丁胺无效或出现脱水的患者需要剂量减量和暂时停止治疗 严重皮肤反应的患者也需要剂量减量和暂时停止治疗 如果必须减量, 厄洛替尼应该每次减少 5mg 同时使用 CYP3A4 强抑制剂如阿扎那韦 克拉霉素 印地那韦 伊曲康唑 酮康唑 奈法唑酮 奈非那韦 利托那韦 沙奎那韦 泰利霉素 醋竹桃霉素 (TAO) 伏立康唑等药物或者葡萄柚 葡萄柚汁时应考虑减量, 否则可出现严重的不良反应 同样, 同时使用 CYP3A4 与 CYP1A2 共同抑制剂 ( 如环丙沙星 ) 的患者, 若出现严重不良反应, 应减少厄洛替尼用量 ( 参见 药物相互作用 ) 治疗前使用 CYP3A4 诱导剂利福平可减少厄洛替尼 AUC 的 2/3-4/5 应考虑使用无 CYP3A4 诱导活性的其它可替代药物 如果没有可替代药物, 厄洛替尼的剂量可考虑高于 15mg, 但需密切监测安全性 与利福平合用时厄洛替尼最大研究剂量为 45mg 如果增加厄洛替尼的剂量, 则当停止利福平或其它诱导剂时应迅速将厄洛替尼再减少到初始剂量 其它 CYP3A4 诱导剂包括但不限于利福布汀 利福喷丁 苯妥英 卡马西平 苯巴比妥和圣约翰草 (St. John s Wort), 如果可能也应避免使用这些药物 ( 参见 注意事项 和 药物相互作用 ) 厄洛替尼经肝脏代谢和胆道分泌 虽然中度肝功能损伤患者 (Child-Pugh 分级 7-9) 的厄洛替尼暴露量与肝功能正常患者类似, 厄洛替尼应慎用于肝脏功能损伤的患者 总胆红素 > 3 ULN 的患者应慎用厄洛替尼 治疗前检查异常的情况下, 若肝功能出现严重变化, 例如总胆红素翻倍和 / 或转氨酶升高三倍, 则应中断或停止使用厄洛替尼 检查发现肝功能异常持续加重时, 应在达到重度异常前就考虑中断和 / 或降低剂量并同时增加肝功能检查监测频率 治疗前检查正常的情况下, 如果总胆红素 >3 ULN 和 / 或转氨酶 >5 ULN, 则应中断或停止使用厄洛替尼 ( 参见 注意事项 和 不良反应 ) 尚未进行肾损伤患者 ( 血清肌酐浓度 >1.5 ULN) 的疗效和安全性研究 基于药代动力学数据, 轻度或中度肾损伤患者不需要剂量调整 ( 参见 药代动力学 ) 不推荐严重肾损伤患者使用厄洛替尼 已证实吸烟会导致厄洛替尼暴露量降低 5-6% 吸烟 NSCLC 患者的厄洛替尼最大耐受剂量为 3mg 给予继续吸烟患者高于推荐起始剂量厄洛替尼的疗效和长期安全性(>14 天 ) 尚未确证 ( 参见 药物相互作用 和 药代动力学 特殊人群 ) 若厄洛替尼用量已提高, 患者停止吸烟后应立即减少至批准的起始剂量 ( 参见 药代动力学 ) 第 3 页共 33 页

不良反应 由于临床试验进行的条件有很大不同, 因此无法直接将一个药物临床试验与另一个药物临床试验中的不良反应发生率进行比较, 也可能无法反映临床实践中观察到的发生率 厄洛替尼的安全性评估是基于 12 多例至少接受过一次 15mg 厄洛替尼单药治疗患者的数据和 3 多例接受过厄洛替尼 1mg 或 15mg 联合吉西他滨治疗患者的数据, 以及 1228 例接受厄洛替尼联合化疗患者的数据 来自于临床试验中厄洛替尼单药或联合化疗报告的不良反应 (ADR) 总结如下 下表所列 ADR 是发生率至少 1%( 厄洛替尼组 ) 且较对照组高 ( 3%) 的不良反应 服用厄洛替尼治疗 NSCLC 胰腺癌和其它晚期实体肿瘤的患者中有报告严重的不良反应, 包括致命的事件 ( 参见 注意事项 警告 - 肺毒性和 用法用量 剂量调整 ) 厄洛替尼单药 NSCLC 维持治疗一项双盲 随机 安慰剂对照的 III 期研究 (BO18192) 中,889 例复发或转移的晚期 NSCLC 患者接受一线标准铂类为基础的化疗后接受厄洛替尼 15mg 每天一次或安慰剂治疗, 持续直至出现疾病进展 不可接受的毒性或死亡事件为止 厄洛替尼治疗组报告的最频繁的不良反应为皮疹和腹泻 ( 所有级别, 分别为 49% 和 2%), 大多数为 I/II 级, 可控制的, 无须干预治疗 III 级的皮疹和腹泻分别为 6% 和 1.8% 没有观察到 IV 级的皮疹或腹泻 因为皮疹和腹泻导致厄洛替尼停药的的患者百分比分别为 1% 和 <1% 因为皮疹和腹泻需要进行剂量调整 ( 中断或减量 ) 的患者百分比 8.3% 和 3% 在发生皮疹的厄洛替尼治疗患者中, 两周内发生皮疹者占 66%, 在一个月内发生者占 81% 表 1 按国立癌症研究所通用毒性反应标准 (NCI-CTC)3. 版分级总结了维持治疗试验中, 厄洛替尼单药 (15 mg) 治疗组发生率较安慰剂组高 3% 且发生率 3% 的不良反应, 不考虑因果关系 第 4 页共 33 页

表 1 维持治疗研究中厄洛替尼单药治疗组发生率较安慰剂组高 ( 3%) 且发生率 3% 的不 良反应 厄洛替尼 N = 433 安慰剂 N = 445 NCI-CTC 分级 所有分级 III 级 IV 级 所有分级 III 级 IV 级 MedDRA 优先术语 % % % % % % 皮疹 49.2 6. 5.8 腹泻 2.3 1.8 4.5 疲劳 9. 1.8 5.8 1.1 厌食 9.2 <1 4.9 <1 瘙痒 7.4 <1 2.7 痤疮 6.2 <1 痤疮样皮炎 4.6 <1 1.1 皮肤干燥 4.4 <1 体重下降 3.9 <1 <1 甲沟炎 3.9 <1 在维持治疗研究中, 接受厄洛替尼单药治疗的患者出现了肝功能检查异常 ( 包括丙氨酸 转氨酶 (ALT) 天冬氨酸转氨酶(AST) 和胆红素升高 ) 厄洛替尼组和安慰剂组治疗患者 发生 2 级 (>2.5 5. ULN) ALT 升高的患者分别占 2% 和 1%,3 级 (>5. 2. ULN)ALT 升高的患者分别占 1% 和 % 厄洛替尼治疗组出现 2 级 (>1.5-3. ULN) 和 3 级 (>3.-1. ULN) 胆红素升高的患者分别占 4% 和 <1%, 与之相比, 这两事件在安慰剂组均 <1% 若 肝功能出现严重变化, 则应中断或停止厄洛替尼给药 ( 参见 用法用量 ) NSCLC 二 / 三线治疗 一项随机 双盲 安慰剂对照的 III 期研究 (BR.21) 中,731 例既往至少一个化疗方案 失败的局部晚期或转移性 NSCLC 患者按 2:1 的比例随机接受每日一次口服厄洛替尼 15mg 或者安慰剂治疗, 直到疾病进展或有不能接受的毒性反应 该研究中报告的不良反应见表 2 最常见的不良反应是皮疹 (75%) 和腹泻 (54%) 程度多为 I 级或 II 级, 无需干预即 可获得控制 厄洛替尼治疗的患者 III/IV 级皮疹和腹泻发生率分别为 9% 和 6% 厄洛替尼治 疗的患者因皮疹或腹泻而终止试验的比例均为 1% 分别有 6% 和 1% 的患者因皮疹和腹泻需 要减量 BR.21 中出现皮疹的中位时间为 8 天, 出现腹泻的中位时间为 12 天 第 5 页共 33 页

表 2 BR.21 研究中厄洛替尼组发生率较安慰剂组高 ( 3%) 且发生率 1% 的不良反应 厄洛替尼组 N=485 安慰剂组 N=242 NCI-CTC 分级所有分级 III 级 IV 级所有分级 III 级 IV 级 药物不良反应名词 % % % % % % 有 ADR 的患者总例数 99 4 22 96 36 22 感染和寄植 感染 * 24 4 15 2 代谢和营养异常 食欲下降 52 8 1 38 5 <1 眼疾 结膜炎 干燥性角结膜炎 呼吸道 胸部和纵隔异常 呼吸困难 咳嗽 胃肠道异常 腹泻 恶心 呕吐 口腔炎 腹痛 皮肤和皮下组织异常 皮疹 瘙痒 皮肤干燥 全身不适和用药部位情况 12 12 41 33 54 33 23 17 11 75 13 12 <1 17 4 6 3 2 <1 2 8 <1 乏力 52 14 4 45 16 4 * 严重感染, 伴有或不伴有中性粒细胞缺乏, 包括肺炎 败血症和蜂窝织炎 厄洛替尼 15mg 单药治疗的 NSCLC 患者中可观察到肝功能检查异常 ( 包括谷丙转氨酶 (ALT) 谷草转氨酶 (AST) 和胆红素升高 ) 升高主要为一过性或与肝脏转移有关 厄洛 替尼和安慰剂治疗患者出现 II 级 ALT 升高 (>2.5-5. 倍正常上限 ) 分别为 4% 和 <1% 厄洛 替尼治疗患者中未出现 III 级 ALT 升高 (>5.-2. 倍正常上限 ) 肝功能异常严重时要考虑 剂量减量或暂停治疗 ( 参见 用法用量 剂量调整 ) 在一项厄罗替尼单药治疗晚期 NSCLC 的单组 非对照国际多中心临床研究 (TRUST) 的中期分析中, 总结了 6578 例患者的安全性数据, 结果没有发现新的安全性信号 厄罗替 尼治疗相关的皮疹发生率为 71%, 其中 III/IV 级皮疹为 12% 厄罗替尼严重不良反应的发生 率为 4% 有 5% 的患者因不能耐受不良反应而提前终止厄罗替尼治疗 ; 在 59 例入选的中 11 <1 <1 <1 <1 2 3 35 29 18 24 19 3 7 17 5 4 <1 15 2 <1 2 2 1 11 <1 第 6 页共 33 页

国患者中, 皮疹发生率为 84%,III/IV 级皮疹的发生率为 4% 仅 3 例 (<1%) 患者出现厄罗替尼治疗治疗相关的严重不良反应 6 例 (1%) 患者因不良反应提前了终止厄罗替尼治疗 在一项 154 名患者参加的开放性随机 III 期研究 ML265 中, 对 75 名 EGFR 激活突变的 NSCLC 患者使用本品一线治疗的安全性进行了评估, 未发现新的安全性信号 在研究 ML265 中, 使用本品治疗的患者最常见的不良反应为皮疹和腹泻 ( 分别为 8% 和 57%, 所有分级 ), 大部分为 1 级或 2 级, 不需干预即可控制 3 级皮疹和腹泻的发生率分别为 9% 和 4% 未见 4 级皮疹或腹泻 分别有 1% 的患者因皮疹或腹泻而停止使用本品 发生皮疹或腹泻的患者分别有 11% 和 7% 需要进行剂量调整 ( 暂停或减量 ) 厄洛替尼联合化疗一项对照临床试验 (PA.3) 中,569 例局部晚期不可手术切除的或转移性胰腺癌患者按 1:1 比例随机接受厄洛替尼 (1 mg 或 15 mg) 或安慰剂联合吉西他滨 IV(1 mg/m 2, 周期 1 第 1, 8, 15, 22, 29, 36 和 43 天给药,8 周为一周期 ; 周期 2 及以后周期中, 第 1, 8 和 15 天给药,4 周为一周期 ) 厄洛替尼每日口服直至疾病进展或不可接受的毒性 主要终点是生存期, 次要终点是缓解率和无进展生存期 缓解时间也予以观察 共 285 例患者接受厄洛替尼联合吉西他滨治疗 (261 例患者在 1mg 组,24 例患者在 15mg 组 ),284 例患者接受吉西他滨加安慰剂治疗 (26 例患者在 1mg 组,24 例患者在 15mg 组 ) 接受 15mg 厄洛替尼治疗的患者过少, 不足以得出任何结论 接受 1mg 厄洛替尼 + 吉西他滨治疗的胰腺癌患者中最常见的不良反应是乏力 皮疹 恶心 食欲不振和腹泻 在厄洛替尼 + 吉西他滨治疗组中, 接受治疗患者 III/IV 级皮疹和腹泻的发生率各为 5%, 中位发生时间分别为 1 天和 15 天, 各导致 2% 的患者进行减量治疗, 不超过 1% 的患者停药 15mg 组 (23 例 ) 中特定的一些不良反应, 包括皮疹的发生率更高, 以至减量或者停药更加频繁 表 3 列出了胰腺癌患者的随机临床试验中, 不考虑因果关系,1mg 厄洛替尼 + 吉西他滨治疗组患者中发生率 1% 的不良反应, 按照 NCI-CTC 进行分级 第 7 页共 33 页

表 3 1mg 厄洛替尼 + 吉西他滨治疗的胰腺癌患者中发生率 1% 的不良反应 厄洛替尼 + 吉西他滨 1 mg/m 2 IV N=259 安慰剂 + 吉西他滨 1 mg/m 2 IV N=256 NCI CTC 分级所有分级 III 级 IV 级所有分级 III 级 IV 级 药物不良反应名词 % % % % % % 疲劳 73 14 2 7 13 2 皮疹 69 5 3 1 恶心 6 7 58 7 食欲下降 52 6 <1 52 5 <1 腹泻 48 5 <1 36 2 腹痛 46 9 <1 45 12 <1 呕吐 42 7 <1 41 4 <1 体重下降 39 2 29 <1 感染 * 39 13 3 3 9 2 浮肿 37 3 <1 36 2 <1 发热 36 3 3 4 便秘 31 3 1 34 5 1 骨痛 25 4 <1 23 2 呼吸困难 24 5 <1 23 5 口腔粘膜炎 22 <1 12 肌痛 21 1 2 <1 抑郁 19 2 14 <1 消化不良 17 <1 13 <1 咳嗽 16 11 头晕 15 <1 13 <1 头痛 15 <1 1 失眠 15 <1 16 <1 脱发 14 11 焦虑 13 1 11 <1 神经病变 13 1 <1 1 <1 肠胃胀气 13 9 <1 寒战 12 9 * 严重感染, 伴有或不伴有中性粒细胞缺乏, 包括肺炎 败血症和蜂窝织炎 在胰腺癌临床试验中, 在厄洛替尼 / 吉西他滨组中 1 例患者发生深静脉血栓 ( 发生率为 3.9%) 相比之下, 在安慰剂 / 吉西他滨组中 3 例患者发生深静脉血栓 ( 发生率为 1.2%) III 级或 IV 级血栓事件, 包括深静脉血栓的总体发生率在两个治疗组中类似 : 厄洛替尼 + 吉西他滨组为 11%, 安慰剂 + 吉西他滨组为 9% 第 8 页共 33 页

见差异 厄洛替尼 + 吉西他滨组与安慰剂 + 吉西他滨组相比,III 级或 IV 级血液学实验室毒性未 在厄洛替尼 + 吉西他滨组中发生率在 5% 以下的严重不良反应 ( NCI-CTC III 级 ) 包括 昏厥 心律不齐 肠梗阻 胰腺炎 溶血性贫血包括血小板减少引起的微血管溶血性贫血 心肌梗塞 / 心肌缺血 脑血管意外包括脑出血以及肾功能不全 ( 见 注意事项 警告 ) 接受厄洛替尼 + 吉西他滨治疗的胰腺癌患者中观察到肝功能检查异常 ( 包括 ALT AST 和胆红素升高 ) 表 4 中列出了发生的 NCI-CTC 最严重级别的肝功能异常 如果肝功能变化 严重的话, 应该考虑减少厄洛替尼的用量或者停药 ( 见 用法用量 剂量调整部分 ) 表 4: 胰腺癌患者的肝功能检查异常 ( 最严重 NCI-CTC 分级 ):1mg 组 厄洛替尼 + 吉西他滨 1 mg/m 2 IV N=259 安慰剂 + 吉西他滨 1 mg/m 2 IV N=256 NCI CTC 分级 II 级 III 级 IV 级 II 级 III 级 IV 级 胆红素 17% 1% <1% 11% 1% 3% ALT 31% 13% <1% 22% 9% % AST 24% 1% <1% 19% 9% % 其他的观察资料 ( 基于所有的临床研究数据 ) 以下的不良反应是在接受厄洛替尼 15mg 单药治疗或者厄洛替尼 1mg 或 15mg 与吉西他滨联合治疗的患者中观察到的 以下的术语用于对不良反应的发生率进行分级 : 非常常见 ( 1/1); 常见 ( 1/1, <1/1); 不常见 ( 1/1,, <1/1); 罕见 ( 1/1,, <1/1); 非常罕见 (<1/1,), 包括单个报告 非常常见的不良反应见表 1 表 2 和表 3, 其他频率的不良反应分类总结如下 胃肠道异常 : 厄洛替尼治疗组有胃肠道穿孔报告, 但不常见 ( 少于 1%), 部分病例产生致命的后果 ( 见 注意事项 ) 消化道出血的病例报道常见 ( 包括部分死亡病例 ), 一些与同时服用华法林有关 ( 参见 注意事项 国际标准化比值(INR) 升高和出血可能部分 ) 这些报道包括消化器官溃疡出血 ( 胃炎 胃与十二指肠溃疡 ) 呕血 便血 黑粪症以及可能的结肠炎出血( 见 注意事项 ) 肾功能异常 第 9 页共 33 页

有报告急性肾衰竭或肾功能不全, 包括死亡, 伴有或不伴有低血钾症 ( 见 注意事项 ) 肝功能异常厄洛替尼的临床试验中经常观察到肝功能检查异常 ( 包括 ALT AST 胆红素升高), PA3 研究中尤其常见 大部分为轻到中度, 呈一过性或与肝转移有关 厄洛替尼使用期间报告了肝功能衰竭 ( 包括死亡 ) 的罕见病例 混杂因素包括先前存在的肝脏疾病或合用肝毒性药物 眼疾接受厄洛替尼治疗的患者有非常罕见的角膜溃疡或穿孔的报告 角膜炎和结膜炎在厄洛替尼治疗中经常发生 睫毛生长异常包括 : 睫毛向内生长 过度生长和睫毛变粗等 ( 见 注意事项 ) 呼吸道 胸部和纵隔异常厄洛替尼治疗 NSCLC 和其他进展性实体瘤时, 有报道患者发生严重的间质性肺病 (ILD 样事件包括死亡 )( 见注意事项 ) 鼻衄在 NSCLC 和胰腺癌试验中均有报道 皮肤和皮下组织异常接受厄洛替尼治疗患者最常报告的不良反应为皮疹, 一般表现为轻到中度的红斑和脓疱性丘疹, 多发生或加重于身体阳光暴露部位 对于要暴露在阳光下的患者, 建议穿上保护性的衣服, 和 / 或使用防晒霜 ( 例如含矿物质 ) 常见痤疮 痤疮样皮炎和毛囊炎, 大部分为轻中度, 非严重性 皮肤开裂报道常见, 多不严重, 大部分与皮疹和皮肤干燥有关 其它轻度的皮肤反应如色素沉着也有观察到, 但不常见 ( 少于 1%) 已有大疱性, 水泡性和剥脱性皮肤改变的报告, 包括非常罕见的 Stevens-Johnson 综合征 / 中毒性表皮坏死松解症, 有些情况下是致命的 ( 见 注意事项 ) 临床试验中有报道其它头发和指甲变化, 通常不严重, 例如, 常见甲沟炎, 罕见睫毛 / 眉毛变化以及脆甲和松甲 总体上, 无论是单药治疗还是与吉西他滨联合使用, 厄洛替尼的安全性在女性与男性之间以及年轻人与 65 岁以上老年人之间无显著差别, 在白种人和亚洲患者之间也无差别 ( 参见 注意事项 和 老年用药 ) 上市后经验 在厄洛替尼上市后观察到以下不良反应 因为这些不良反应来自不确定的样本量的自发 第 1 页共 33 页

报告, 故不能可靠的估计其发生频率和药物的因果关系 皮肤和皮下组织异常 : 头发和指甲变化, 通常不严重, 上市后监测中罕有报告, 例如, 多毛症 睫毛 / 眉毛变化 甲沟炎以及脆甲和松甲 大泡 起泡 表皮剥落等皮肤情况也有报告, 提示 Stevens-Johnson 综合症 / 表皮坏死性溶解 胃肠道异常胃肠穿孔肝脏异常在用厄洛替尼单药治疗或联合化疗的患者中有报告肝衰竭 禁忌 对本品及成份过敏者禁用 注意事项 本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用 警告肺毒性因 NSCLC 胰腺癌或其它实体瘤接受厄洛替尼治疗的患者偶有报道严重间质性肺病样事件, 包括致命的情况 在随机单药治疗 NSCLC 试验中 ( 参见 临床试验 ), 维持治疗研究中间质性肺病样事件在厄洛替尼组和安慰剂组的发生率分别为.7% 和 %, 二 / 三线治疗研究中间质性肺病样事件的发生率 (.8%) 在厄洛替尼组和安慰剂组一样 在治疗胰腺癌试验中 - 联合吉西他滨 ( 参见 临床试验 ), 间质性肺病样事件的发生率在厄洛替尼 + 吉西他滨组为 2.5%, 在安慰剂 + 吉西他滨组为.4% 所有试验中 ( 包括无对照组试验和联合化疗的试验 ) 共 32 例接受厄洛替尼治疗患者总的间质性肺病样事件发生率约为 1.1% 怀疑为间质性肺病样事件的患者的诊断报告包括肺炎 放射性肺炎 过敏性肺炎 间质性肺炎 间质性肺病 闭塞性细支气管炎 肺纤维化 急性呼吸窘迫综合征 肺浸润和牙槽炎 症状在服用厄洛替尼后 5 天至 9 个月 ( 中位时间 39 天 ) 出现 大多数病例合并有其它引起间质性肺病的因素, 如同时或既往的化疗 既往放疗 之前存在的间质性肺病 转移性 第 11 页共 33 页

肺疾病或肺部感染 一旦出现新的急性发作或进行性的不能解释的肺部症状如呼吸困难 咳嗽和发热时, 在诊断评价时要暂时停止厄洛替尼治疗 一旦确诊是 ILD( 间质性肺病 ), 则应停止厄洛替尼治疗, 必要时给予适当的治疗 ( 参见 不良反应 和 用法用量 ) 腹泻 脱水 电解质失衡和肾衰接受厄洛替尼治疗的患者可能发生腹泻, 中度或重度腹泻应给予洛哌丁胺治疗 部分患者可能需要减量 对严重或持续的脱水相关腹泻 恶心 厌食或者呕吐, 患者需停药并对脱水采取适当的治疗措施 ( 见 不良反应 ) 接受厄洛替尼治疗的患者有肝肾综合症 急性肾衰 ( 包括死亡 ) 和肾功能不全报告 有些由基线肝损伤引起, 有些与腹泻 呕吐和 / 或厌食症引起的脱水或联合化疗有关 罕有伴随低钾血症和肾衰竭 ( 包括致命 ) 的严重脱水发生, 主要是在接受同步化疗的患者中 对发生严重性腹泻或持续性腹泻 甚至脱水的患者, 特别是存在高危险因素的患者群 ( 例如接受同步化疗 有其它症状或疾病 或有包括年龄偏大等其它基础因素的患者群 ), 应中断厄洛替尼治疗, 并采取适当措施对患者进行静脉补液 对脱水患者应在补液的同时进行肾功能及血电解质包括血钾的监测, 建议定期监测有脱水风险患者的肾功能和血清电解质 ( 见 不良反应 ) 心肌梗塞 / 心肌缺血在胰腺癌临床试验中, 在厄洛替尼 / 吉西他滨组中 6 例患者 ( 发生率 2.3%) 发生心肌梗塞 / 心肌缺血, 其中 1 例患者由于心肌梗塞死亡 相比之下, 在安慰剂 / 吉西他滨组中 3 例患者发生心肌梗塞 ( 发生率 1.2%), 其中 1 例由于心肌梗塞死亡 脑血管意外在胰腺癌临床试验中, 在厄洛替尼 / 吉西他滨组中 6 例患者 ( 发生率 2.3%) 发生脑血管意外, 其中出血 1 次, 是唯一的致命事件 相比之下, 在安慰剂 / 吉西他滨组中没有脑血管意外 血小板减少引起的微血管溶血性贫血在胰腺癌临床试验中, 在厄洛替尼 / 吉西他滨组中 2 例患者 ( 发生率.8%) 发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血 两位患者均为同时使用了厄洛替尼和吉西他滨 相比之下, 在安慰剂 / 吉西他滨组中没有发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血 肝炎 肝衰竭厄洛替尼使用期间报告了肝功能衰竭 ( 包括死亡 ) 的罕见病例 混杂因素包括既往肝脏第 12 页共 33 页

疾病或合用肝毒性药物 因此, 这类患者应定期进行肝功能检查 出现严重肝功能异常者应停止服用厄洛替尼 在检查发现肝功能异常持续加重时, 应考虑中断和 / 或降低剂量同时增加肝功能检查监测频率 治疗前检查正常的情况下, 如果总胆红素 >3 ULN 和 / 或转氨酶 >5 ULN, 则应中断或停止使用厄洛替尼 ( 参见 不良反应 和 用法用量 ) 肝功能异常和肝损伤患者离体和在体实验均证明厄洛替尼主要在肝脏清除 因此肝功能异常的患者厄洛替尼的暴露量增加 ( 参见 药代动力学 特殊人群 - 肝脏功能异常患者和 用法用量 剂量调整 ) 在中度肝损伤 (Child-Pugh B) 患者 ( 与显著肝肿瘤负荷有关 ) 的药代动力学研究中, 15 例患者中有 1 例在治疗期间或厄洛替尼末次给药 3 天内死亡 1 例患者死于肝肾综合征, 1 例患者死于快速进展的肝功能衰竭, 其余 8 例死于进展性疾病 1 例死亡患者中有 8 例基线总胆红素 > 3 ULN, 这表明患有重度肝损伤, 因此总胆红素 > 3 ULN 的患者应慎用厄洛替尼 在厄洛替尼治疗期间应对肝损伤 ( 总胆红素 > ULN 或 Child-Pugh A, B 和 C) 患者进行密切监测 治疗前检查异常的情况下, 若肝功能出现重度变化, 总胆红素翻倍和 / 或转氨酶升高三倍, 则应中断或停止使用厄洛替尼 ( 参见 用法用量 ) 胃肠道穿孔接受厄洛替尼治疗的患者出现胃肠道穿孔的风险增加, 但不常见 ( 部分病例发生致命的后果 ) 同时合并使用抗血管生成药 皮质激素类药物 非甾体类抗炎药(NSAIDs) 和 / 或紫杉类药物为基础的化疗, 或者既往有消化性溃疡或憩室疾病病史的患者风险更高 出现胃肠道穿孔的患者应永久停用厄洛替尼 ( 见 不良反应 ) 大疱性或剥脱性皮肤改变有报道大疱性, 水泡性和剥脱性皮肤症状, 包括非常罕见的 Stevens-Johnson 综合征 / 中毒性表皮坏死松解症, 有些情况下是致命的 ( 见 不良反应 ) 如患者出现严重的大疱性, 水泡性和剥脱性皮肤症状, 应中断或停用厄洛替尼 眼部疾病使用厄洛替尼治疗有非常罕见的角膜穿孔或角膜溃疡的报道 还观察到的其他眼部异常包括异常睫毛生长 干燥性角膜结膜炎或疱疹性角膜炎, 这些也是发生角膜穿孔 / 溃疡的危险因子 如患者出现急性眼科异常或加重例如眼睛疼痛, 应中断或停用厄洛替尼 ( 见 不良反应 ) 相互作用厄洛替尼可能存在有临床意义的药物 - 药物相互作用 ( 见 药物相互作用 ) 第 13 页共 33 页

国际标准化比值升高和出血可能在接受本品治疗的患者中有报道表明, 与香豆素类抗凝药包括华法林的相互作用导致国际标准化比值 (INR) 升高和出血事件增加, 部分病例产生致命后果 应对使用香豆素类抗凝药的患者的凝血时间和 INR 变化进行定期监测 该片剂中含有乳糖, 因此患有罕见遗传病半乳糖不耐受 Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良的患者不应使用本品 对驾驶和机械操作能力的影响 尚未进行本品对驾驶和机械操作能力影响的研究, 但厄洛替尼对精神能力无影响 孕妇及哺乳期妇女用药 妊娠 D 类未在妊娠妇女中进行厄洛替尼的充分 对照性研究 器官形成期当家兔厄洛替尼血浆药物浓度达到每日 15mg 给药时人血浆浓度的 3 倍时出现母体毒性导致胚胎 / 胎儿死亡和流产 雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受相当于 15mg 临床剂量的.3 或.7 倍剂量 ( 根据 mg/m2 计算 ) 的厄洛替尼可以引起早期吸收而导致成活胎儿数量下降 对人类的潜在危险性未知 生育期妇女服用厄洛替尼期间应避免妊娠 在治疗期间和治疗完成后至少 2 周应充分避孕 只有认为母亲的受益大于对胎儿的危害妊娠女性才能继续治疗 如果妊娠期间使用厄洛替尼, 患者应了解对胎儿的潜在危害和可能导致流产 不清楚人乳汁中是否分泌有厄洛替尼 因为许多药物可分泌到人乳汁中而且厄洛替尼对婴儿的影响尚未研究, 建议妇女使用厄洛替尼时避免哺乳 儿童用药 未在儿童中进行厄洛替尼的有效性和安全性研究 不建议儿童使用厄洛替尼 老年用药 NSCLC 维持治疗参加随机 NSCLC 维持治疗试验的所有患者中, 约 66% 的患者小于 65 岁,34% 的患者等于或大于 65 岁 65 岁以下患者总生存期的风险比为.78(95% CI:.65,.95),65 岁或以上患者总生存期的风险比为.88(95% CI:.68, 1.15) 第 14 页共 33 页

NSCLC 二 / 三线治疗参加 NSCLC 随机试验的总人群中,62% 的患者小于 65 岁, 而 38% 的患者为 65 岁以上 在两个年龄组中都可获得生存受益 ( 参见 临床试验 ) 胰腺癌一线治疗在胰腺癌试验中,53% 的患者小于 65 岁, 而 47% 的患者为 65 岁以上 年轻或老年患者之间未见有意义的安全性和药代动力学差异 因此推荐对老年患者不需要剂量调整 药物相互作用 仅在成人中进行了相互作用研究 体外研究发现, 厄洛替尼是 CYP1A1 的强效抑制剂 CYP3A4 和 CYP2C8 的中度抑制剂 UGT1A1 诱导的葡萄苷酸化的强抑制剂 由于 CYP1A1 在人体组织中的表达十分有限, 无从获得 CYP 1Al 强抑制剂的生理学相关性 对葡萄苷酸化的抑制作用可能会导致与一些仅能通过该途径清除的 UGT1Al 底物类药物发生相互作用 对于 UGT1A1 表达水平较低或患有遗传葡萄苷酸化疾病 ( 如 Gilbert 疾病 ) 的患者, 其血清胆红素浓度可能升高, 必须慎用 厄洛替尼经肝脏代谢, 主要通过 CYP3A4, 少量通过 CYP1A2 和肺同工酶 CYP1A1 任何通过这些酶代谢的药物或者酶的抑制剂或诱导剂均有可能与厄洛替尼发生相互作用 CYP3A4 强抑制剂可以降低厄洛替尼代谢, 使其血药浓度升高 与单独使用厄洛替尼相比, 酮康唑 (2mg 每天 2 次服用 5 天 ) 通过抑制 CYP3A4 代谢活性导致厄洛替尼的 AUC 增加 ( 平均 AUC 增加 86%]), C max 增加 69% 厄洛替尼与 CYP3A4 和 CYP1A2 抑制剂环丙沙星合用时, 厄洛替尼的 AUC 及 C max 分别增加 39% 和 17%, 活性代谢产物的 AUC 和 Cmax 分别约增加了 6% 和 48%, 目前还未明确该暴露增加的临床相关性 厄洛替尼慎与环丙沙星或强效 CYP1A2 抑制剂 ( 如氟伏沙明 ) 联用 因此, 厄洛替尼与 CYP3A4 强抑制剂或结合的 CYP3A4 /CYP1A2 抑制剂合用时应注意, 一旦发现毒性作用, 应当降低厄洛替尼剂量 CYP3A4 强诱导剂可提高厄洛替尼的代谢, 显著降低厄洛替尼的血药浓度 与单独使用厄洛替尼相比, 给予 15mg 厄洛替尼后, 利福平 (6mg 每天 1 次服用 7 天 ) 通过诱导 CYP3A4 代谢活性导致厄洛替尼的平均 AUC 降低 69% 若治疗前已使用或治疗中并用利福平, 单剂给药 45 mg 后厄洛替尼的平均 AUC 是未 第 15 页共 33 页

经利福平治疗时单剂给药 15 mg 厄洛替尼后的 57.5% 如可能, 应选择其他不具强 CYP3A4 诱导性的药物治疗 对于需要采用厄洛替尼 + 强 CYP3A4 诱导剂 ( 如利福平 ) 治疗的患者, 应在密切监控药物安全性情况下 ( 见 注意事项 ) 考虑将剂量增至 3 mg, 如能良好耐受 2 周以上, 可考虑将剂量进一步增至 45 mg, 同时密切监控药物安全性 此条件下未对更高的剂量进行研究 在与其它诱导剂, 如苯妥英 卡马西平 巴比妥类或圣约翰草 (St. Johns Wort) 合用时, 暴露量可能也会降低, 厄洛替尼与这些活性药物合用时应特别小心 可能的情况下, 可以考虑使用其它无强效 CYP3A4 诱导活性的治疗药物 厄洛替尼预治疗或合用对典型的 CYP3A4 底物咪达唑仑和红霉素的清除率没有影响 因此, 与其他 CYP3A4 底物清除间的显著相互作用也不可能发生 咪达唑仑口服利用度似乎降低了 24%, 但这并非 CYP3A4 活性的影响所致 在另一项临床试验中, 厄洛替尼与 CYP3A4/2C8 底物紫杉醇合用, 对其药代动力学无影响 因此与其它 CYP3A4 底物的清除可能也无显著相互作用 厄洛替尼的溶解度与 ph 值相关 ph 值升高时, 厄洛替尼的溶解度降低 改变上消化道 ph 值的药物可能会改变厄洛替尼的溶解度, 进而影响其生物利用度 厄洛替尼与质子泵抑制剂奥美拉唑合用, 厄洛替尼的 AUC 和 C max 分别降低了 46% 和 61% T max 或半衰期无变化 厄洛替尼与 3mg H 2 受体阻断药雷尼替丁合用时, 厄洛替尼的 AUC 和 Cmax 分别降低 33% 和 54% 因此, 可能的情况下应当避免厄洛替尼与减少胃酸产生的药物合用 在与这些药物合用时增加厄洛替尼的剂量不太可能补偿暴露量的减少 然而, 厄洛替尼与雷尼替丁间隔给药时 ( 雷尼替丁 15mg 每日两次, 给药前 2 小时或给药后 1 小时给予厄洛替尼 ), 厄洛替尼的 AUC 和 Cmax 分别只减少 15% 和 17% 如果患者需要接受此类药物治疗,H 2 受体阻断药如雷尼替丁应当考虑并采取间隔给药 须在 H 2 受体阻断药给药前 2 小时或给药后 1 小时给予厄洛替尼 厄洛替尼为 P- 糖蛋白活性底物转运体的底物, 与 Pgp 抑制剂 ( 如环孢菌素和维拉帕米 ) 合用可能会改变厄洛替尼的分布和 / 或消除, 目前尚不清楚该相互作用结果对毒性 ( 如 CNS) 的影响, 所以在此情况下应慎用 厄洛替尼会增加铂浓度 在一项临床研究中, 厄洛替尼与卡铂和紫杉醇合并用药使总铂 AUC -48 增加了 1.6% 虽然该差异具有统计学显著意义, 但认为该差异程度不具有临床相关性 在临床实践中, 可能还存在一些其它导致卡铂暴露量增加的共同因素, 如肾损伤 卡铂和紫杉醇对厄洛替尼的药代动力学无显著影响 卡培他滨可能会增加厄洛替尼的浓度 厄洛替尼与卡培他滨合用时, 与另外一项厄洛替第 16 页共 33 页

尼单药研究中的数据相比, 厄洛替尼 AUC 出现统计学显著增加,Cmax 值也出现临界意义的增加 厄洛替尼对卡培他滨的药代动力学无显著影响 本品与他汀类药物合用可能增加他汀类药物引起的肌病包括罕见的横纹肌溶解症的发生率 已知吸烟会诱导 CYP1A1 和 CYP1A2, 导致厄洛替尼暴露量减少 5-6%, 建议吸烟者戒烟 ( 见 用法用量 和 药代动力学 特殊人群 ) 药物过量 健康受试者中单次口服剂量 1mg 和癌症患者每周单次口服 16mg 能够耐受 健康受试者每天两次 2mg 剂量仅数天的耐受性很差 根据这些试验的资料, 超过每天 15mg 的推荐剂量时可能发生不能接受的严重不良反应 ( 如腹泻 皮疹和肝脏转氨酶升高, 见 用法用量 ) 怀疑过量时应停止厄洛替尼和给予对症治疗 临床试验 NSCLC 维持研究 一项随机 双盲 安慰剂对照研究 (BO18192) 评价了厄洛替尼用于维持治疗的有效性 和安全性, 本研究在 26 个国家开展, 共入组 889 例接受一线含铂化疗后未发生疾病进展的 局部晚期或转移性 NSCLC 患者, 按 1:1 随机分组至每日一次厄洛替尼 15 mg 组或安慰剂组 ( 厄洛替尼组 438 例, 安慰剂组 451 例 ), 用药直至疾病进展 研究主要目的是确定所有患 者或 EGFR 免疫组化 (IHC) 阳性肿瘤患者接受标准含铂化疗后再给予厄洛替尼治疗时, 与 安慰剂相比无进展生存期 (PFS) 是否有所改善 两治疗组的人口学特征相似 ( 表 5) 表 5: 人口学特征与疾病特征 : 厄洛替尼 N=438 安慰剂 N=451 特征 N (%) N (%) 性别女 117 (27%) 113 (25%) 男 321 (73%) 338 (75%) 年龄 ( 岁 ) 65 岁 148 (34%) 151 (33%) 第 17 页共 33 页

< 65 岁 29 (66%) 3 (67%) NSCLC 分期不能切除的 III B 期 116 (26%) 19 (24%) IV 期 322 (74%) 342 (76%) 种族高加索人 37 (84%) 376 (83%) 黑人 3 (<1%) 1 (<1%) 亚洲人 62 (14%) 69 (15%) 其它 3 (<1%) 5 (1%) 基线 ECOG 体力状态 135 (31%) 145 (32%) 1 33 (69%) 36 (68%) EGFR IHC 阳性 38 (7%) 313 (69%) 阴性 62 (14%) 59 (13%) 不确定 16 (4%) 24 (5%) 缺失 52 (12%) 55 (12%) 组织学检查鳞癌 166 (38%) 194 (43%) 腺癌, 包括细支气管肺泡癌 25 (47%) 198 (44%) 大细胞 21 (5%) 24 (5%) 其它 46 (11%) 35 (8%) 吸烟状况当前吸烟者 239 (55%) 254 (56%) 从未吸烟者 77 (18%) 75 (17%) 曾吸烟者 122 (28%) 122 (27%) 吸烟状况 : 当前吸烟者 = 在随机入组时仍在吸烟或在随机入组前戒烟不超过 1 年者 - ITT 人群结果 : 所有患者 (n=889) 的主要 PFS 分析显示, 厄洛替尼组相对安慰剂组的 PFS 风险比为.71 (95 % CI,.62-.82;p<.l), 厄洛替尼组的平均 PFS 为 22.4 周, 安慰剂组为 16. 周 该 PFS 结果得到了独立阅片的确证 厄洛替尼组的生活质量数据与安慰剂组相比未显示不利影响 第 18 页共 33 页

在 EGFR IHC 阳性的患者人群中 (n=621),pfs 风险比为.69(95% CI,.58-.82;p <.1), 厄洛替尼组的平均 PFS 为 22.8 周 ( 范围.1-78.9 周 ), 而安慰剂组为 16.2 周 ( 范围.1-88.1) 厄洛替尼与安慰剂组的 6 个月无进展生存率分别为 27% 和 16% 次要终点总生存期 (OS) 的风险比为.81(95% CI,.7-.95;p=.88), 厄洛替尼组 中位总生存期为 12. 个月, 而安慰剂组为 11. 个月 图 1 为总生存期的 Kaplan Meier 曲线 EGFR 活化突变患者的获益最大 (n =49, PFS HR=. 1, 95% CI,.4-.25;p<.1) 在 EGFR 野生型患者中,PFS HR 为.78(95% CI,.63-.96;p=.l85),OS HR 为.77(95% CI,.61-.97;p=.243) 腺癌和鳞癌患者的 OS 风险比分别为.77(95% CI:.61,.97),.86(95% CI:.68, 1.1) 图 1 总生存期的 Kaplan Meier 曲线 (ITT 人群 ) 注释 :HR 是根据单变量 Cox 回归模型而得的 - 化疗后疾病稳定患者 : 病情稳定患者 (SD)( n=487) 的 PFS HR 为.68(95% CI,.56-.83;p<.1; 厄洛替 尼组中位值为 12.1 周, 安慰剂组为 11.3 周 ),OS HR 为.72(95% CI,.59-.89;p =.19; 厄洛替尼组中位 OS 为 11.9 个月, 安慰剂组为 9.6 个月 ) 第 19 页共 33 页

在接受厄洛替尼治疗疾病稳定的患者中, 不同亚组总生存期的探索性分析显示鳞状细胞癌 (HR.67, 95% CI,.48-.92) 与非鳞状细胞癌 (HR.76, 95% CI.59-1.) 患者之间 EGFR 活化突变 (HR.48, 95%.14-1.62) 与无 EGFR 活化突变 (HR.65, 95% CI.48-.87) 患者之间不存在实质差异 - SATURN 研究中进展患者的后续治疗 在 SATURN 研究的 ITT( 意向治疗 ) 人群中, 安慰剂组有 72% 的患者接受了后续治疗, 包括手术 放疗 全身治疗等 在 66% 的接受全身治疗的安慰剂组患者中,28% 的患者接受了多西他赛治疗,17% 的患者接受了培美曲塞治疗,15% 的患者接受了厄洛替尼治疗 ( 详见表 6) 表 6 后续治疗 (ITT) 厄洛替尼组 (n=438) 安慰剂组 (n=451) 所有治疗 ( 包括手术和放疗 ) 71% 72% * 所有治疗 63% 66% ** 多西他赛 28% 28% ** 培美曲塞 2% 17% ** 长春瑞滨 8% 9% ** 厄洛替尼 8% 15% ** 吉非替尼 2% 6% * 至少接受一次后续全身治疗药物的患者百分比 ** 患者可以接受一次以上的后续治疗 目前尚缺乏对一线治疗后无进展人群接受厄洛替尼和进展后再接受厄洛替尼的治疗效果进行比较的随机对照的临床试验数据 在 SATURN 研究的 ITT 人群中, 共有 67 例的安慰剂组患者接受厄洛替尼作为二线或二线以上治疗方案 然而, 由于仅有那些预后相对较好的患者才有足够长的生存期并能够接受后续治疗, 并且接受二线治疗的患者群体中已排除了体力状况欠佳不能耐受治疗或已早期死亡的患者, 因此接受治疗的患者群体差异使 SATURN 研究中比较 438 例接受厄洛替尼维持治疗患者与 67 例接受厄洛替尼二线治疗患者的生存期意义有限 因而 SATURN 的研究设计无法证实在一线化疗后无进展人群立即使用厄洛替尼维持治疗和化疗后待出现疾病进展再使用厄洛替尼二线治疗两种模式之间的差异 目前罗氏公司正在计划一项比较厄洛替尼用作一线维持治疗及二线治疗的疗效差异的 临床研究 第 2 页共 33 页

厄洛替尼单药治疗非小细胞肺癌 在既往至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中, 进行了一项随机双 盲安慰剂对照的试验 (BR.21), 评价厄洛替尼单药治疗的有效性和安全性,731 例患者按 2: 1 的比例随机接受每日一次厄洛替尼 15mg 或安慰剂治疗 ( 厄洛替尼组 488 例, 安慰剂组 243 例 ), 直至疾病进展或有不能接受的毒性反应 试验的疗效指标包括总生存期 (OS) 客 观缓解率 (CR+PR) 和无进展生存期 (PFS) 也评价缓解持续时间 主要疗效指标是 OS 试验在 17 个国家开展, 大约 1/2 患者 (326 例 ) 有 EGFR 表达情况资料 表 7 总结了试验人群的一般情况和疾病特点 两个治疗组患者的一般情况是可比的 大 约 2/3 患者为男性 大约 1/4 患者基线 ECOG 体力状态评分 (PS) 为 2 分,9% 基线 ECOG PS 为 3 分 5% 患者既往仅接受过一个化疗方案 大约 3/4 患者有吸烟史 表 7: 一般情况和疾病特点 厄洛替尼 (N=488) 安慰剂 (N=243) 特点 n % n % 性别女 173 (35) 83 (34) 男 315 (65) 16 (66) 年龄 ( 岁 ) <65 299 (61) 153 (63) 65 189 (39) 9 (37) 人种白种人 379 (78) 188 (77) 黑人 18 (4) 12 (5) 亚洲人 63 (13) 28 (12) 其它 28 (6) 15 (6) 基线 ECOG 体力状态评分 * 64 (13) 34 (14) 1 256 (52) 132 (54) 2 126 (26) 56 (23) 3 42 (9) 21 (9) 之前 6 月体重下降 <5% 32 (66) 166 (68) 5-1% 96 (2) 36 (15) >1% 52 (11) 29 (12) 不详 2 (4) 12 (5) 吸烟史不吸烟 14 (21) 42 (17) 吸烟或戒烟 358 (73) 187 (77) 不详 26 (5) 14 (6) 组织学分型腺癌 246 (5) 119 (49) 鳞癌 144 (3) 78 (32) 未分化大细胞癌 41 (8) 23 (9) 第 21 页共 33 页

混合非小细胞癌 11 (2) 2 (<1) 其它 46 (9) 21 (9) 诊断到随机分组时间 ( 月 ) <6 63 (13) 34 (14) 6-12 157 (32) 85 (35) >12 268 (55) 124 (51) 基线时对既往化疗的最好疗效 * CR/PR 196 (4) 96 (4) PD 11 (21) 51 (21) SD 191 (39) 96 (4) 基线时既往化疗方案数 * 1 243 (5) 121 (5) 2 238 (49) 119 (49) 3 7 (1) 3 (1) 基线时既往化疗含铂类 * 是 454 (93) 224 (92) 否 34 (7) 19 (8) * 基线时的分层因素 ; 分布上与随机化时报告的值稍有差异 试验结果见表 8 表 8: 疗效结果 厄洛替尼安慰剂风险比 (1) 95% 可信区间 p 值 生存期中位 6.7 月中位 4.7 月.73.61-.86 <.1(2) 1 年生存率 31.2% 21.5% 无进展生存期中位 9.9 周中位 7.9 周.59.5-.7 <.1(2) 肿瘤缓解率 (CR+PR) 8.9%.9% <.1(3) 缓解时间中位 34.3 周中位 15.9 周 (1) 以 ECOG 体力状态评分 既往化疗方案数 既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗 效为协变量的 COX 回归模型分析 (2) 以 ECOG 体力状态评分 既往化疗方案数 既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗 效分层的双侧 Log-Rank 检验 (3) 双侧 Fisher's 精确检验 在意向治疗人群 ( 所有随机患者 ) 中进行生存期分析 图 2 显示了总生存期的 Kaplan-Meier 曲线 主要疗效指标 OS 和 PFS 分析是以 ECOG 体力状态评分 既往化疗方案 数 既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效分层的双侧 Log-Rank 检验 第 22 页共 33 页

图 2: 治疗组患者总生存期的 Kaplan-Meier 曲线 注意 :HR 是从以 ECOG 体力状态评分 既往化疗方案数 既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效为协变量的 COX 回归模型分析中得出 P 值是从以 ECOG 体力状态评分 既往化疗方案数 既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效分层的双侧 Log-Rank 检验中得出 在探索性单变量分析中研究了一系列亚组患者 图 3 显示了分析结果 大多数亚组患者中厄洛替尼治疗的生存期相似 但在两个亚组中疗效更明显 : 肿瘤 EGFR 阳性的患者 (HR=.68) 和不吸烟患者 (HR=.42) 下面进一步讨论这些亚组情况 第 23 页共 33 页

图 3: 根据治疗前特点所分各亚组患者的生存相对风险比 ( 厄洛替尼比安慰剂 ) 注意 : 图 3 显示了服用厄洛替尼患者与服用安慰剂患者相比每个亚组的单因素死亡 HR, HR 的 95% 可信区间 (CI) 和样本量 (N) 大小 水平线上的垂直标记代表 HR, 水平线的长短表示 95% CI 垂直标记的竖线的左侧代表 HR 小于 1., 表示这个亚组患者厄洛替尼治疗组与安慰剂组相比生存期要长 厄洛替尼单药治疗 NSCLC 的疗效与 EGFR 蛋白表达情况 ( 免疫组化方法测定 ) 的关系 EGFR 表达情况与治疗效果关系的分析是有局限性的, 因为仅有 326 例 (45%) 患者的 EGFR 表达情况 对在试验入组前有组织标本的患者的 EGFR 表达情况进行了测定 尽管如此, 检测了 EGFR 表达情况患者的生存期以及厄洛替尼单药治疗的疗效与整体试验人群中 第 24 页共 33 页

的结果几乎完全一致, 提示 EGFR 检测人群是具有代表性的样本 EGFR 表达情况阳性定义为至少 1% 的细胞 EGFR 染色, 而 EGFR pharmdx TM 试剂盒说明中特定的阳性值为 1% pharmdx 试剂盒用于非小细胞肺癌尚未经过验证 厄洛替尼单药治疗能延长 EGFR 阳性亚组患者的生存期 (N=185,HR=.68,95% CI=.49-.94)( 图 4), 延长未测定 EGFR 亚组患者的生存期 (N=45,HR=.77,95% CI=.61-.98)( 图 6), 但对 EGFR 阴性亚组患者的生存期无影响 (N=141,HR=.93,95% CI=.63-1.36)( 图 5) 但是 EGFR 阳性 阴性和未测定亚组的可信区间很宽并互相重叠, 所以不能排除厄洛替尼对 EGFR 阴性的 NSCLC 患者也可延长生存期 对不吸烟亚组患者,EGFR 状况也可预测厄洛替尼的生存获益 厄洛替尼对不吸烟且 EGFR 阳性的患者延长生存期作用更显著 (N=41,HR=.28,95% CI=.13-.61) 不吸烟且 EGFR 阴性的患者太少, 尚不能得出结论 所有 EGFR 亚组肿瘤的缓解率 :EGFR 阳性组为 11.3%,EGFR 未测定组为 9.5%,EGFR 阴性组为 3.8% 无进展生存期在 EGFR 阳性亚组患者延长 (HR=.49,95% CI=.35-.68), 在未测定 EGFR 亚组患者也延长 (HR=.6,95% CI=.47-.75), 在 EGFR 阴性亚组患者不确定 (HR=.8,95% CI=.55-1.16) 图 4:EGFR 阳性患者的生存期 第 25 页共 33 页

图 5:EGFR 阴性患者的生存期 图 6: 未测定 EGFR 的患者的生存期 一项厄洛替尼单药用于至少一个化疗方案治疗失败的局部晚期或转移性 NSCLC 的开放性 单组 非对照大样本国际多中心临床研究 (TRUST 研究 ) 中, 患者接受厄洛替尼 15mg 每日一次口服的治疗, 直到疾病进展或不能耐受毒副反应, 评价疗效和安全性 数据截至 29 年 2 月 24 日, 对全球共 6586 例患者进行了数据分析, 其中包括 519 例中国患者 根据患者基线特征分布数据, 中国患者同全球患者相比, 患者年龄 性别 ECOG 体力状态 肿瘤分期等分布基本一致 在中国患者中, 非吸烟患者和腺癌患者的比例略高, 这和东西方非小细胞肺癌的流行病学分布特征一致 中国患者中, 除 1 名患者以外, 全部为二 / 三线治疗, 而在全球患者中有 13% 是作为一线治疗 本次分析中中国患者与全球所有患者的基线特征详见表 9 第 26 页共 33 页

表 9 TRUST 患者基线特征 : 中国患者和全球患者 TRUST: 中国患者 TRUST: 全球患者 n % n % 患者特征 患者总数 519 6586 年龄 ( 岁 ) 中位 57 63 性别 男性 296 57 3978 6 女性 223 43 268 4 ECOG 体力状态 94 18 1473 22 1 321 62 358 53 2 81 16 1236 19 3 23 4 36 5 肿瘤分期 III B 期 92 18 1377 21 IV 期 427 82 519 79 组织学类型 腺癌 381 73 3594 55 支气管肺泡癌 2 4 373 6 大细胞癌 3 <1 382 6 鳞癌 95 18 1555 24 其它 2 4 679 1 既往化疗 一线 1 <1 872 13 二线 32 58 3225 49 三线 216 42 2432 37 其它 57 <1 吸烟状态 非吸烟者 284 55 25 3 既往或现在吸烟者 235 45 4572 69 在有缓解率数据的全球患者中, 接受厄洛替尼治疗的缓解率为 13%, 疾病控制率为 69%, 中位疾病进展时间为 3.25 月, 中位生存期 8.15 月 在接受厄洛替尼二线治疗的患者中, 缓解率为 12%, 疾病控制率为 68%, 中位无进展生存期为 3.15 月, 中位生存期 8.87 月, 和接受厄洛替尼三线治疗的患者相似 ( 分别为 9%,67%,3.18 月和 7.29 月 ) 中国患者的治疗结果分析显示, 中国患者接受厄洛替尼治疗的缓解率达 26.6%, 疾病稳定率达 54.7%, 疾病控制率达 81.3%, 患者的中位无进展生存期达到 6.44 个月, 中位生存期达 15.37 个月, 均明显优于在西方患者中观察到的疗效 第 27 页共 33 页

表 1 TRUST 研究主要疗效结果 : 中国患者和全球患者 TRUST 研究 : 中国患者和全球患者 中国患者 全球患者 中位生存期 ( 月 ) 所有 15.37 8.15 二线 15.34 8.87 三线 15.51 7.29 中位 TTP( 月 ) 所有 6.44 3.25 二线 5.71 3.15 三线 7.31 3.18 缓解率 所有 27% 13% 二线 28% 12% 三线 25% 9% 疾病控制率 所有 81% 69% 二线 8% 68% 三线 83% 67% 厄洛替尼联合化疗治疗 NSCLC 两个多中心安慰剂对照随机试验包括了 1 多例局部晚期或转移性 NSCLC 一线治疗的患者, 结果显示厄洛替尼联合铂类为基础的化疗 ( 卡铂 + 紫杉醇,N=526; 吉西他滨 + 顺铂, N=58) 相对单用化疗未增加临床获益 特殊人群性别 NSCLC 维持治疗维持治疗随机对照试验的所有患者中, 男性占 73%, 女性占 27% 不同性别患者的安全性和有效性未显示有临床意义的差异 [ 男性 OS HR=.88(95% CI:.74-1.5), 女性 OS HR=.64(95% CI:.46-.91)] NSCLC 二 / 三线治疗二 / 三线 NSCLC 随机对照试验的所有患者中, 男性占 65%, 女性占 35% 不同性别患者的安全性和有效性未显示有临床意义的差异 [ 男性 OS HR=.76(95% CI:.6-.9), 女性 OS HR=.8(95% CI:.6-1.1)] 种族 第 28 页共 33 页

NSCLC 维持治疗维持治疗随机对照试验的所有患者中, 约 84% 为高加索人,15% 为亚洲人 不同种族患者的安全性和有效性未显示有临床意义的差异 [ 高加索人 OS HR=.86(95% CI:.73-1.1), 亚洲人 OS HR=.66(95% CI:.42-1.5)] NSCLC 二线 / 三线治疗二 / 三线 NSCLC 随机对照试验的所有患者中, 约 78% 为高加索人,13% 为亚洲人 不同种族患者的安全性和有效性未显示有临床意义的差异 [ 高加索人 OS HR=.79(95% CI:.6-1.), 亚洲人 OS HR=.61(95% CI:.4-1.)] 药理毒理 药理作用 : 厄洛替尼是表皮生长因子受体 (EGFR)/ 人表皮生长因子受体 I( 也称为 HER1) 的酪氨酸激酶抑制剂 厄洛替尼可有效抑制细胞内的 EGFR 磷酸化,EGFR 通常表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面 在非临床试验模型中,EFGF 磷酸化的抑制可引起细胞生长停滞和 / 或细胞死亡 毒理研究 : 慢性毒性实验研究显示, 至少在一种动物种属中出现了角膜病变 ( 萎缩, 溃疡 ), 皮肤病变 ( 滤泡变性 炎症 红肿和脱毛 ), 卵巢萎缩, 肝组织坏死, 肾乳头坏死和肾小管扩张, 和胃肠道反应 ( 延迟的胃排空和腹泻 ) 红细胞参数下降, 白细胞参数 ( 主要为嗜中性粒细胞 ) 增加 出现了用药相关的 ALT AST 和胆红素升高 上述反应均发生在临床的药物暴露水平之下 厄洛替尼在 UV 照射下有轻微光毒性 在一系列体外实验 ( 细菌突变 人淋巴细胞染色体畸变和哺乳细胞突变 ) 和体内小鼠骨髓微核实验中分析了厄洛替尼的遗传毒性, 结果未发现有遗传毒性 根据厄洛替尼的作用模式认为它具有潜在的致癌性 在临床前研究中没有观察到潜在致癌性的证据 在遗传毒性研究中, 厄洛替尼既无遗传毒性, 也无致畸变作用 已经开始在大鼠和小鼠中开展长期致癌性研究,6 个月的慢性毒性研究中尚未观察到癌前增生性病变 生殖毒性试验结果显示出现了生殖发育毒性 ( 如大鼠的胚胎毒性 胚胎再吸收和家兔的胎仔毒性 ; 大鼠胎仔生长减缓和存活下降 ), 但未见致畸性和对生育力有影响 这些反应均发生在临床治疗的有关浓度 第 29 页共 33 页

当家兔厄洛替尼血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度 ( 每日 15mg 的 AUC)3 倍时可以出现母体毒性导致胚胎 / 胎儿死亡和流产 器官形成期间给药血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度 ( 根据 AUC) 时在家兔和大鼠中不会增加胚胎 / 胎儿死亡和流产 但是雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受 3mg/m 2 /d 到 6mg/m 2 /d 的厄洛替尼 ( 根据 mg/m 2 计算相当于临床剂量的.3-.7 倍 ) 可以引起早期吸收而导致成活胎儿数量下降 药代动力学 尚缺乏在中国人中进行药代动力学研究的数据 以下资料来自国外临床研究 吸收和分布厄洛替尼口服 15mg 剂量时厄洛替尼的生物利用度大约为 6%, 用药后 4 小时达到血浆峰浓度 食物可显著提高生物利用度, 达到几乎 1% 吸收后大约 93% 厄洛替尼与白蛋白和 α1 酸性糖蛋白 (AAG) 结合 厄洛替尼的表观分布容积为 232 升 一项研究考察了厄洛替尼在人体肿瘤组织中的分布情况,4 名患者 (3 例 NSCLC, 1 例喉癌 ) 接受厄洛替尼 15 mg 每天一次口服, 在治疗第 9 天手术切除肿瘤样本显示肿瘤组织中厄洛替尼浓度平均为 1,185 ng/g 组织 相当于稳态峰浓度的 63%(5-161%)) 的总体平均值 肿瘤组织中主要活性代谢物平均浓度为 16 ng/g 组织, 相当于稳态血浆峰浓度的 113%(88-13%) 的总体平均值 血浆蛋白结合近 95% 厄洛替尼与血清肌酐和 alpha-1 酸性糖蛋白 (AAG) 结合 代谢和清除体外细胞色素酶 P45 分析表明厄洛替尼主要通过 CYP3A4 代谢, 少量通过 CYP1A2 和肝外同工酶 CYP1A1 代谢 肝外代谢包括小肠内 CYP3A4 代谢 肺内 CYP1A1 代谢以及肿瘤组织内 1B1 代谢, 可能对厄洛替尼的代谢清除有一定作用 已经证实的 3 种代谢途径有 :1) 单侧链或双侧链的 O- 脱甲基化, 再进一步氧化成羧酸 ; 2) 乙炔基的氧化, 再进一步水解成芳香羧酸 ;3) 苯乙炔基的芳香环羟化 厄洛替尼两个侧链中的任一个经 O- 脱甲基后产生了主要代谢产物 OSI-42 和 OSI-413, 在非临床体外测定与体内肿瘤模型中, 显示这两个代谢产物的效价与厄洛替尼相当, 其在血浆中的水平 <1 % 的厄洛替尼, 但药代动力学特征与厄洛替尼相似 口服 1mg 剂量后, 可以回收到 91% 的药物, 其中在粪便中为 83%( 原形药占给予剂量 1%), 尿液中为 8%( 原形药占给予剂量.3%) 591 例服用单剂厄洛替尼的人群药代动力学分析表明中位半衰期为 36.2 小时 因此达到稳态血浆浓度需要 7-8 天 清除率与年龄之间无明显相关性 吸烟者厄洛替尼的清除率增高第 3 页共 33 页

24% 在 291 例 NSCLC 患者中进行了一项补充的群体药代动力学研究, 厄洛替尼单药用于维持治疗 分析结果表明, 在此患者人群中影响厄洛替尼清除率的协变量与先前的单药药代动力学分析结果相似, 未发现新的协变量效应 另外一项 24 例接受厄洛替尼 + 吉西他滨联合用药的胰腺癌患者的药代动力学分析结果表明, 胰腺癌试验中影响厄洛替尼清除率的因素与先前单药的药代动力学分析类似 没有观察到新的影响因素 与吉西他滨联合用药对厄洛替尼的血浆清除率无影响 特殊人群群体药代动力学分析显示, 预测的表观清除率与患者年龄 体重 性别和种族之间不存在临床意义的关系 与厄洛替尼药代动力学相关的患者因素有血清总胆红素 AAG 和当前吸烟状况, 血清总胆红素浓度和 AAG 浓度的增加与厄洛替尼清除率的下降有关, 这些差异的临床显著性尚不清楚 尚未对儿童和老年患者进行专门研究 肝功能异常患者厄洛替尼主要在肝脏清除 中度肝功能损伤患者 (Child-Pugh 分级 7-9) 与肝功能正常患者的厄洛替尼暴露量类似, 包括原发性肝癌和肝转移患者 在中度肝功能不全 (Child-Pugh 分级 7-9) 的实体瘤患者中, 厄洛替尼 AUC -t 和 Cmax 的几何平均数分别为 27 ng.h/ml 和 85 ng/ml, 与之相比, 在重度肝功能不全的患者 ( 包括原发性肝癌或肝转移患者 ) 中, 这两个值分别为 293 ng.h/ml 和 19 ng/ml 虽然在中度肝功能损害患者中 Cmax 较低, 且差异具有统计学意义, 但不认为该差异具有临床显著意义 目前尚无有关重度肝功能损伤对厄洛替尼药代动力学的影响的数据 在群体药代动力学分析中发现, 总胆红素血清浓度的增加与厄洛替尼清除率的速率变慢有关 肾功能异常患者单剂给药后尿中分泌少于 9% 在肾功能异常的患者中未进行临床试验 吸烟患者不吸烟和正在吸烟的健康志愿者的药代动力学研究显示吸烟会导致厄洛替尼清除增加 暴露减少 一项在不吸烟和当前吸烟健康志愿者中进行的每日口服厄洛替尼 15mg 药代动力学研究证实了这一点 非吸烟者 Cmax 几何平均数为 156 ng/ml, 吸烟者为 689 ng/ml, 吸烟者与非吸烟者的平均比值为 65.2%(95% CI: 44.3-95.9, p=.31) 非吸烟者 AUC -inf 几 第 31 页共 33 页

何平均数为 18726 ng.h/ml, 吸烟者为 6718 ng h/ml, 吸烟者与非吸烟者的平均比值为 35.9% (95% CI: 23.7-54.3, p <.1) 非吸烟者 C 24h 几何平均数为 288 ng/ml, 吸烟者为 34.8 ng/ml, 吸烟者与非吸烟者的平均比值为 12.1%(95% CI: 4.82-3.2, p=.1)( 吸烟组和从不吸烟 / 既往吸烟组各 16 位受试者 ) 正在吸烟者暴露量的减少可能是由于对肺 CYP1A1 和肝脏 CYP1A2 的诱导作用 关键 III 期 NSCLC 临床试验 (BR.21) 中, 正在吸烟者的厄洛替尼稳态血浆谷浓度为.65 µg/ml(n=16), 约为既往吸烟者或从不吸烟者的 1/2(1.28 µg/ml,n=18), 厄洛替尼表观血浆清除率增加 24% 正在吸烟的 NSCLC 患者的 I 期剂量爬坡研究中, 稳态药代动力学分析显示厄洛替尼从 15mg 增加到最大耐受剂量 3mg 过程中, 厄洛替尼暴露量随剂量成比例增加 3mg 剂量水平下, 正在吸烟患者的稳态血浆谷浓度为 1.22 µg/ml(n=17)( 见 用法用量 和 药物相互作用 ) 相互作用厄洛替尼主要通过 CYP3A4 代谢, 因此推测 CYP3A4 的抑制剂会使其暴露增加 与 CYP3A4 的强抑制剂酮康唑联合使用时厄洛替尼的 AUC 提高了 2/3( 见 药物相互作用 用法用量 中的剂量调整部分) 治疗前使用或者同时使用 CYP3A4 诱导剂利福平可以使厄洛替尼的清除提高 3 倍, 同时使厄洛替尼的 AUC 下降 2/3( 见 药物相互作用 和 用法用量 中的剂量调整部分 ) 在一项 Ib 期临床试验中, 吉西他滨和厄洛替尼的药代动力学没有发生显著的相互影响 群体药代动力学分析显示, 阿片类药物可使厄洛替尼暴露量约增加 11 % 贮藏 25 保存 15-3 之间亦可接受 药品应放于小孩接触不到处 包装 PVC 泡罩包装 7 片 / 盒 3 片 / 盒 第 32 页共 33 页

有效期 36 个月 执行标准 进口药品注册标准 JX211234 批准文号 进口药品注册证号 : (1)1 毫克 :H21213,H21214 (2)15 毫克 :H21211,H21212 分包装批准文号 : (1)1 毫克 : 国药准字 J21259 (2)15 毫克 : 国药准字 J2126 生产企业 公司名称 :Roche Registration Ltd. 地 址 :6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, United Kingdom 生产厂 :Roche S.p.A. 地 址 :Via Morelli 2, 29 Segrate (Milano), Italy 分装企业 : 上海罗氏制药有限公司 地 址 : 上海市浦东新区龙东大道 11 号 邮政编码 :2123 电话号码 :21-28922888 传真号码 :21-5818 免费咨询电话 :8-82-878 由于说明书更新较快, 如需参阅最新批准的中文说明书, 请访问罗氏中国网站 : http://www.roche.com.cn 第 33 页共 33 页