资料项目25：布地奈德HFA pMDI制剂

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矶宫
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1 核准日期 :2006 年 10 月 23 日修改日期 :2006 年 11 月 30 日 2007 年 05 月 24 日 2007 年 10 月 19 日 2008 年 04 月 22 日 2008 年 05 月 09 日 2008 年 08 月 15 日 2010 年 11 月 09 日 2012 年 10 月 23 日 2015 年 02 月 13 日 2017 年 09 月 27 日吉非替尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称通用名称 : 吉非替尼片商品名称 : 易瑞沙英文名称 :Gefitinib Tablets 汉语拼音 :Jifeitini Pian 成份本品主要成份为吉非替尼化学名称 :N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-7- 甲氧基 -6-(3- 吗啉丙氧基 ) 喹唑啉 -4- 胺化学结构式 : F O N O O HN N N Cl 分子式 :C 22H 24ClFN 4O 3 分子量 :446.90

2 性状褐色, 圆形, 薄膜衣片 ; 一面印有 IRESSA 250 适应症本品单药适用于表皮生长因子受体 (EGFR) 基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的一线治疗 ( 见注意事项 ) 两个大型的随机对照临床试验结果表明 : 吉非替尼联合含铂化疗方案一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 未显示出临床获益, 所以不推荐此类联合方案作为一线治疗本品单药可试用于治疗既往接受过至少一次化学治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) ( 见临床试验 ) 不推荐本品用于 EGFR 野生型非小细胞肺癌患者规格 0.25g 用法用量本品的推荐剂量为 250mg(1 片 ), 一日 1 次, 口服, 空腹或与食物同服如果漏服本品一次, 应在患者记起后尽快服用如果距离下次服药时间不足 12 小时, 则患者不应再服用漏服的药物患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量 ( 一次服用两倍剂量 ) 当不能整个片剂给药时, 例如患者只能吞咽液体, 可将片剂分散于水中片剂应分散于半杯饮用水中 ( 非碳酸饮料 ) 无需压碎, 搅拌至完全分散 ( 约需 15 分钟 ), 即刻饮下药液以半杯水冲洗杯子, 饮下洗液也可通过鼻胃管给予该药液无需因下述情况不同调整给药剂量 : 年龄, 体重, 性别, 种族, 肾功能, 因肝转移而引起的中至重度肝功能损害剂量调整 : 当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时, 可通过短期暂停治疗 ( 最多 14 天 ) 解决, 随后恢复每天 250mg 的剂量 ( 见不良反应 ) 儿童中使用目前尚无本品用于儿童或青少年患者安全性与疗效的资料, 故不推荐使用不良反应最常见 ( 发生率 20% 以上 ) 的药物不良反应 (ADRs) 为腹泻和皮肤反应 ( 包括皮疹痤疮皮肤干燥和瘙痒 ), 一般见于服药后的第一个月内, 通常是可逆性的大约 10%

3 的患者出现严重的药物不良反应 ( 按照美国国立癌症研究所 [NCI] 通用毒性评价标准 [CTC]3 或 4 级 ) 因 ADR 停止治疗的患者有约 3% 表 1 中列出了相关不良反应发生频率的分类, 这些数据来自 III 期临床试验 ISEL INTEREST 和 IPASS 的汇总数据集 (2462 例吉非替尼治疗的患者 ) 频率的分类没有考虑对照组报告的不良事件发生率, 也未考虑研究者判断的与试验药物相关性与实验室检查异常相关的不良反应的发生率, 是基于相关的化验指标与基线相比变化程度达到或超过 2 个 CTC 级别的患者各身体系统发生的不良反应按发生频率以降序排列 ( 十分常见 : >10 %; 常见 :>1% 且 <10% ; 偶见 : >0.1% 且 <1% ; 罕见 : >0.01% 且 <0.1%; 十分罕见 : <0.01%) 表 1: 按照系统 / 器官和发生率列出不良反应消化系统 : 十分常见腹泻, 主要为轻度或中度 (CTC1 或 2 级 ), 少有重度 (CTC3 或 4 级 ) 恶心, 主要为轻度 (CTC1 级 ) 呕吐, 主要为轻度或中度 (CTC1 或 2 级 ) 口炎, 多为轻度 (CTC1 级 ) 常见继发于腹泻, 恶心, 呕吐或厌食的脱水口干 *, 主要为轻度 (CTC1 级 ) 偶见胰腺炎, 消化道穿孔肝胆系统 : 十分常见丙氨酸氨基转移酶升高, 主要是轻度至中度常见天门冬氨酸氨基转移酶升高, 主要是轻度至中度总胆红素升高, 主要是轻度至中度偶见肝炎 *** 皮肤及皮下组织异常 : 十分常见皮肤反应, 主要为轻度或中度 (CTC l 或 2 级 ) 脓疱疹, 在红斑的基础上有时伴皮肤干燥发痒及皲裂常见指甲异常脱发偶见过敏反应 **, 包括血管性水肿和荨麻疹罕见大疱状况, 包括中毒性表皮坏死松解症,Stevens-

4 Johnson 综合征和多形性红斑皮肤血管炎 **** 代谢和营养紊乱 : 十分常见厌食, 轻度或中度 (CTC 1 或 2 级 ) 全身性疾病及给药部位反应 : 十分常见虚弱, 多为轻度 (CTC 1 级 ) 常见发热眼科 : 常见结膜炎, 眼睑炎和眼干 *, 主要为轻度 (CTC 1 级 ) 偶见可逆的角膜糜烂, 有时伴睫毛生长异常角膜炎 (0.12%) 血管系统 : 常见出血, 如鼻出血和血尿呼吸 : 常见间质性肺病 (ILD), 常较严重 (CTC3-4 级 ), 已有致死性病例的报道肾脏和泌尿系统 : 常见无症状的血肌酐实验室值升高蛋白尿膀胱炎罕见出血性膀胱炎 **** * 该事件可与本品的其它干燥反应 ( 主要为皮肤干燥反应 ) 伴随发生 ** 在 ISEL,INTEREST 和 IPASS 研究的汇总分析中过敏反应的总的发生率为 1.5% (36 例患者 ) 36 个患者中的 14 例被排除在报告的发生率之外, 因为, 这些报告在病因学上被证实不属于过敏反应, 或者其过敏反应是由于其他药物引起 *** 包括肝衰竭的个例报告, 其中某些是致死性病例 **** 根据 Ⅲ 期临床研究尚无法计算出皮肤血管炎和出血性膀胱炎的发生率, 因为在这些可能会观察到相关事件的临床研究中并无此类不良反应的报道, 因此, 这些事件的发生率是根据欧洲委员会指南 (2009 年 9 月 ) 推算出来的假定在单药治疗的临床研究中报告了 3 例此类不良事件间质性肺病一项双盲的 III 期临床研究中 (ISEL), 比较本品加最佳支持治疗 (BSC) 与安慰剂加 BSC 用于在既往接受过一个或两个化疗方案, 且对最近的治疗无效或不耐受的局部晚期 NSCLC 患者 (1692 例患者 ), 间质性肺病型事件的发生率在总体人群中相似, 两治疗组均为约 1% 绝大多数报道的间质性肺病型事件均来自亚裔人群, 接受本品或安

5 慰剂治疗的亚裔人群患者中, 间质性肺病的发生率相似, 分别为约 3% 和 4% 一例间质性肺病型事件导致死亡, 为接受安慰剂治疗的患者在日本的上市后药物监测研究中 (3350 名患者 ), 报道的接受本品治疗的患者间质性肺病型事件的发生率为 5.8% 一项在日本的非小细胞肺癌患者中进行的流行病学病例对照研究中,12 周随访时间内间质性肺病的累积发生率的原始数据 ( 未根据患者特征的不均衡而调整 ), 接受本品的患者为 4.0%, 接受化疗的患者为 2.1%; 与接受化疗相比, 接受本品治疗发生间质性肺病的校正比值比为 3.2(95% 的可信区间为 ) 相对于化疗而言, 使用本品发生间质性肺病的风险升高, 这主要见于治疗的前四周 ( 校正比值比为 3.8, 95% 的可信区间为 ), 此后的相对风险较低 ( 校正比值比为 2.5, 95% 的可信区间为 ) 在一项比较本品与卡铂 / 紫杉醇二联化疗用于一线治疗选择性的晚期 NSCLC 亚洲患者 (1217 例 ) 的 III 期开放临床试验中 (IPASS),ILD 型事件的发生率在吉非替尼治疗组为 2.6%, 卡铂 / 紫杉醇治疗组为 1.4% 在该项临床研究的中国患者中, 吉非替尼治疗组发生 1 例 ILD 型事件, 为 0.5%, 卡铂 / 紫杉醇治疗组发生 4 例, 为 2.2% 禁忌已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者注意事项当考虑本品用于晚期或转移性 NSCLC 患者的一线治疗时, 推荐对所有患者的肿瘤组织进行 EGFR 突变检测如果肿瘤标本不可评估, 则可使用从血液 ( 血浆 ) 标本中获得的循环肿瘤 DNA(ctDNA) 只能使用经论证可用于测定肿瘤或 ctdna 的 EGFR 突变状态的检测方法, 检测方法须稳定可靠并且灵敏, 以避免出现假阴性或假阳性的测定结果间质性肺病观察到接受本品治疗的患者发生间质性肺病, 可急性发作, 有死亡病例报告 ( 见不良反应 ) 如果患者呼吸道症状恶化, 如呼吸困难, 咳嗽, 发热, 应中断本品治疗, 立即进行检查当证实有间质性肺病时, 应停止使用本品, 并对患者进行相应的治疗一项在日本进行的流行病学病例对照研究中, 对接受本品或化疗的 3159 名非小细胞肺癌患者进行为期 12 周的随访, 确定了以下出现间质性肺病的高风险因素 ( 不考虑患者接受的本品还是化疗 ): 吸烟, 较差的体力状态 (PS 2), 在 CT 扫描上正常肺组织覆盖范围 50%, 距非小细胞肺癌诊断时间较短 (<6 个月 ), 原有间质性肺炎, 年龄较大 ( 55 岁 ), 伴有心脏疾病两治疗组中发展为 ILD 的患者, 如具有以下危险因素则死

6 亡率增加 : 吸烟在 CT 扫描上正常肺组织减少 50% 原有间质性肺炎年龄较大( 65 岁 ), 病灶与胸膜粘连 ( 50%) 肝毒性已观察到肝功能检查异常 ( 包括丙氨酸氨基转移酶升高, 天门冬氨酸氨基转移酶升高, 胆红素升高 )( 见不良反应 ), 偶见有表现为肝炎已有肝衰竭的个例报告, 其中某些是致死性病例因此, 建议定期检查肝功能肝转氨酶轻中度升高的患者应慎用本品如果肝转氨酶升高加重, 应考虑停药严重持续的腹泻当患者出现重度或持续性腹泻恶心呕吐或厌食症状时, 应告诫其即刻就医, 因为这些症状均可能间接引起脱水这些症状应按临床指证进行处理消化道穿孔服用本品治疗的患者中已有消化道穿孔的报道, 涉及的大多数患者本身包含其他已知的风险因素 ( 如, 同时服用类固醇药物非甾体类抗炎药 ; 消化道基础疾病溃疡年龄吸烟史穿孔部位的肠道转移肿瘤 ) 眼部症状出现任何提示角膜炎的症状或体征 ( 如急性或加重的 : 眼部炎症流泪光敏感视力模糊眼部疼痛和 / 或眼部发红 ) 的患者应立即转诊至眼科专科医生处如确诊为溃疡性角膜炎, 则应中断本品治疗 ; 如果症状无缓解, 或症状在再次服用易瑞沙时复发, 则应考虑永久性终止本品治疗与其它药物的相互作用诱导 CYP3A4 活性增加的物质可以增加本品的代谢, 降低本品的血浆浓度因此当本品与 CYP3A4 诱导物 ( 如, 苯妥英卡马西平利福平巴比妥类或圣约翰草 ) 联合使用时, 可能降低本品疗效 ( 见药物相互作用 ) 已报道在服用华法林的一些患者中出现 INR (International Normalised Ratio, 国际标准化比率 ) 升高及 / 或出血事件 ( 见不良反应 ) 服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或 INR 的改变能显著而持续升高胃 ph 的药物, 可能降低吉非替尼的平均血浆浓度从而可能降低吉非替尼疗效 ( 见药物相互作用 ) 在 II 期临床研究中, 将本品与长春瑞滨同时使用, 显示本品可能会加剧长春瑞滨引起的中性粒细胞减少的作用其它在本品的临床试验中有脑血管事件的报告, 但与本品的关系未确定在一项对儿科患者进行本品和放疗治疗的 I/II 期临床研究中,45 名入选患者 ( 这些患者为新诊断出脑干神经胶质瘤或未完全切除的幕上恶性神经胶质瘤 ) 中, 发生 4 例 (1 例死亡 ) 中枢神经系统出血在一项单用本品治疗的临床研究中, 一位患有室管膜瘤的

7 儿童也出现了中枢神经系统出血没有证据证明接受本品治疗的成年 NSCLC 患者的脑出血风险增高对驾驶及操纵机器能力的影响在本品治疗期间, 可出现虚弱的症状, 出现这些症状的患者在驾驶或操纵机器时应给予提醒孕妇及哺乳期妇女用药妊娠期使用目前尚无本品用于妊娠期女性的资料在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼, 在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高, 在家兔中可观察到胎儿体重下降在大鼠中未观察到畸型, 仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸型在接受本品治疗期间, 要劝告育龄女性避免妊娠哺乳期使用在接受本品治疗期间, 应建议哺乳母亲停止母乳喂养目前尚无本品用于哺乳期女性的资料尚不知吉非替尼或其代谢产物是否会分泌入人乳, 但当给予哺乳大鼠口服 5mg/kg 吉非替尼 ( 按体表面积计为临床用药剂量的 0.2 倍 ), 吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁在大鼠妊娠及分娩期间给于吉非替尼 20mg/kg/ 天 ( 按体表面积计为临床用药剂量的 0.7 倍 ) 的剂量, 可减少幼鼠的存活率儿童用药目前尚无本品用于儿童或青少年患者安全性与疗效的资料, 故不推荐使用老年用药见用法用量药物相互作用对人肝微粒体进行的体外试验证实, 吉非替尼主要通过肝细胞色素 P-450 系统的 CYP3A4 代谢所以吉非替尼可能会与诱导, 抑制或为同一肝药酶代谢的药物发生相互作用动物研究表明吉非替尼很少有酶诱导作用, 体外研究显示吉非替尼可有限地抑制 CYP2D6 以下列出了与吉非替尼产生或可能产生有临床意义的药物相互作用的药物或药物类别 :

8 影响吉非替尼的药物已证明的相互作用抑制 CYP3A4 的药物在健康志愿者中将吉非替尼与伊曲康唑 ( 一种 CYP3A4 抑制剂 ) 合用, 吉非替尼的平均 AUC 升高 80% 由于药物不良反应与剂量及暴露量相关, 该升高可能有临床意义虽然未进行与其他 CYP3A4 抑制剂相互作用的研究, 但这一类药物如酮康唑, 克霉唑,Ritonovir 同样可能抑制吉非替尼的代谢升高胃 ph 值的药物在一项健康志愿者中进行临床研究, 表明与剂量达到能明显持续升高胃 ph 至 5 的雷尼替丁合用, 可使吉非替尼的平均 AUC 降低 47%, 这可能降低吉非替尼疗效利福平在健康志愿者中将吉非替尼与利福平 ( 已知的强 CYP3A4 诱导剂 ) 同时给药, 吉非替尼的平均 AUC 比单服时降低 83% 理论上可能有相互作用的药物其他 CYP3A4 诱导剂诱导 CYP3A4 活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度因此, 与 CYP3A4 诱导剂 ( 如苯妥因卡马西平巴比妥类或圣约翰草 ) 合用可降低疗效吉非替尼对其他药物的作用已证明的相互作用通过 CYP2D6 代谢的药物在一项临床试验中, 吉非替尼与美托洛尔 ( 一种 CYP2D6 酶底物 ) 合用, 使美托洛尔的暴露量升高 35%, 这被认为不具有临床相关性吉非替尼与其他由 CYP2D6 代谢的药物同服, 可能会升高后者的血药浓度理论上可能有相互作用的药物华法林虽然迄今尚未进行正规的药物相互作用研究, 在一些服用华法林的患者中报告了 INR 增高和 / 或出血事件服用华法林的患者应定期监测其凝血酶原时间或 INR 的改变 ( 见注意事项 ) 长春瑞滨在 II 期临床研究中, 将本品与长春瑞滨同时服用, 显示本品可能会加剧长春瑞滨引起的中性白细胞减少作用药物过量对于服用过量本品还没有专门的治疗方法, 对于药物过量引起的不良反应应给予对症处理, 特别是严重腹泻应按临床指征管理在 I 期临床试验中, 少量患者服用到

9 每天 1000mg 的剂量, 观察到一些不良反应的发生频率增加和严重程度升高, 主要是腹泻和皮疹在一个研究中少量病人每周接受 1500mg~3500mg 剂量的治疗该研究中吉非替尼暴露量不随着剂量的增加而增加, 不良反应主要为轻度到中度严重性, 与吉非替尼已知的安全性特性一致临床试验 IFUM 研究 : 一项多中心单组开放性临床研究证实 IRESSA 作为一线治疗药物对报告 EGFR 外显子 19 缺失或 L858R 置换突变的转移性 NSCLC 患者的有效性和安全性共 106 例未接受过治疗的转移性 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者接受 250mg IRESSA 给药, 每日一次, 直至出现疾病进展或不耐受毒性主要疗效结果指标为盲态独立中心审核委员会 (BICR) 和研究者按 RECIST v1.1 标准评价的客观缓解率 (ORR) 试验还包括其他结果测量指标缓解持续时间 (DOR) 根据临床试验分析预期测定结果, 合格患者需具有 EGFR 外显子 19 缺失或 L858R L861Q 或 G719X 置换突变, 且肿瘤标本无 T790M 或 S768I 突变或外显子 20 插入采用 therascreen EGFR RGQ PCR 试剂盒对 87 例患者的肿瘤样本进行回顾性检测研究人群特征包括 : 中位年龄 65 岁, 年龄为 75 岁或以上 (25%), 年龄小于 65 岁 (49%), 白人 (100%), 女性 (71%), 从不吸烟者 (64%),WHO PS 0(45%),WHO PS 1(48%),WHO PS 2(7%) 和组织学腺癌 (97%) 60 例患者报告外显子 19 缺失 (65%), 29 例患者报告 L858R 置换突变 (31%),2 例患者各报告肿瘤标本出现 L861Q 或 G719X 置换突变中位疗程为 8.0 个月, 有效性结果总结如下表 2 疗效总结疗效指标 BICR 1 评估 (n=106) 2 研究者评估 (n=106) 客观缓解率 3 (95% CI) 50% (41, 59) 70% (61, 78) 完全缓解率 0.9% 1.9% 部分缓解率 49% 68% 中位缓解持续时间 ( 月 )(95% CI) (5.6, 11.1) (7.6, 11.3) 1 BICR: 盲态独立中心审核委员会 2 基线时, 通过 BICR 检测到的 17 例无靶病灶的患者是非应答者

10 3 根据 RECIST v 1.1 判断报告 EGFR 外显子 19 缺失和外显子 21 L858R 置换突变的患者的缓解率相似在肿瘤标本出现 G719X 置换突变的患者中观察到 2 例部分缓解, 最小缓解持续时间分别为 2.8 个月和 5.6 个月在 2 例肿瘤标本出现 L861Q 置换突变的患者中,1 例患者还达到部分缓解, 最小缓解持续时间为 2.8 个月循环肿瘤 DNA(ctDNA) 在 IFUM 试验中, 采用 Therascreen EGFR RGQ PCR 试剂盒 (Qiagen), 对来源于血浆的 ctdna 和肿瘤组织样本进行了突变状态评估 1060 例经筛查的患者中, 有 652 例患者的 ctdna 和肿瘤组织样本均可评估肿瘤组织和 ctdna 均突变阳性患者的客观缓解率 (ORR) 为 77 %(95%CI:66% 86%), 而仅为肿瘤组织突变阳性的患者 ORR 为 60%(95% CI:44%,74%) 表 3 对所有经筛查肿瘤组织和 ctdna 样本均可评估的患者基线突变状态的汇总指标定义 IFUM 率 % (CI) IFUM N 敏感性 ctdna 突变阳性患者数占肿瘤 65.7 (55.8, 74.7) 105 组织突变阳性患者数的比例特异性 ctdna 突变阴性患者数占肿瘤组织突变阴性患者数的比例 99.8 (99.0, 100.0) 547 这些数据与 IPASS(Goto2012) 试验预先计划的探索性日本亚组分析的结果一致在 IPASS 研究中采用 EGFR 突变检测试剂盒 (DxS)(N = 86), 使用来源于血清而非血浆的 ctdna, 进行 EGFR 基因突变分析该项研究中, 敏感性为 43.1%, 特异性为 100% INFORM 研究 : 一项在中国 27 个中心进行的, 在局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中应用吉非替尼维持治疗的随机安慰剂对照平行组临床研究该研究探讨了吉非替尼对比安慰剂在局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者一线标准含铂方案化疗后维持治疗中的疗效安全性和耐受性患者 ( 18 岁,IIIB-IV 期 NSCLC,PS 评分 0-2) 完成 4 周期一线含铂双药化疗后无进展或不可耐受毒副作用, 按 1:1 比例随机分入吉非替尼组 (250mg/ 日 ) 或安慰剂组主要研究终点是无进展生存期 (PFS) 次要终点包括总生存 (OS), 客观缓解率 (ORR), 疾病控制率 (DCR), 症状改善率及耐受性

11 共 296 名患者 (n=148 吉非替尼组,n=148 安慰剂组 ) 参与随机分组 ( 入组时间为 2008 年 9 月 26 日年 8 月 10 日 ), 两组人群的人口学和疾病特征相匹配 ( 见表 4) PFS 数据截止至 2011 年 1 月 24 日, 患者中 91% 疾病进展,58% 死亡表 4 人口学和疾病特征情况总结吉非替尼 250mg (N=148) 安慰剂 (N=148) 亚裔 (%) 女性 (%) ( 既往或目前 ) 吸烟者 (%) 年龄中位年龄范围 ( 岁 ) 54[31-79] 54[20-75] <65 岁者比例 (%) WHO 体力状况评分 (%) 组织学分型 (%) 腺癌鳞癌疾病分期 (%) IIIB 期 IV 期一线化疗方案 (%) 含紫杉类化疗对既往化疗的疗效 (%) CR+PR SD 结果显示, 在中国局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中吉非替尼维持治疗组较安慰剂组的无进展生存期 (PFS) 显著延长, 具体疗效结果见表 5

12 表 5 吉非替尼组与安慰剂组疗效结果比较 (ITT 人群 ) 终点吉非替尼 250mg 安慰剂无进展生存期 N=148 N=148 中位值 ( 月 ) HR(95% 可信区间 ),p 值 0.42(95% CI ),p< 客观缓解率 N=148 N=148 客观缓解率 (%) p 值 p= 疾病控制率 N=148 N=148 疾病控制率 (%) p 值 p= 总生存期 N=148 N=148 中位值 ( 月 ) HR(95% 可信区间 ),p 值 0.84(95% CI ),p= 个月生存率 (%) 年生存率 (%) 吉非替尼组最常见不良反应 ( 所有级别 ) 包括 : 皮疹 (49.7%) 腹泻 (25.2%) 及 ALT 升高 (21.1%), 其程度多为轻 / 中度两组严重不良反应发生率 (%)6.8 vs 3.4 共 79 例患者 (27%) 进行了肿瘤组织 EGFR 突变检测, 其基线特征与 ITT 人群相似,EGFR 突变阳性患者共 30 例 (38.0%), 两组 EGFR 敏感突变型 / 野生型 ( 例 ) 分别为 15/25 vs 15/24 两组 EGFR 突变阳性患者中位 PFS( 月 )16.6 vs 2.8,HR=0.17(95% CI );EGFR 野生型患者中位 PFS( 月 )2.7 vs 1.5,HR=0.86(95% CI ) IPASS 研究 : 一项在亚洲, 包括中国大陆, 中国香港, 印度尼西亚, 日本, 马来西亚, 菲律宾, 新加坡, 中国台湾, 泰国 9 个国家和地区,87 个中心进行的 III 期临床试验中入组了 1217 例晚期 (IIIB 或 IV 期 )NSCLC 患者, 这些患者需符合如下条件 : 肿瘤组织学类型为腺癌, 既往轻度吸烟 ( 停止吸烟 >15 年, 吸烟 <10 包 / 年 ) 或从未吸烟, 且既往没有接受过化

13 疗试验证明吉非替尼在无进展生存期 (PFS) 的指标上优于卡铂 (AUC 5.0 或 6.0)/ 紫杉醇 (200mg/m 2 ) 这一结果随时间而改变, 开始的时候显示卡铂 / 紫杉醇组更有益, 随后显示吉非替尼组更有益, 造成 PFS 结果不同的潜在原因是 EGFR 突变状态 EGFR 突变状态是吉非替尼和卡铂 / 紫杉醇相比的疗效的强有力的预测性生物标志物吉非替尼组的客观缓解率 (ORR, 采用 RECIST 评估 ( 完全缓解 [CR]+ 部分缓解 [PR]), 以下同 ) 比卡铂 / 紫杉醇组更优与卡铂 / 紫杉醇组相比, 明显有更多的接受吉非替尼治疗的患者获得了有临床意义的生活质量的提高对生物标志物数据进行了预先计划的探索性分析共有 437 例患者具有可评价的 EGFR 突变分析数据在 EGFR 突变阳性的患者中, 吉非替尼组的 PFS 显著长于卡铂 / 紫杉醇组, 而在 EGFR 突变阴性的患者中, 卡铂 / 紫杉醇组的 PFS 显著长于吉非替尼组使用 DxS EGFR29 突变检测试剂盒检测, 如果使用突变阻断扩增系统 (ARMS) 方法, 检测到 29 个 EGFR 突变中至少一个突变时, 患者即被视为 EGFR 突变阳性 (M+) 如果标本分析成功, 但在 29 个 EGFR 突变中, 没有检出任何一个 EGFR 突变, 则认为患者突变阴性 (M-) EGFR 突变状态不明的亚组人群, 其 PFS 结果 ( 吉非替尼组的风险比 : 0.68;95% 置信区间 :0.58~0.81;P<0.0001) 与总人群相似在 EGFR 突变阳性的患者中, 吉非替尼组的 ORR 优于卡铂 / 紫杉醇组在 EGFR 突变阴性的患者中卡铂 / 紫杉醇组的 ORR 优于吉非替尼组 IPASS 临床研究中, 吉非替尼组与卡铂 / 紫杉醇组相比较的疗效结果见表 6 表 6 ITT 人群 IPASS: 吉非替尼组与卡铂 / 紫杉醇组相比较的疗效结果人数主要终点客观缓解率 a 无进展生存期 a 总生存期 ab 总体 1217 HR 0.74 [0.65,0.85] 5.7 月 c 比 5.8 月 c p< EGFR 突变 261 HR 0.48 阳性 [0.36, 0.64] 9.5 月 c 比 6.3 月 c p< EGFR 突变 176 HR 2.85 阴性 [2.05, 3.98] 1.5 月 c 比 5.5 月 c p< % 比 32.2% OR 1.59 [1.25, 2.01] p= % 比 47.3% OR 2.75 [1.65, 4.60] p= % 比 23.5% OR 0.04 [0.01, 0.27] P= HR 0.91 [0.76,1.10] 18.6 月 c 比 17.3 月 c HR 0.78 [0.50, 1.20] NR 比 19.5 月 c HR 1.38 [0.92, 2.09] 12.1 月 c 比 12.6 月 c

14 a 数据代表吉非替尼组与卡铂 / 紫杉醇组相比 % 是客观缓解率 ( 完全缓解或部分缓解 ) HR 或 OR 是采用 95% 的可信区间 b 早期分析数据, 总生存数据仍在随访进行中 c 中位时间. NR 总生存数据仍在随访中 HR 风险比 ( 风险比 <1 表示有利于吉非替尼 ) OR 比值比 ( 比值比 >1 表示有利于吉非替尼 ) 在 EGFR 突变阳性的患者中, 与卡铂 / 紫杉醇组相比, 明显有更多吉非替尼治疗的患者获得生活质量和肺部症状的改善在 EGFR 突变阴性的患者中, 与吉非替尼组相比, 明显有更多接受卡铂 / 紫杉醇组的患者获得生活质量和肺癌症状的改善 IPASS 临床研究中, 吉非替尼组与卡铂 / 紫杉醇组生活质量相比较的数据见表 7 表 7 IPASS: 吉非替尼组与卡铂 / 紫杉醇组生活质量结果人群人数 n FACT-L 改善率 a % TOI 改善率 a % LCS 症状改善率 a % 总体 % 比 40.8% OR1.34 [1.06,1.69] p= EGFR 突变阳 % 比 44.5% 性 OR 3.01 [1.79, 5.07] p< EGFR 突变阴 % 比 36.3% 性 OR0.31 [0.15, 0.65] p= % 比 32.8% OR1.78 [1.40, 2.26] p< % 比 38.3% OR3.96 [2.33, 6.71] p< % 比 28.8% OR0.35 [0.16, 0.79] p= % 比 48.5% OR 1.13 [0.90, 1.42] p= % 比 53.9% OR 2.70 [1.58, 4.62] p= % 比 47.5% OR 0.28 [0.14, 0.55] p= a 数据代表吉非替尼组与卡铂 / 紫杉醇组相比, 方括号里的数值代表比值比的 95% 的可信区间 n 可评价生活质量的患者数 FACT-L 癌症治疗功能评估 - 肺癌量表 TOI 试验结果指数 LCS 肺癌亚量表 OR 比值比 ( 比值比 >1 表示有利于吉非替尼 ) IPASS 研究中国亚组结果在 IPASS 临床研究中, 来自中国大陆的 20 个研究中心,372 名患者 ( 为研究总人数的 31%) 随机分为吉非替尼治疗组及卡铂 / 紫杉醇治疗组研究的主要终点 PFS 在中

15 国患者中的结果与总体的结果保持一致 ( 不同国家和地区之间的交互检验 P=0.4265) 具体临床研究结果见表 8 表 8 IPASS 中国亚组 : 吉非替尼组与卡铂 / 紫杉醇组疗效及生活质量结果比较终点吉非替尼卡铂 / 紫杉醇无进展生存期 N=184 N=188 HR a [95% 可信区间 ] 0.79 [0.62, 1.01] 中位值 ( 月 ) 客观缓解率 N=184 N=188 缓解率 44.6% 29.8% OR a [95% 可信区间 ] 1.88 [1.22, 2.89] FACT-L N=181 N=174 改善率 44.2% 33.9% OR a [95% 可信区间 ] 1.53 [1.00, 2.36] TOI N=181 N=174 改善率 44.8% 24.7% OR a [95% 可信区间 ] 2.46 [1.56, 3.86] LCS N=181 N=174 改善率 47.5% 42.0% OR a [95% 可信区间 ] 1.22 [0.80, 1.86] a 数据代表吉非替尼组与卡铂 / 紫杉醇组相比 N 随机入组的人数 HR 风险比 ( 风险比 <1 表示有利于吉非替尼 ) OR 比值比 ( 比值比 >1 表示有利于吉非替尼 ) FACT-L 癌症治疗功能评估 - 肺癌量表 TOI 试验结果指数 LCS 肺癌亚量表在该研究中, 中国患者提供肿瘤标本供检测的比例与总体人群相比较低共有 87 例中国患者具有可评价的 EGFR 突变分析数据 [EGFR 突变阳性为 39 例, 阴性为 48 例 ] 在 EGFR 突变阳性的患者中, 无进展生存的风险比有利于吉非替尼 (HR=0.648, 95%CI: 0.264, 1.591), 在 EGFR 突变阴性的患者中, 无进展生存的风险比有利于卡铂 / 紫杉醇 (HR=3.552, 95%CI: 1.724, 7.318) 对患者总生存期的分析结果表明, 在总体研究人群中, 吉非替尼治疗组的总生存期与卡铂 / 紫杉醇组相比无显著的统计学差异 ( 风险比 :0.901,95% 置信区间 : 0.793~1.023;P=0.1087) 中位总生存期: 吉非替尼治疗组为 18.8 个月, 卡铂 / 紫杉醇治疗组为 17.4 个月

16 根据 EGFR 突变状态, 对亚组患者的总生存期进行分析, 结果表明, 吉非替尼治疗组与卡铂 / 紫杉醇治疗组相比, 无论 EGFR 突变阳性 ( 风险比 :1.002;95% 置信区间 :0.756 ~1.328; 中位总生存期分别为 21.6 个月和 21.9 个月 ) 还是 EGFR 突变阴性 ( 风险比 :1.181;95% 置信区间 :0.857~1.628; 中位总生存期分别为 11.2 个月和 12.7 个月 ) 的患者, 其总生存期并无显著差异 ; 突变状态不明的亚组患者其总生存期结果与总体人群一致 ( 风险比 :0.818;95% 置信区间 :0.696~0.962; 中位总生存期分别为 : 18.9 个月和 17.2 个月 ) 在 IPASS 试验中, 对于表皮生长因子受体 (EGFR) 基因具有敏感突变的且之前未接受任何治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者而言, 使用吉非替尼治疗与卡铂 / 紫杉醇治疗相比, 前者能延长患者的无进展生存期获得更高的总缓解率更好的生活质量和更高的症状缓解率 ; 但两者在总生存期上并无显著差异 INTEREST 研究 : 在一项纳入 24 个国家和地区,149 个中心进行的 III 期临床试验, 共入组了 1466 例既往接受过以铂类为基础的化疗, 并适合进行进一步化疗的局部晚期或转移性 NSCLC 患者 (803 例患者 [55%] 来自欧洲, 308 例 [21%] 来自亚洲, 223 例 [15%] 来自北美洲, 以及 132 例 [9%] 来自美洲的南部和中部 ) 患者的中位年龄为 61 岁 ( 范围从 20 岁到 84 岁 ),34.9% 的患者为女性,74.4% 为高加索人种, 22.0% 为亚裔人种曾经接受过一个, 两个和三个化疗方案的患者分别为 1229 例,235 例和 2 例 ; 所有患者都接受过铂类化疗, 其中 271 例患者曾接受过紫杉醇治疗该试验证实吉非替尼治疗的总体生存期不劣于多西他赛 (75mg/m 2 ) 吉非替尼组的无进展生存期 (PFS) 和客观缓解率 (ORR) 也与多西他赛组相似与多西他赛组相比, 更多接受吉非替尼治疗的患者获得了有临床意义的生活质量的改善两治疗组出现肺癌症状的改善的比例相似 INTEREST 临床研究结果见表 9 表 9: INTEREST 研究 : 吉非替尼组与多西他赛组疗效及生活质量结果比较终点吉非替尼多西他赛总生存期 N=723 N=710 HR a [96% 可信区间 ], p 值 [0.905, 1.150] b, p= 中位值 ( 月 ) 无进展生存期 N=659 N=657 HR a [95% 可信区间 ], p 值 1.04 [0.93, 1.18], p= 中位值 ( 月 ) 客观缓解率 N=659 N=657

17 缓解率 9.1% 7.6% OR a [95% 可信区间 ], p 值 1.22 [0.82, 1.84], p= FACT-L N=490 N=476 改善率 25.1% 14.7% OR a [95% 可信区间 ], p 值 1.99 [1.42, 2.79], p< TOI N=490 N=476 改善率 17.3% 10.3% OR a [95% 可信区间 ], p 值 1.82 [1.23, 2.69], p= LCS N=490 N=476 改善率 20.4% 16.8% OR a [95% 可信区间 ], p 值 1.29 [0.93, 1.79], p= a 数据代表吉非替尼组与多西他赛组相比 b 可信区间完全在非劣效性界值之下 N 随机入组的人数 HR 风险比 ( 风险比 <1 表示有利于吉非替尼 ) OR 比值比 ( 比值比 >1 表示有利于吉非替尼 ) FACT-L 癌症治疗功能评估 - 肺癌量表 TOI 试验结果指数 LCS 肺癌亚量表预设的主要协变量分析纳入了 174 例 EGFR 基因高拷贝数的患者的生存期, 其结果显示吉非替尼组并未优于多西他赛两治疗组高 EGFR 基因拷贝数的患者的生存结果相似 (HR 1.087, 95% CI ~ 1.510, p=0.6199, 中位值 8.4 比 7.5 个月 ) 对生物标志物数据进行了预先计划的探索性分析共有 297 例患者具有可评价的 EGFR 突变分析数据 [EGFR 突变阳性为 44 例, 阴性为 253 例 ] 在 EGFR 突变阳性的患者中, 总生存的风险比为 0.832(95%CI: ), 在 EGFR 突变阴性的患者中, 总生存的风险比为 1.015(95%CI: ) INTEREST 研究中国亚组结果在 INTEREST 临床研究中, 入组了 222 例中国患者,( 为总研究人数的 15%) 中国患者的总生存结果与研究的总体结果保持一致 ( 不同国家之间的交互检验 P=0.7831) INTEREST 研究中, 中国亚组的疗效及生活质量结果见表 10 表 10: INTEREST 中国亚组 : 吉非替尼组与多西他赛组疗效及生活质量结果比较终点吉非替尼多西他赛总生存期 N=107 N=108 HR a [95% 可信区间 ] 1.05 [0.76, 1.44] 中位值 ( 月 ) 无进展生存期 N=96 N=99

18 HR a [95% 可信区间 ] 0.81 [0.58, 1.13] 中位值 ( 月 ) 客观缓解率 N=96 N=99 缓解率 21.9% 9.1% OR a [95% 可信区间 ] 2.95 [1.23, 7.10] FACT-L N=98 N=93 改善率 32.7% 17.2% OR a [95% 可信区间 ] 2.58 [1.21, 5.54] TOI N=98 N=93 改善率 27.6% 11.8% OR a [95% 可信区间 ] 3.21 [1.38, 7.46] LCS N=98 N=93 改善率 23.5% 18.3% OR a [95% 可信区间 ] 1.49 [0.72, 3.11] a 数据代表吉非替尼组与多西他赛组相比 N 随机入组的人数 HR 风险比 ( 风险比 <1 表示有利于吉非替尼 ) OR 比值比 ( 比值比 >1 表示有利于吉非替尼 ) FACT-L 癌症治疗功能评估 - 肺癌量表 TOI 试验结果指数 LCS 肺癌亚量表在该研究中共有 37 例中国患者的 EGFR 突变状态已知 :EGFR 突变阳性为 14 例, 阴性为 23 例由于 EGFR 突变状态已知的中国患者人数较少, 因此没有对疗效变量进行探索性分析 ISEL 研究 : 在一项包括欧洲, 亚洲, 中部和南部美洲, 澳大利亚及加拿大等 28 个国家,210 个中心进行的 III 期双盲研究中, 入组 1692 例既往接受过 1 次或 2 次化疗方案, 且最近一次化疗耐药或不耐受的晚期非小细胞肺癌患者, 比较接受吉非替尼加最佳支持治疗 (BSC) 或接受安慰剂加最佳支持治疗患者的中位年龄为 61 岁 ( 范围从 28 岁到 90 岁 ), 其中 32.7% 的患者为女性,75.3% 的患者为高加索人种,20.2% 的患者为亚裔人种未接受过化疗, 曾接受过一个, 两个和三个及以上化疗方案的患者分别为 2 例, 823 例,847 例和 20 例 ; 接受过铂类化疗的患者有 1623 例, 其中 462 例患者曾接受过多西他赛治疗结果, 吉非替尼未能达到有统计学意义的延长总体人群的生存期 (HR 0.89, CI 0.77 ~ 1.02, p=0.09, 吉非替尼组中位生存期为 5.6 月, 安慰剂组为 5.1 个月 ), 或有统

19 计学意义的延长腺癌患者的生存期 (HR 0.84, CI 0.68 ~ 1.03, p=0.09, 吉非替尼组和安慰剂组的中位值分别为 6.3 比 5.4 个月 ) 预先设定的亚组分析显示, 在亚裔人群中, 接受吉非替尼治疗组比安慰剂组的生存期延长, 有统计学意义 (HR=0.66, CI 0.48 ~ 0.91, p=0.01, 中位值 9.5 比 5.5 个月 ), 非吸烟的患者接受吉非替尼治疗的生存期也比安慰剂组显著延长 (HR=0.67, CI 0.49~0.92, p=0.01, 中位值 8.9 比 6.1 个月 ) 探索性分析 EGFR 基因拷贝数的数据显示, 与安慰剂相比, 吉非替尼对生存期的治疗作用在 EGFR 基因高拷贝的患者高于 EGFR 基因低拷贝的患者 ( 交互作用的 p 值 =0.0448) 在 EGFR 基因高拷贝的患者中, 吉非替尼比安慰剂的风险比 (HR) 为 0.61 (N=114; 95% CI 0.36 ~1.04, p=0.067), 在 EGFR 基因低拷贝的患者, 其风险比为 1.16 (N=256; 95% CI 0.81 ~1.64, p=0.42) 对没有检测 EGFR 基因拷贝数的患者, 正如预期的情况一样,HR 与总体人群相似 (N=1322, HR=0.85, CI 0.73 ~0.99, p=0.032) 在中国进行的注册临床研究 : 在中国的 5 个研究中心进行了临床研究, 以评估吉非替尼片 250mg/ 日在既往接受过化学治疗的晚期非小细胞肺癌患者中的客观缓解率共有 159 名受试者至少服用了一次吉非替尼片 250mg, 受试者的人口学和疾病特征情况见表 11 其中在入选前曾接受过 1 个化疗方案治疗的受试者有 75 名 (47.2%), 2 个及 3 个以上 ( 含 3 个 ) 化疗方案治疗的受试者分别为 50 名 (31.4%) 和 34 名 (21.4%). 对于 159 名受试者 ( 意向性治疗人群集 ) 进行了有效性分析表 11 人口学和疾病特征情况总结吉非替尼 250mg (N =159) 性别, n (%) 男性 91 (57.2) 女性 68 (42.8) 年龄, ( 岁 ) 均数 ( 标准差 ) 56.5 (11.3) 中位数 57.0 范围 ( 最小值, 最大值 ) 31.0 ~ 84.0 年龄组, n (%) 18 年龄 < (57.2) 60 年龄 < (28.9) (13.8) 吸烟状况, n (%)

20 不吸烟 90 (56.6) 曾吸烟 37 (23.3) 偶尔吸烟 3 (1.9) 经常吸烟 29 (18.2) 组织学分型鳞癌 29 (18.2) 腺癌 105 (66.0) 未分化癌 5 (3.1) 大细胞癌 1 (0.6) 腺鳞癌 7 (4.4) 细支气管肺泡癌 (BAC) 12 (7.5) 入选时非小细胞肺癌状态局部晚期 M0 26 (16.4) 转移性 M1 133 (83.6) WHO 体力状况 0 23 (14.5) (63.5) 2 34 (21.4) 3 1 (0.6) 表 12 为疗效总结在不同治疗亚组中客观缓解率显示有一定的差异性 ( 根据入组时基线特征进行分组, 受试者的客观缓解率情况见表 13) 吉非替尼对这些亚组受试者的效果和预期的相一致表 12 疗效总结疗效指标吉非替尼 250mg (N =159) 客观缓解率 (%) % 可信区间 (%) 中位 PFS( 天 ) 97 95% 可信区间 ( 天 ) 中位生存期 ( 月 )* 10.0 * 生存期数据截止至 2005 年 2 月 17 日表 13 根据基线特征分组的客观缓解率总结吉非替尼 250mg

21 N n (%) 年龄,( 岁 ) < (29.2) (13.6) 性别男 (20.9) 女 (35.3) 入选时的疾病状况局部晚期 26 4 (15.4) 转移性 (29.3) 中枢神经系统转移 (CNS) 12 3 (25.0) 非中枢神经系统转移 (29.8) WHO 体力状况评分 (24.2) (37.1) 既往化疗 1 次 (18.7) 2 次 (38.0) 3 次 (29.4) 肿瘤病理类型腺癌 (29.5) 细支气管肺泡癌 12 5 (41.7) 其他 42 7 (16.7) 安全性吉非替尼的总体耐受性良好大部分不良事件为轻度, 无需处理超过 10% 的受试者报告的不良事件为皮疹 (44.0%) 皮肤瘙痒(15.7%) 和腹泻 (11.3%) 所出现的不良事件严重程度及发生频率与在其他临床研究中观察到的相一致药理毒理药理作用表皮生长因子受体 (EGFR) 在正常细胞和肿瘤细胞均有表达, 在细胞的生长分化过程中起重要的作用非小细胞肺癌细胞中的 EGFR 突变 ( 外显子 19 缺失和外显子 21 L858R 突变 ) 可促进肿瘤细胞生长, 抑制细胞凋亡, 增加血管生成因子的产生, 以及促进肿瘤转移

22 吉非替尼是野生型和某些突变型 EGFR 的可逆性抑制剂, 可抑制 EGFR 受体酪氨酸的自体磷酸化, 从而进一步抑制下游信号传导, 阻止 EGFR 依赖的细胞增殖吉非替尼对突变型 EGFR( 外显子 19 缺失和外显子 21 L858R 突变 ) 的亲和力大于对野生型 EGFR 的亲和力吉非替尼在临床相关浓度下也可抑制 IGF 和 PDGF 介导的信号传导 ; 尚不明确吉非替尼对其他酪氨酸激酶的抑制作用毒理研究遗传毒性吉非替尼体外试验 ( 细菌小鼠淋巴瘤和人淋巴细胞 ) 和大鼠微核试验结果均为阴性生殖毒性在一项专门的大鼠生育力试验中, 当吉非替尼的剂量 120mg/m2( 按体表面积剂量计, 与临床用药剂量相当 ) 时, 可见发情紊乱发生率升高黄体数减少以及每窝活胎数和子宫着床数减少在大鼠妊娠及分娩期间经口给予吉非替尼 20mg/kg/ 日 ( 按体表面积剂量计, 为临床用药剂量的 0.7 倍 ), 幼鼠存活率降低在动物生殖毒性试验中, 从器官形成期到离乳经口给予低于临床用药剂量的吉非替尼可引起胚胎毒性和新生动物死亡妊娠大鼠从器官形成期到离乳给予吉非替尼 5mg/kg, 存活新生鼠减少 ; 剂量为 20mg/kg( 按体表面积剂量计, 与临床剂量大致相当 ) 时毒性更为严重, 幼仔出生后死亡的比例增加兔给予吉非替尼 20mg/kg/ 日 (240mg/m2, 按体表面积剂量计, 约为临床用药剂量的 2 倍 ) 胎仔体重降低大鼠单次经口给予吉非替尼 5mg/kg ( 按体表面积剂量计, 约为临床用药剂量的 0.2 倍 ), 吉非替尼可透过胎盘 ; 吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁致癌性在两年的小鼠致癌性试验中, 当吉非替尼的剂量为 270mg/m2/ 日 ( 自第 22 周开始由 375mg/m2/ 日减低至此剂量, 按体表面积剂量计, 约为临床用药剂量的 2 倍 ) 时, 雌性动物可见肝细胞腺瘤在两年的大鼠致癌性试验中, 当吉非替尼的剂量为 60mg/m2/ 日 ( 按体表面积剂量计, 约为临床用药剂量的 0.4 倍 ) 时, 雌性动物可见肝细胞腺瘤和肠系膜淋巴结血管瘤 / 血管肉瘤尚不了解这些发现的临床相关性药代动力学静脉给药后, 吉非替尼迅速清除, 分布广泛, 平均清除半衰期为 48 小时癌症患者口服给药后, 吸收较慢, 平均终末半衰期为 41 小时吉非替尼每天给药 1 次经 7-10 剂给药后达到稳态, 出现 2-8 倍蓄积达到稳态后,24 小时间隔用药, 血浆药物浓度最高和最低值之比一般维持在 2-3 倍范围之间

23 吸收口服给药后, 吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的 3 到 7 小时癌症患者的平均绝对生物利用度为 59% 进食对吉非替尼吸收的影响不明显分布在稳态时吉非替尼的平均分布容积为 1400L, 表明其在组织内分布广泛血浆蛋白结合率约为 90% 吉非替尼与血清白蛋白及 α1 酸性糖蛋白结合代谢体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的 P450 同工酶主要是 CYP3A4 体外研究显示吉非替尼可有限地抑制 CYP2D6( 见药物相互作用 ) 在动物研究中吉非替尼未显示酶诱导作用, 在体外对其他的细胞色素 P450 酶也没有明显的抑制作用吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定 :N 丙基吗啉基团的代谢, 喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基基团类的氧化脱氟作用在粪便中已有 5 种代谢物被完全鉴别, 其主要代谢物是 O- 去甲基吉非替尼, 尽管它只占剂量的 14% 在人血浆中有 8 种代谢物被完全鉴别, 主要代谢物是 O- 去甲基吉非替尼它对 EGFR 刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱 14 倍, 对小鼠肿瘤细胞生长没有抑制作用因此被认为对吉非替尼的临床活性不太可能有作用体外研究表明,CYP2D6 参与 O- 去甲基吉非替尼的产生 CYP2D6 在吉非替尼代谢清除过程中的作用已在以 CYP2D6 状态分型的健康志愿者的临床研究中被评价在慢代谢者中未产生可测量水平的 O- 去甲基吉非替尼吉非替尼暴露的范围在快慢代谢人群中均非常大且重叠, 但吉非替尼在慢代谢人群的平均暴露量比快代谢人群高 2 倍由于不良反应与剂量和暴露相关, 因此在缺乏活性 CYP2D6 的个体所达到的高平均暴露可能具有临床相关性消除吉非替尼总的血浆清除率约为 500mL/min 主要通过粪便排泄, 少于 4% 通过肾脏以原型和代谢物的形式清除特殊人群人群动力学在癌症患者进行的以人群为基础的数据分析中, 未发现预期的稳态血药谷浓度与患者年龄体重性别种族或肌酐清除率之间有任何关系肝功能损害在一项 I 期的开放性研究中, 在肝硬化 ( 根据 Child-Pugh 分级 ) 引起的轻, 中或重度肝功能损害的患者中单剂使用 250mg 吉非替尼后, 相比于健康受试者对照组, 所有各组的暴露水平均有升高在中及重度肝功能损害的患者中, 吉非替尼的暴露水平平

24 均升高 3.1 倍这些患者均未患癌症, 但均为肝硬化患者, 有些患有肝炎由于不良反应与吉非替尼的剂量和暴露相关, 故这一暴露水平的升高可能具有临床相关性在一项有 41 名实体瘤患者 ( 有肝功能为正常的患者, 有中度肝功能损害的患者, 以及由于肝转移出现重度肝功能损害的患者 ) 参加的临床研究中对吉非替尼进行了药代动力学评价研究表明, 日服 250mg 本品 28 天后, 达到稳态的时间, 总血浆清除率及稳态值 (Cmax ss, AUC24 ss ) 在肝功能正常组和中度肝功能损害组之间是相似的四名由于肝转移出现重度肝功能损害的患者其稳态值与肝功能正常组也相似贮藏 30 以下保存包装 PVC/ 铝箔泡罩包装 10 片 / 盒,30 片 / 盒有效期 36 个月执行标准进口药品注册标准 JX 批准文号进口药品注册证号 :H 生产企业生产企业 :AstraZeneca UK Limited 生产地址 :Silk Road Business Park,Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA, 英国中国联络处地址 : 江苏省无锡市新区黄山路 2 号邮政编码 : 质量投诉电话 : ; 产品信息免费咨询电话 : , 传真号码 : 网址 : AstraZeneca

25 IRESSA 和易瑞沙是 AstraZeneca 公司的注册商标

核准日期 :2016 年 12 月 23 日修改日期 :2017 年 07 月 19 日修改日期 :2017 年 xx 月 xx 日吉非替尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称通用名称 : 吉非替尼片英文名称 :Gefitinib Tablets 汉语拼音 :Jifeiti

核准日期 :2016 年 12 月 23 日修改日期 :2017 年 07 月 19 日修改日期 :2017 年 xx 月 xx 日吉非替尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称通用名称 : 吉非替尼片英文名称 :Gefitinib Tablets 汉语拼音 :Jifeiti 核准日期 :2016 年 12 月 23 日修改日期 :2017 年 07 月 19 日修改日期 :2017 年 xx 月 xx 日吉非替尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称通用名称 : 吉非替尼片英文名称 :Gefitinib Tablets 汉语拼音 :Jifeitini Pian 成份本品主要成份为吉非替尼化学名称 :N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-7- 甲氧基