资料项目25：布地奈德HFA pMDI制剂

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1 核准日期 :2006 年 10 月 23 日修改日期 :2006 年 11 月 30 日 2007 年 05 月 24 日 2007 年 10 月 19 日 2008 年 04 月 22 日 2008 年 05 月 09 日 2008 年 08 月 15 日 2010 年 11 月 09 日 2012 年 10 月 23 日 2015 年 02 月 13 日 吉非替尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 药品名称 通用名称 : 吉非替尼片商品名称 : 易瑞沙 英文名称 :Gefitinib Tablets 汉语拼音 :Jifeitini Pian 成份 本品主要成份为吉非替尼 化学名称 :N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-7- 甲氧基 -6-(3- 吗啉丙氧基 ) 喹唑啉 -4- 胺化学结构式 : F O HN Cl N O N O N 分子式 :C 22H 24ClFN 4O 3 分子量 : 性状 褐色, 圆形, 薄膜衣片 ; 一面印有 IRESSA 250 适应症 本品单药适用于表皮生长因子受体 (EGFR) 基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的一线治疗 ( 见 注意事项 )

2 两个大型的随机对照临床试验结果表明 : 吉非替尼联合含铂化疗方案一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 未显示出临床获益, 所以不推荐此类联合方案作为一线治疗 本品单药适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 该适应症主要基于以下研究数据确立 :1) 大规模随机对照研究 (INTEREST) 中显示出的吉非替尼对于总体人群的疗效不劣于多西他赛 ; 2) 大规模安慰剂对照临床试验 (ISEL) 预设亚洲亚组的生存优势 ( 注 : 该试验总体人群中未显示改善疾病相关症状和延长生存期 );3) 中国随机对照研究 (INFORM) 中显示出吉非替尼在总体人群中相对安慰剂组的疗效优势 ;4) 中国非对照临床试验的生存数据 在该患病人群中吉非替尼对于 EGFR 突变型或野生型亚组人群的作用差别尚需进一步研究证实 ( 见 临床试验 ) 规格 0.25g 用法用量 本品的推荐剂量为 250mg(1 片 ), 一日 1 次, 口服, 空腹或与食物同服 如果漏服本品一次, 应在患者记起后尽快服用 如果距离下次服药时间不足 12 小时, 则患者不应再服用漏服的药物 患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量 ( 一次服用两倍剂量 ) 当不能整个片剂给药时, 例如患者只能吞咽液体, 可将片剂分散于水中 片剂应分散于半杯饮用水中 ( 非碳酸饮料 ) 无需压碎, 搅拌至完全分散 ( 约需 15 分钟 ), 即刻饮下药液 以半杯水冲洗杯子, 饮下洗液 也可通过鼻胃管给予该药液 无需因下述情况不同调整给药剂量 : 年龄, 体重, 性别, 种族, 肾功能, 因肝转移而引起的中至重度肝功能损害 剂量调整 : 当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时, 可通过短期暂停治疗 ( 最多 14 天 ) 解决, 随后恢复每天 250mg 的剂量 ( 见 不良反应 ) 儿童中使用目前尚无本品用于儿童或青少年患者安全性与疗效的资料, 故不推荐使用 不良反应 最常见 ( 发生率 20% 以上 ) 的药物不良反应 (ADRs) 为腹泻和皮肤反应 ( 包括皮疹 痤疮 皮肤干燥和瘙痒 ), 一般见于服药后的第一个月内, 通常是可逆性的 大约 10% 的患者出现严重的药物不良反应 ( 按照美国国立癌症研究所 [NCI] 通用毒性评价标准 [CTC]3 或 4 级 ) 因 ADR 停止治疗的患者有约 3% 表 1 中列出了相关不良反应发生频率的分类, 这些数据来自 III 期临床试验 ISEL INTEREST 和 IPASS 的汇总数据集 (2462 例吉非替尼治疗的患者 ) 频率的分类没有考虑对照组报告的不良事件发生率, 也未考虑研究者判断的与试验药物相关性 与实验室检查异常相关的不良反应的发生率, 是基于相关的化验指标与基线相比变化程度达到或超过 2 个 CTC 级别的患者 各身体系统发生的不良反应按发生频率以降序排列 ( 十分常见 :>10%; 常见 :>1% 且 <10%; 偶见 :>0.1% 且 <1%; 罕见 :>0.01% 且 <0.1%; 十分罕见 :<0.01%) 表 1: 按照系统 / 器官和发生率列出不良反应 消化系统 : 十分常见 腹泻, 主要为轻度或中度 (CTC1 或 2 级 ), 少有重度 (CTC3 或 4 级 ) 恶心, 主要为轻度 (CTC1 级 )

3 呕吐, 主要为轻度或中度 (CTC1 或 2 级 ) 口炎, 多为轻度 (CTC1 级 ) 常见 继发于腹泻, 恶心, 呕吐或厌食的脱水 口干 *, 主要为轻度 (CTC1 级 ) 偶见 胰腺炎, 消化道穿孔 肝胆系统 : 十分常见 丙氨酸氨基转移酶升高, 主要是轻度至中度 常见 天门冬氨酸氨基转移酶升高, 主要是轻度至中度 总胆红素升高, 主要是轻度至中度 偶见 肝炎 *** 皮肤及皮下组织异常 : 十分常见 皮肤反应, 主要为轻度或中度 (CTC l 或 2 级 ) 脓疱疹, 在红斑的基础上有时伴皮肤干燥发痒及皲裂 常见 指甲异常 脱发 偶见 过敏反应 **, 包括血管性水肿和荨麻疹 罕见 大疱状况, 包括中毒性表皮坏死松解症,Stevens- Johnson 综合征和多形性红斑 皮肤血管炎 **** 代谢和营养紊乱 : 十分常见 厌食, 轻度或中度 (CTC 1 或 2 级 ) 全身性疾病及给药部位反应 : 十分常见 虚弱, 多为轻度 (CTC 1 级 ) 常见 发热 眼科 : 常见 结膜炎, 眼睑炎和眼干 *, 主要为轻度 (CTC 1 级 ) 偶见 可逆的角膜糜烂, 有时伴睫毛生长异常 角膜炎 (0.12%) 血管系统 : 常见 出血, 如鼻出血和血尿 呼吸 : 常见 间质性肺病 (ILD), 常较严重 (CTC3-4 级 ), 已有致死性病例的报道 肾脏和泌尿系统 : 常见 无症状的血肌酐实验室值升高 蛋白尿 膀胱炎 罕见 出血性膀胱炎 **** * 该事件可与本品的其它干燥反应 ( 主要为皮肤干燥反应 ) 伴随发生 ** 在 ISEL,INTEREST 和 IPASS 研究的汇总分析中过敏反应的总的发生率为 1.5% (36 例患者 ) 36 个患者中的 14 例被 排除在报告的发生率之外, 因为, 这些报告在病因学上被证实不属于过敏反应, 或者其过敏反应是由于其他药物引 起 *** 包括肝衰竭的个例报告, 其中某些是致死性病例 **** 根据 Ⅲ 期临床研究尚无法计算出皮肤血管炎和出血性膀胱炎的发生率, 因为在这些可能会观察到相关事件的临床研 究中并无此类不良反应的报道, 因此, 这些事件的发生率是根据欧洲委员会指南 (2009 年 9 月 ) 推算出来的 假定在 单药治疗的临床研究中报告了 3 例此类不良事件

4 间质性肺病一项双盲的 III 期临床研究中 (ISEL), 比较本品加最佳支持治疗 (BSC) 与安慰剂加 BSC 用于在既往接受过一个或两个化疗方案, 且对最近的治疗无效或不耐受的局部晚期 NSCLC 患者 (1692 例患者 ), 间质性肺病型事件的发生率在总体人群中相似, 两治疗组均为约 1% 绝大多数报道的间质性肺病型事件均来自亚裔人群, 接受本品或安慰剂治疗的亚裔人群患者中, 间质性肺病的发生率相似, 分别为约 3% 和 4% 一例间质性肺病型事件导致死亡, 为接受安慰剂治疗的患者 在日本的上市后药物监测研究中 (3350 名患者 ), 报道的接受本品治疗的患者间质性肺病型事件的发生率为 5.8% 一项在日本的非小细胞肺癌患者中进行的流行病学病例对照研究中,12 周随访时间内间质性肺病的累积发生率的原始数据 ( 未根据患者特征的不均衡而调整 ), 接受本品的患者为 4.0%, 接受化疗的患者为 2.1%; 与接受化疗相比, 接受本品治疗发生间质性肺病的校正比值比为 3.2(95% 的可信区间为 ) 相对于化疗而言, 使用本品发生间质性肺病的风险升高, 这主要见于治疗的前四周 ( 校正比值比为 3.8, 95% 的可信区间为 ), 此后的相对风险较低 ( 校正比值比为 2.5, 95% 的可信区间为 ) 在一项比较本品与卡铂 / 紫杉醇二联化疗用于一线治疗选择性的晚期 NSCLC 亚洲患者 (1217 例 ) 的 III 期开放临床试验中 (IPASS),ILD 型事件的发生率在吉非替尼治疗组为 2.6%, 卡铂 / 紫杉醇治疗组为 1.4% 在该项临床研究的中国患者中, 吉非替尼治疗组发生 1 例 ILD 型事件, 为 0.5%, 卡铂 / 紫杉醇治疗组发生 4 例, 为 2.2% 禁忌 已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者 注意事项 当考虑本品用于晚期或转移性 NSCLC 患者的一线治疗时, 推荐对所有患者的肿瘤组织进行 EGFR 突变检测 如果肿瘤标本不可评估, 则可使用从血液 ( 血浆 ) 标本中获得的循环肿瘤 DNA(tDNA) 只能使用经论证可用于测定肿瘤或 tdna 的 EGFR 突变状态的检测方法, 检测方 法须稳定 可靠并且灵敏, 以避免出现假阴性或假阳性的测定结果 非吸烟 组织学类型为腺癌 女性或亚裔更可能从本品的治疗中获益 这些临床特点也和较高的肿瘤 EGFR 突变阳性率相关 观察到接受本品治疗的患者发生间质性肺病, 可急性发作, 有死亡病例报告 ( 见 不良反应 ) 如果患者呼吸道症状恶化, 如呼吸困难, 咳嗽, 发热, 应中断本品治疗, 立即进行检查 当证实有间质性肺病时, 应停止使用本品, 并对患者进行相应的治疗 一项在日本进行的流行病学病例对照研究中, 对接受本品或化疗的 3159 名非小细胞肺癌患者进行为期 12 周的随访, 确定了以下出现间质性肺病的高风险因素 ( 不考虑患者接受的本品还是化疗 ): 吸烟, 较差的体力状态 (PS 2), 在 CT 扫描上正常肺组织覆盖范围 50%, 距非小细胞肺癌诊断时间较短 (<6 个月 ), 原有间质性肺炎, 年龄较大 ( 55 岁 ), 伴有心脏疾病 两治疗组中发展为 ILD 的患者, 如具有以下危险因素则死亡率增加 : 吸烟 在 CT 扫描上正常肺组织减少 50% 原有间质性肺炎 年龄较大 ( 65 岁 ), 病灶与胸膜粘连 ( 50%) 已观察到肝功能检查异常 ( 包括丙氨酸氨基转移酶升高, 天门冬氨酸氨基转移酶升高, 胆红素升高 )( 见 不良反应 ), 偶见有表现为肝炎 已有肝衰竭的个例报告, 其

5 中某些是致死性病例 因此, 建议定期检查肝功能 肝转氨酶轻中度升高的患者应慎用本品 如果肝转氨酶升高加重, 应考虑停药 在本品的临床试验中有脑血管事件的报告, 但与本品的关系未确定 诱导 CYP3A4 活性增加的物质可以增加本品的代谢, 降低本品的血浆浓度 因此当本品与 CYP3A4 诱导物 ( 如, 苯妥英 卡马西平 利福平 巴比妥类或圣约翰草 ) 联合使用时, 可能降低本品疗效 ( 见 药物相互作用 ) 已报道在服用华法林的一些患者中出现 INR (International Normalised Ratio, 国际标准化比率 ) 升高及 / 或出血事件 ( 见 不良反应 ) 服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或 INR 的改变 能显著而持续升高胃 ph 的药物, 可能降低吉非替尼的平均血浆浓度从而可能降低吉非替尼疗效 ( 见 药物相互作用 ) 应告诫患者当以下情况加重时即刻就医 : 任何眼部症状 严重或持续的腹泻, 恶心, 呕吐或厌食这些症状应按临床需要进行处理 ( 见 不良反应 ) 出现任何提示角膜炎的症状或体征 ( 如急性或加重的 : 眼部炎症 流泪 光敏感 视力模糊 眼部疼痛和 / 或眼部发红 ) 的患者应立即转诊至眼科专科医生处 如确诊为溃疡性角膜炎, 则应中断本品治疗 ; 如果症状无缓解, 或症状在再次服用易瑞沙时复发, 则应考虑永久性终止本品治疗 随机对照试验证明, 在晚期非小细胞肺癌患者中将本品和以铂类为基础的标准两药联合化疗方案合用, 不会有额外的益处 在一项对儿科患者进行本品和放疗治疗的 I/II 期临床研究中,45 名入选患者 ( 这些患者为新诊断出脑干神经胶质瘤或未完全切除的幕上恶性神经胶质瘤 ) 中, 发生 4 例 (1 例死亡 ) 中枢神经系统出血 在一项单用本品治疗的临床研究中, 一位患有室管膜瘤的儿童也出现了中枢神经系统出血 没有证据证明接受本品治疗的成年 NSCLC 患者的脑出血风险增高 在 II 期临床研究中, 将本品与长春瑞滨同时使用, 显示本品可能会加剧长春瑞滨引起的中性粒细胞减少的作用 服用本品治疗的患者中已有消化道穿孔的报道, 涉及的大多数患者本身包含其他已知的风险因素 ( 如, 同时服用类固醇药物 非甾体类抗炎药 ; 消化道基础疾病 溃疡 年龄 吸烟史 穿孔部位的肠道转移肿瘤 ) 对驾驶及操纵机器能力的影响在本品治疗期间, 可出现虚弱的症状, 出现这些症状的患者在驾驶或操纵机器时应给予提醒 孕妇及哺乳期妇女用药 妊娠期使用目前尚无本品用于妊娠期女性的资料 在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼, 在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高, 在家兔中可观察到胎儿体重下降 在大鼠中未观察到畸型, 仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸型 在接受本品治疗期间, 要劝告育龄女性避免妊娠 哺乳期使用在接受本品治疗期间, 应建议哺乳母亲停止母乳喂养 目前尚无本品用于哺乳期女性的资料 尚不知吉非替尼或其代谢产物是否会分泌入人乳, 但当给予哺乳大鼠口服 5mg/kg 吉非替尼 ( 按体表面积计为临床用药剂量的 0.2 倍 ), 吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁

6 在大鼠妊娠及分娩期间给于吉非替尼 20mg/kg/ 天 ( 按体表面积计为临床用药剂量的 0.7 倍 ) 的剂量, 可减少幼鼠的存活率 儿童用药 目前尚无本品用于儿童或青少年患者安全性与疗效的资料, 故不推荐使用 老年用药 见 用法用量 药物相互作用 对人肝微粒体进行的体外试验证实, 吉非替尼主要通过肝细胞色素 P-450 系统的 CYP3A4 代谢 所以吉非替尼可能会与诱导, 抑制或为同一肝药酶代谢的药物发生相互作用 动物研究表明吉非替尼很少有酶诱导作用, 体外研究显示吉非替尼可有限地抑制 CYP2D6 以下列出了与吉非替尼产生或可能产生有临床意义的药物相互作用的药物或药物类别 : 影响吉非替尼的药物已证明的相互作用抑制 CYP3A4 的药物在健康志愿者中将吉非替尼与伊曲康唑 ( 一种 CYP3A4 抑制剂 ) 合用, 吉非替尼的平均 AUC 升高 80% 由于药物不良反应与剂量及暴露量相关, 该升高可能有临床意义 虽然未进行与其他 CYP3A4 抑制剂相互作用的研究, 但这一类药物如酮康唑, 克霉唑, Ritonovir 同样可能抑制吉非替尼的代谢 升高胃 ph 值的药物在一项健康志愿者中进行临床研究, 表明与剂量达到能明显持续升高胃 ph 至 5 的雷尼替丁合用, 可使吉非替尼的平均 AUC 降低 47%, 这可能降低吉非替尼疗效 利福平在健康志愿者中将吉非替尼与利福平 ( 已知的强 CYP3A4 诱导剂 ) 同时给药, 吉非替尼的平均 AUC 比单服时降低 83% 理论上可能有相互作用的药物其他 CYP3A4 诱导剂诱导 CYP3A4 活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度 因此, 与 CYP3A4 诱导剂 ( 如苯妥因 卡马西平 巴比妥类或圣约翰草 ) 合用可降低疗效 吉非替尼对其他药物的作用已证明的相互作用通过 CYP2D6 代谢的药物在一项临床试验中, 吉非替尼与美托洛尔 ( 一种 CYP2D6 酶底物 ) 合用, 使美托洛尔的暴露量升高 35%, 这被认为不具有临床相关性 吉非替尼与其他由 CYP2D6 代谢的药物同服, 可能会升高后者的血药浓度 理论上可能有相互作用的药物华法林虽然迄今尚未进行正规的药物相互作用研究, 在一些服用华法林的患者中报告了 INR 增高和 / 或出血事件 服用华法林的患者应定期监测其凝血酶原时间或 INR 的改变 ( 见 注意事项 ) 长春瑞滨

7 在 II 期临床研究中, 将本品与长春瑞滨同时服用, 显示本品可能会加剧长春瑞滨引起的中性白细胞减少作用 药物过量 对于服用过量本品还没有专门的治疗方法, 对于药物过量引起的不良反应应给予对症处理, 特别是严重腹泻应按临床指征管理 在 I 期临床试验中, 少量患者服用到每天 1000mg 的剂量, 观察到一些不良反应的发生频率增加和严重程度升高, 主要是腹泻和皮疹 在一个研究中少量病人每周接受 1500mg~3500mg 剂量的治疗 该研究中吉非替尼暴露量不随着剂量的增加而增加, 不良反应主要为轻度到中度严重性, 与吉非替尼已知的安全性特性一致 临床试验 INFORM 研究 : 一项在中国 27 个中心进行的, 在局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中应用吉非替尼维持治疗的随机 安慰剂对照 平行组临床研究 该研究探讨了吉非替尼对比安慰剂在局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者一线标准含铂方案化疗后维持治疗中的疗效 安全性和耐受性 患者 ( 18 岁,IIIB-IV 期 NSCLC,PS 评分 0-2) 完成 4 周期一线含铂双药化疗后无进展或不可耐受毒副作用, 按 1:1 比例随机分入吉非替尼组 (250mg/ 日 ) 或安慰剂组 主要研究终点是无进展生存期 (PFS) 次要终点包括总生存 (OS), 客观缓解率 (ORR), 疾病控制率 (DCR), 症状改善率及耐受性 共 296 名患者 (n=148 吉非替尼组,n=148 安慰剂组 ) 参与随机分组 ( 入组时间为 2008 年 9 月 26 日 年 8 月 10 日 ), 两组人群的人口学和疾病特征相匹配 ( 见表 2) PFS 数据截止至 2011 年 1 月 24 日, 患者中 91% 疾病进展,58% 死亡 表 2 人口学和疾病特征情况总结 吉非替尼 250mg (N=148) 安慰剂 (N=148) 亚裔 (%) 女性 (%) ( 既往或目前 ) 吸烟者 (%) 年龄中位年龄 范围 ( 岁 ) 54[31-79] 54[20-75] <65 岁者比例 (%) WHO 体力状况评分 (%) 组织学分型 (%) 腺癌 鳞癌 疾病分期 (%) IIIB 期 IV 期 一线化疗方案 (%)

8 含紫杉类化疗 对既往化疗的疗效 (%) CR+PR SD 结果显示, 在中国局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中吉非替尼维持治疗组较安慰剂组的无进展生存期 (PFS) 显著延长, 具体疗效结果见表 3 表 3 吉非替尼组与安慰剂组疗效结果比较 (ITT 人群 ) 终点 吉非替尼 250mg 安慰剂 无进展生存期 N=148 N=148 中位值 ( 月 ) HR(95% 可信区间 ),p 值 0.42(95% CI ),p< 客观缓解率 N=148 N=148 客观缓解率 (%) p 值 p= 疾病控制率 N=148 N=148 疾病控制率 (%) p 值 p= 总生存期 N=148 N=148 中位值 ( 月 ) HR(95% 可信区间 ),p 值 0.84(95% CI ),p= 个月生存率 (%) 年生存率 (%) 吉非替尼组最常见不良反应 ( 所有级别 ) 包括 : 皮疹 (49.7%) 腹泻 (25.2%) 及 ALT 升高 (21.1%), 其程度多为轻 / 中度 两组严重不良反应发生率 (%)6.8 vs 3.4 共 79 例患者 (27%) 进行了肿瘤组织 EGFR 突变检测, 其基线特征与 ITT 人群相似, EGFR 突变阳性患者共 30 例 (38.0%), 两组 EGFR 敏感突变型 / 野生型 ( 例 ) 分别为 15/25 vs 15/24 两组 EGFR 突变阳性患者中位 PFS( 月 )16.6 vs 2.8,HR=0.17(95% CI );EGFR 野生型患者中位 PFS( 月 )2.7 vs 1.5,HR=0.86(95% CI ) IPASS 研究 : 一项在亚洲, 包括中国大陆, 中国香港, 印度尼西亚, 日本, 马来西亚, 菲律宾, 新加坡, 中国台湾, 泰国 9 个国家和地区,87 个中心进行的 III 期临床试验中入组了 1217 例晚期 (IIIB 或 IV 期 )NSCLC 患者, 这些患者需符合如下条件 : 肿瘤组织学类型为腺癌, 既往轻度吸烟 ( 停止吸烟 >15 年, 吸烟 <10 包 / 年 ) 或从未吸烟, 且既往没有接受过化疗 试验证明吉非替尼在无进展生存期 (PFS) 的指标上优于卡铂 (AUC 5.0 或 6.0)/ 紫杉醇 (200 mg/m 2 ) 这一结果随时间而改变, 开始的时候显示卡铂 / 紫杉醇组更有益, 随后显示吉非替尼组更有益, 造成 PFS 结果不同的潜在原因是 EGFR 突变状态 EGFR 突变状态是吉非替尼和卡铂 / 紫杉醇相比的疗效的强有力的预测性生物标志物

9 吉非替尼组的客观缓解率 (ORR, 采用 RECIST 评估 ( 完全缓解 [CR]+ 部分缓解 [PR]), 以下同 ) 比卡铂 / 紫杉醇组更优 与卡铂 / 紫杉醇组相比, 明显有更多的接受吉非替尼治疗的患者获得了有临床意义的生活质量的提高 对生物标志物数据进行了预先计划的探索性分析 共有 437 例患者具有可评价的 EGFR 突变分析数据 在 EGFR 突变阳性的患者中, 吉非替尼组的 PFS 显著长于卡铂 / 紫杉醇组, 而在 EGFR 突变阴性的患者中, 卡铂 / 紫杉醇组的 PFS 显著长于吉非替尼组 使用 DxS EGFR29 突变检测试剂盒检测, 如果使用突变阻断扩增系统 (ARMS) 方法, 检测到 29 个 EGFR 突变中至少一个突变时, 患者即被视为 EGFR 突变阳性 (M+) 如果标本分析成功, 但在 29 个 EGFR 突变中, 没有检出任何一个 EGFR 突变, 则认为患者突变阴性 (M-) EGFR 突变状态不明的亚组人群, 其 PFS 结果 ( 吉非替尼组的风险比 :0.68;95% 置信区间 :0.58~0.81;P<0.0001) 与总人群相似 在 EGFR 突变阳性的患者中, 吉非替尼组的 ORR 优于卡铂 / 紫杉醇组 在 EGFR 突变阴性的患者中卡铂 / 紫杉醇组的 ORR 优于吉非替尼组 IPASS 临床研究中, 吉非替尼组与卡铂 / 紫杉醇组相比较的疗效结果见表 4 表 4 ITT 人群 IPASS: 吉非替尼组与卡铂 / 紫杉醇组相比较的疗效结果 人数 主要终点 a 客观缓解率 ab 总生存期 a 无进展生存期 总体 1217 HR 0.74 [0.65,0.85] 5.7 月 比 5.8 月 EGFR 突变阳性 EGFR 突变阴性 p< HR 0.48 [0.36, 0.64] 9.5 月比 6.3 月 p< HR 2.85 [2.05, 3.98] 1.5 月比 5.5 月 p< % 比 32.2% OR 1.59 [1.25, 2.01] p= % 比 47.3% OR 2.75 [1.65, 4.60] p= % 比 23.5% OR 0.04 [0.01, 0.27] P= HR 0.91 [0.76,1.10] 18.6 月比 17.3 月 HR 0.78 [0.50, 1.20] NR 比 19.5 月 HR 1.38 [0.92, 2.09] 12.1 月比 12.6 月 a 数据代表吉非替尼组与卡铂 / 紫杉醇组相比 % 是客观缓解率 ( 完全缓解或部分缓解 ) HR 或 OR 是采用 95% 的可信区间 b 早期分析数据, 总生存数据仍在随访进行中 中位时间. NR 总生存数据仍在随访中 HR 风险比 ( 风险比 <1 表示有利于吉非替尼 ) OR 比值比 ( 比值比 >1 表示有利于吉非替尼 ) 在 EGFR 突变阳性的患者中, 与卡铂 / 紫杉醇组相比, 明显有更多吉非替尼治疗的患者获得生活质量和肺部症状的改善 在 EGFR 突变阴性的患者中, 与吉非替尼组相比, 明显有更多接受卡铂 / 紫杉醇组的患者获得生活质量和肺癌症状的改善 IPASS 临床研究中, 吉非替尼组与卡铂 / 紫杉醇组生活质量相比较的数据见表 5 表 5 人群 IPASS: 吉非替尼组与卡铂 / 紫杉醇组生活质量结果 n 人数 FACT-L 改善率 a a % TOI 改善率 % LCS 症状改善率 a % 总体 % 比 40.8% 46.4% 比 32.8% 51.5% 比 48.5%

10 OR1.34 [1.06,1.69] p= EGFR 突变阳性 % 比 44.5% OR 3.01 [1.79, 5.07] p< EGFR 突变阴性 % 比 36.3% OR0.31 [0.15, 0.65] p= OR1.78 [1.40, 2.26] p< % 比 38.3% OR3.96 [2.33, 6.71] p< % 比 28.8% OR0.35 [0.16, 0.79] p= OR 1.13 [0.90, 1.42] p= % 比 53.9% OR 2.70 [1.58, 4.62] p= % 比 47.5% OR 0.28 [0.14, 0.55] p= a 数据代表吉非替尼组与卡铂 / 紫杉醇组相比, 方括号里的数值代表比值比的 95% 的可信区间 n 可评价生活质量的患者数 FACT-L 癌症治疗功能评估 - 肺癌量表 TOI 试验结果指数 LCS 肺癌亚量表 OR 比值比 ( 比值比 >1 表示有利于吉非替尼 ) IPASS 研究中国亚组结果在 IPASS 临床研究中, 来自中国大陆的 20 个研究中心,372 名患者 ( 为研究总人数的 31%) 随机分为吉非替尼治疗组及卡铂 / 紫杉醇治疗组 研究的主要终点 PFS 在中国患者中的结果与总体的结果保持一致 ( 不同国家和地区之间的交互检验 P=0.4265) 具体临床研究结果见表 6 表 6 IPASS 中国亚组 : 吉非替尼组与卡铂 / 紫杉醇组疗效及生活质量结果比较 终点 吉非替尼 卡铂 / 紫杉醇 无进展生存期 N=184 N=188 HR a [95% 可信区间 ] 0.79 [0.62, 1.01] 中位值 ( 月 ) 客观缓解率 N=184 N=188 缓解率 44.6% 29.8% OR a [95% 可信区间 ] 1.88 [1.22, 2.89] FACT-L N=181 N=174 改善率 44.2% 33.9% OR a [95% 可信区间 ] 1.53 [1.00, 2.36] TOI N=181 N=174 改善率 44.8% 24.7% OR a [95% 可信区间 ] 2.46 [1.56, 3.86] LCS N=181 N=174 改善率 47.5% 42.0% OR a [95% 可信区间 ] 1.22 [0.80, 1.86] a 数据代表吉非替尼组与卡铂 / 紫杉醇组相比 N 随机入组的人数 HR 风险比 ( 风险比 <1 表示有利于吉非替尼 ) OR 比值比 ( 比值比 >1 表示有利于吉非替尼 ) FACT-L 癌症治疗功能评估 - 肺癌量表 TOI 试验结果指数 LCS 肺癌亚量表 在该研究中, 中国患者提供肿瘤标本供检测的比例与总体人群相比较低 共有 87 例中国患者具有可评价的 EGFR 突变分析数据 [EGFR 突变阳性为 39 例, 阴性为 48 例 ]

11 在 EGFR 突变阳性的患者中, 无进展生存的风险比有利于吉非替尼 (HR=0.648, 95%CI: 0.264, 1.591), 在 EGFR 突变阴性的患者中, 无进展生存的风险比有利于卡铂 / 紫杉醇 (HR=3.552, 95%CI: 1.724, 7.318) 对患者总生存期的分析结果表明, 在总体研究人群中, 吉非替尼治疗组的总生存期与卡铂 / 紫杉醇组相比无显著的统计学差异 ( 风险比 :0.901,95% 置信区间 : 0.793~1.023;P=0.1087) 中位总生存期 : 吉非替尼治疗组为 18.8 个月, 卡铂 / 紫杉醇治疗组为 17.4 个月 根据 EGFR 突变状态, 对亚组患者的总生存期进行分析, 结果表明, 吉非替尼治疗组与卡铂 / 紫杉醇治疗组相比, 无论 EGFR 突变阳性 ( 风险比 :1.002;95% 置信区间 : ~1.328; 中位总生存期分别为 21.6 个月和 21.9 个月 ) 还是 EGFR 突变阴性 ( 风险比 :1.181;95% 置信区间 :0.857~1.628; 中位总生存期分别为 11.2 个月和 12.7 个月 ) 的患者, 其总生存期并无显著差异 ; 突变状态不明的亚组患者其总生存期结果与总体人群一致 ( 风险比 :0.818;95% 置信区间 :0.696~0.962; 中位总生存期分别为 :18.9 个月和 17.2 个月 ) 在 IPASS 试验中, 对于表皮生长因子受体 (EGFR) 基因具有敏感突变的且之前未接受任何治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者而言, 使用吉非替尼治疗与卡铂 / 紫杉醇治疗相比, 前者能延长患者的无进展生存期 获得更高的总缓解率 更好的生活质量和更高的症状缓解率 ; 但两者在总生存期上并无显著差异 INTEREST 研究 : 在一项纳入 24 个国家和地区,149 个中心进行的 III 期临床试验, 共入组了 1466 例既往接受过以铂类为基础的化疗, 并适合进行进一步化疗的局部晚期或转移性 NSCLC 患者 (803 例患者 [55%] 来自欧洲, 308 例 [21%] 来自亚洲, 223 例 [15%] 来自北美洲, 以及 132 例 [9%] 来自美洲的南部和中部 ) 患者的中位年龄为 61 岁 ( 范围从 20 岁到 84 岁 ),34.9% 的患者为女性,74.4% 为高加索人种, 22.0% 为亚裔人种 曾经接受过一个, 两个和三个化疗方案的患者分别为 1229 例,235 例和 2 例 ; 所有患者都接受过铂类化疗, 其中 271 例患者曾接受过紫杉醇治疗 该试验证实吉非替尼治疗的总体生存期不劣于多西他赛 (75mg/m 2 ) 吉非替尼组的无进展生存期 (PFS) 和客观缓解率 (ORR) 也与多西他赛组相似 与多西他赛组相比, 更多接受吉非替尼治疗的患者获得了有临床意义的生活质量的改善 两治疗组出现肺癌症状的改善的比例相似 INTEREST 临床研究结果见表 7 表 7: INTEREST 研究 : 吉非替尼组与多西他赛组疗效及生活质量结果比较 终点 吉非替尼 多西他赛 总生存期 N=723 N=710 HR a [96% 可信区间 ], p 值 [0.905, 1.150] b, p= 中位值 ( 月 ) 无进展生存期 N=659 N=657 HR a [95% 可信区间 ], p 值 1.04 [0.93, 1.18], p= 中位值 ( 月 ) 客观缓解率 N=659 N=657 缓解率 9.1% 7.6% OR a [95% 可信区间 ], p 值 1.22 [0.82, 1.84], p= FACT-L N=490 N=476 改善率 25.1% 14.7% OR a [95% 可信区间 ], p 值 1.99 [1.42, 2.79], p<0.0001

12 TOI N=490 N=476 改善率 17.3% 10.3% OR a [95% 可信区间 ], p 值 1.82 [1.23, 2.69], p= LCS N=490 N=476 改善率 20.4% 16.8% OR a [95% 可信区间 ], p 值 1.29 [0.93, 1.79], p= a 数据代表吉非替尼组与多西他赛组相比 b 可信区间完全在非劣效性界值 之下 N 随机入组的人数 HR 风险比 ( 风险比 <1 表示有利于吉非替尼 ) OR 比值比 ( 比值比 >1 表示有利于吉非替尼 ) FACT-L 癌症治疗功能评估 - 肺癌量表 TOI 试验结果指数 LCS 肺癌亚量表 预设的主要协变量分析纳入了 174 例 EGFR 基因高拷贝数的患者的生存期, 其结果显示吉非替尼组并未优于多西他赛 两治疗组高 EGFR 基因拷贝数的患者的生存结果相似 (HR 1.087, 95% CI ~ 1.510, p=0.6199, 中位值 8.4 比 7.5 个月 ) 对生物标志物数据进行了预先计划的探索性分析 共有 297 例患者具有可评价的 EGFR 突变分析数据 [EGFR 突变阳性为 44 例, 阴性为 253 例 ] 在 EGFR 突变阳性的患者中, 总生存的风险比为 0.832(95%CI: ), 在 EGFR 突变阴性的患者中, 总生存的风险比为 1.015(95%CI: ) INTEREST 研究中国亚组结果在 INTEREST 临床研究中, 入组了 222 例中国患者,( 为总研究人数的 15%) 中国患者的总生存结果与研究的总体结果保持一致 ( 不同国家之间的交互检验 P=0.7831) INTEREST 研究中, 中国亚组的疗效及生活质量结果见表 8 表 8: INTEREST 中国亚组 : 吉非替尼组与多西他赛组疗效及生活质量结果比较 终点 吉非替尼 多西他赛 总生存期 N=107 N=108 HR a [95% 可信区间 ] 1.05 [0.76, 1.44] 中位值 ( 月 ) 无进展生存期 N=96 N=99 HR a [95% 可信区间 ] 0.81 [0.58, 1.13] 中位值 ( 月 ) 客观缓解率 N=96 N=99 缓解率 21.9% 9.1% OR a [95% 可信区间 ] 2.95 [1.23, 7.10] FACT-L N=98 N=93 改善率 32.7% 17.2% OR a [95% 可信区间 ] 2.58 [1.21, 5.54] TOI N=98 N=93 改善率 27.6% 11.8% OR a [95% 可信区间 ] 3.21 [1.38, 7.46] LCS N=98 N=93 改善率 23.5% 18.3% OR a [95% 可信区间 ] 1.49 [0.72, 3.11] a 数据代表吉非替尼组与多西他赛组相比 N 随机入组的人数 HR 风险比 ( 风险比 <1 表示有利于吉非替尼 ) OR 比值比 ( 比值比 >1 表示有利于吉非替尼 )

13 FACT-L TOI LCS 癌症治疗功能评估 - 肺癌量表试验结果指数肺癌亚量表 在该研究中共有 37 例中国患者的 EGFR 突变状态已知 :EGFR 突变阳性为 14 例, 阴性为 23 例 由于 EGFR 突变状态已知的中国患者人数较少, 因此没有对疗效变量进行探索性分析 ISEL 研究 : 在一项包括欧洲, 亚洲, 中部和南部美洲, 澳大利亚及加拿大等 28 个国家,210 个中心进行的 III 期双盲研究中, 入组 1692 例既往接受过 1 次或 2 次化疗方案, 且最近一次化疗耐药或不耐受的晚期非小细胞肺癌患者, 比较接受吉非替尼加最佳支持治疗 (BSC) 或接受安慰剂加最佳支持治疗 患者的中位年龄为 61 岁 ( 范围从 28 岁到 90 岁 ), 其中 32.7% 的患者为女性,75.3% 的患者为高加索人种,20.2% 的患者为亚裔人种 未接受过化疗, 曾接受过一个, 两个和三个及以上化疗方案的患者分别为 2 例, 823 例,847 例和 20 例 ; 接受过铂类化疗的患者有 1623 例, 其中 462 例患者曾接受过多西他赛治疗 结果, 吉非替尼未能达到有统计学意义的延长总体人群的生存期 (HR 0.89, CI 0.77 ~ 1.02, p=0.09, 吉非替尼组中位生存期为 5.6 月, 安慰剂组为 5.1 个月 ), 或有统计学意义的延长腺癌患者的生存期 (HR 0.84, CI 0.68 ~ 1.03, p=0.09, 吉非替尼组和安慰剂组的中位值分别为 6.3 比 5.4 个月 ) 预先设定的亚组分析显示, 在亚裔人群中, 接受吉非替尼治疗组比安慰剂组的生存期延长, 有统计学意义 (HR=0.66, CI 0.48 ~ 0.91, p=0.01, 中位值 9.5 比 5.5 个月 ), 非吸烟的患者接受吉非替尼治疗的生存期也比安慰剂组显著延长 (HR=0.67, CI 0.49~0.92, p=0.01, 中位值 8.9 比 6.1 个月 ) 探索性分析 EGFR 基因拷贝数的数据显示, 与安慰剂相比, 吉非替尼对生存期的治疗作用在 EGFR 基因高拷贝的患者高于 EGFR 基因低拷贝的患者 ( 交互作用的 p 值 =0.0448) 在 EGFR 基因高拷贝的患者中, 吉非替尼比安慰剂的风险比 (HR) 为 0.61 (N=114; 95% CI 0.36 ~1.04, p=0.067), 在 EGFR 基因低拷贝的患者, 其风险比为 1.16 (N=256; 95% CI 0.81 ~1.64, p=0.42) 对没有检测 EGFR 基因拷贝数的患者, 正如预期的情况一样, HR 与总体人群相似 (N=1322, HR=0.85, CI 0.73 ~0.99, p=0.032) 在中国进行的注册临床研究 : 在中国的五个临床研究基地中进行了临床研究, 以评估吉非替尼片 250mg/ 日在既往接受过化学治疗的晚期非小细胞肺癌患者中的客观缓解率 共有 159 名受试者至少服用了一次吉非替尼片 250mg, 受试者的人口学和疾病特征情况见表 9 其中在入选前曾接受过 1 个化疗方案治疗的受试者有 75 名 (47.2%),2 个及 3 个以上 ( 含 3 个 ) 化疗方案治疗的受试者分别为 50 名 (31.4%) 和 34 名 (21.4%). 对于 159 名受试者 ( 意向性治疗人群集 ) 进行了有效性分析 表 9 人口学和疾病特征情况总结吉非替尼 250mg (N =159) 性别, n (%) 男性 91 (57.2) 女性 68 (42.8) 年龄, ( 岁 )

14 均数 ( 标准差 ) 56.5 (11.3) 中位数 57.0 范围 ( 最小值, 最大值 ) 31.0 ~ 84.0 年龄组, n (%) 18 年龄 < (57.2) 60 年龄 < (28.9) (13.8) 吸烟状况, n (%) 不吸烟 90 (56.6) 曾吸烟 37 (23.3) 偶尔吸烟 3 (1.9) 经常吸烟 29 (18.2) 组织学分型 鳞癌 29 (18.2) 腺癌 105 (66.0) 未分化癌 5 (3.1) 大细胞癌 1 (0.6) 腺鳞癌 7 (4.4) 细支气管肺泡癌 (BAC) 12 (7.5) 入选时非小细胞肺癌状态 局部晚期 M0 26 (16.4) 转移性 M1 133 (83.6) WHO 体力状况 0 23 (14.5) (63.5) 2 34 (21.4) 3 1 (0.6) 表 10 为疗效总结 在不同治疗亚组中客观缓解率显示有一定的差异性 ( 根据入组时基线特征进行分组, 受试者的客观缓解率情况见表 11) 吉非替尼对这些亚组受试者的效果和预期的相一致 表 10 疗效总结 疗效指标 吉非替尼 250mg (N =159) 客观缓解率 (%) % 可信区间 (%) 中位 PFS( 天 ) 97 95% 可信区间 ( 天 ) 中位生存期 ( 月 )* 10.0 * 生存期数据截止至 2005 年 2 月 17 日 表 11 根据基线特征分组的客观缓解率总结 吉非替尼 250mg N n (%) 年龄,( 岁 ) < (29.2) (13.6)

15 性别 男 (20.9) 女 (35.3) 入选时的疾病状况局部晚期 26 4 (15.4) 转移性 (29.3) 中枢神经系统转移 (CNS) 12 3 (25.0) 非中枢神经系统转移 (29.8) WHO 体力状况评分 (24.2) (37.1) 既往化疗 1 次 (18.7) 2 次 (38.0) 3 次 (29.4) 肿瘤病理类型腺癌 (29.5) 细支气管肺泡癌 12 5 (41.7) 其他 42 7 (16.7) 安全性吉非替尼的总体耐受性良好 大部分不良事件为轻度, 无需处理 超过 10% 的受试者报告的不良事件为皮疹 (44.0%) 皮肤瘙痒 (15.7%) 和腹泻 (11.3%) 所出现的不良事件严重程度及发生频率与在其他临床研究中观察到的相一致 药理毒理 药理作用表皮生长因子受体 (EGFR) 的活性或过度表达与一系列上皮来源的肿瘤有关 EGFR 活化可引起肿瘤形成中的细胞增殖 / 成熟 化疗 / 放疗抵抗 存活 /( 抗凋亡 ) 血管生成 肿瘤转移 吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂, 该酶通常表达于上皮来源的实体瘤 抑制 EGFR 酪氨酸激酶的活性可以抑制肿瘤生长, 转移和血管生成, 并加速肿瘤细胞的凋亡 肿瘤 EGFR 突变情况是吉非替尼抗肿瘤活性的预测因素 毒理研究非临床 ( 体外 ) 研究资料表明吉非替尼具有抑制心脏动作电位复极化过程 ( 如 QT 间期 ) 的可能性 但在临床研究和上市后监测获得的安全性资料未提示吉非替尼对心脏有任何不良作用 致癌, 致畸和生殖毒性在基因突变分析 ( 细菌和体外哺乳动物细胞 ) 和裂解试验 ( 体外哺乳动物细胞和体内大鼠微核试验 ) 中, 吉非替尼未显示基因毒性作用 在交配前 4 周至妊娠 7 天期间给予吉非替尼 20mg/kg/ 天 ( 按体表面积计为临床用药剂量的 0.7 倍 ), 可对雌鼠排卵产生影响, 导致黄体量下降 在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼, 在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高, 在家兔中可观察到胎儿体重下降 在大鼠中未观察到畸型, 仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸型 当给予哺乳大鼠口服 5mg/kg 吉非替尼 ( 按体表面积计为临床用药剂量的 0.2 倍 ), 吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁

16 在大鼠妊娠及分娩期间给于吉非替尼 20mg/kg/ 天 ( 按体表面积计为临床用药剂量的 0.7 倍 ) 的剂量, 可减少幼鼠的存活率 一个对大鼠为期 2 年的致癌性研究, 在最高剂量时 (10mg/kg/ 日 ), 在雄性和雌性大鼠中肝细胞腺瘤以及只在雌性大鼠中肠系膜淋巴结血管肉瘤的发生率有轻微增高, 但具有统计学意义的升高 在另一个对小鼠为期 2 年的致癌性研究中也观察到了肝细胞腺瘤, 显示了在剂量为 50mg/kg/ 日时, 雄性小鼠的发生率以及在最高剂量为 90mg/kg/ 日时 ( 自第 22 周开始由 125mg/kg/ 日减低至此剂量 ), 雌性和雄性小鼠的发生率均有轻微升高 其中雌性小鼠的结果具有统计学显著性, 雄性则无 尚不了解这些发现的临床相关性 药代动力学 静脉给药后, 吉非替尼迅速清除, 分布广泛, 平均清除半衰期为 48 小时 癌症患者口服给药后, 吸收较慢, 平均终末半衰期为 41 小时 吉非替尼每天给药 1 次经 7-10 剂给药后达到稳态, 出现 2-8 倍蓄积 达到稳态后,24 小时间隔用药, 血浆药物浓度最高和最低值之比一般维持在 2-3 倍范围之间 吸收口服给药后, 吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的 3 到 7 小时 癌症患者的平均绝对生物利用度为 59% 进食对吉非替尼吸收的影响不明显 分布在稳态时吉非替尼的平均分布容积为 1400L, 表明其在组织内分布广泛 血浆蛋白结合率约为 90% 吉非替尼与血清白蛋白及 α1 酸性糖蛋白结合 代谢体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的 P450 同工酶主要是 CYP3A4 体外研究显示吉非替尼可有限地抑制 CYP2D6( 见 药物相互作用 ) 在动物研究中吉非替尼未显示酶诱导作用, 在体外对其他的细胞色素 P450 酶也没有明显的抑制作用 吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定 :N 丙基吗啉基团的代谢, 喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基基团类的氧化脱氟作用 在粪便中已有 5 种代谢物被完全鉴别, 其主要代谢物是 O- 去甲基吉非替尼, 尽管它只占剂量的 14% 在人血浆中有 8 种代谢物被完全鉴别, 主要代谢物是 O- 去甲基吉非替尼 它对 EGFR 刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱 14 倍, 对小鼠肿瘤细胞生长没有抑制作用 因此被认为对吉非替尼的临床活性不太可能有作用 体外研究表明,CYP2D6 参与 O- 去甲基吉非替尼的产生 CYP2D6 在吉非替尼代谢清除过程中的作用已在以 CYP2D6 状态分型的健康志愿者的临床研究中被评价 在慢代谢者中未产生可测量水平的 O- 去甲基吉非替尼 吉非替尼暴露的范围在快慢代谢人群中均非常大且重叠, 但吉非替尼在慢代谢人群的平均暴露量比快代谢人群高 2 倍 由于不良反应与剂量和暴露相关, 因此在缺乏活性 CYP2D6 的个体所达到的高平均暴露可能具有临床相关性 消除吉非替尼总的血浆清除率约为 500mL/min 主要通过粪便排泄, 少于 4% 通过肾脏以原型和代谢物的形式清除 特殊人群人群动力学在癌症患者进行的以人群为基础的数据分析中, 未发现预期的稳态血药谷浓度与患者年龄 体重 性别 种族或肌酐清除率之间有任何关系 肝功能损害

17 在一项 I 期的开放性研究中, 在肝硬化 ( 根据 Child-Pugh 分级 ) 引起的轻, 中或重度肝功能损害的患者中单剂使用 250mg 吉非替尼后, 相比于健康受试者对照组, 所有各组的暴露水平均有升高 在中及重度肝功能损害的患者中, 吉非替尼的暴露水平平均升高 3.1 倍 这些患者均未患癌症, 但均为肝硬化患者, 有些患有肝炎 由于不良反应与吉非替尼的剂量和暴露相关, 故这一暴露水平的升高可能具有临床相关性 在一项有 41 名实体瘤患者 ( 有肝功能为正常的患者, 有中度肝功能损害的患者, 以及由于肝转移出现重度肝功能损害的患者 ) 参加的临床研究中对吉非替尼进行了药代动力学评价 研究表明, 日服 250mg 本品 28 天后, 达到稳态的时间, 总血浆清除率及稳态值 (Cmax ss, AUC24 ss ) 在肝功能正常组和中度肝功能损害组之间是相似的 四名由于肝转移出现重度肝功能损害的患者其稳态值与肝功能正常组也相似 贮藏 30 以下保存 包装 PVC/ 铝箔泡罩包装 30 片 / 盒 有效期 36 个月 执行标准 进口药品注册标准 JX 批准文号 进口药品小包装注册证号 :H 生产企业 生产企业 :AstraZenea UK Limited 生产地址 :Silk Road Business Park,Malesfield, Cheshire, SK10 2NA, 英国中国联络处地址 : 江苏省无锡市新区黄山路 2 号邮政编码 : 质量投诉电话 : ; 产品信息免费咨询电话 : , 传真号码 : 网址 : AstraZenea IRESSA 和易瑞沙是 AstraZenea 公司的注册商标

18 核准日期 :2006 年 10 月 23 日修改日期 :2006 年 11 月 30 日 2007 年 05 月 24 日 2007 年 10 月 19 日 2008 年 04 月 22 日 2008 年 05 月 09 日 2008 年 08 月 15 日 2009 年 09 月 01 日 2010 年 01 月 25 日 2010 年 11 月 09 日 2012 年 10 月 23 日 2013 年 06 月 27 日 2014 年 11 月 03 日 2015 年 02 月 13 日 吉非替尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 药品名称 通用名称 : 吉非替尼片商品名称 : 易瑞沙 英文名称 :Gefitinib Tablets 汉语拼音 :Jifeitini Pian 成份 本品主要成份为吉非替尼 化学名称 :N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-7- 甲氧基 -6-(3- 吗啉丙氧基 ) 喹唑啉 -4- 胺化学结构式 : F O HN Cl N O N O N 分子式 :C 22H 24ClFN 4O 3 分子量 : 性状 褐色, 圆形, 薄膜衣片 ; 一面印有 IRESSA 250 适应症

19 本品单药适用于表皮生长因子受体 (EGFR) 基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的一线治疗 ( 见 注意事项 ) 两个大型的随机对照临床试验结果表明 : 吉非替尼联合含铂化疗方案一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 未显示出临床获益, 所以不推荐此类联合方案作为一线治疗 本品单药适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 该适应症主要基于以下研究数据确立 :1) 大规模随机对照研究 (INTEREST) 中显示出的吉非替尼对于总体人群的疗效不劣于多西他赛 ; 2) 大规模安慰剂对照临床试验 (ISEL) 预设亚洲亚组的生存优势 ( 注 : 该试验总体人群中未显示改善疾病相关症状和延长生存期 );3) 中国随机对照研究 (INFORM) 中显示出吉非替尼在总体人群中相对安慰剂组的疗效优势 ; 4) 中国非对照临床试验的生存数据 在该患病人群中吉非替尼对于 EGFR 突变型或野生型亚组人群的作用差别尚需进一步研究证实 ( 见 临床试验 ) 规格 0.25g 用法用量 本品的推荐剂量为 250mg(1 片 ), 一日 1 次, 口服, 空腹或与食物同服 如果漏服本品一次, 应在患者记起后尽快服用 如果距离下次服药时间不足 12 小时, 则患者不应再服用漏服的药物 患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量 ( 一次服用两倍剂量 ) 当不能整个片剂给药时, 例如患者只能吞咽液体, 可将片剂分散于水中 片剂应分散于半杯饮用水中 ( 非碳酸饮料 ) 无需压碎, 搅拌至完全分散 ( 约需 15 分钟 ), 即刻饮下药液 以半杯水冲洗杯子, 饮下洗液 也可通过鼻胃管给予该药液 无需因下述情况不同调整给药剂量 : 年龄, 体重, 性别, 种族, 肾功能, 因肝转移而引起的中至重度肝功能损害 剂量调整 : 当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时, 可通过短期暂停治疗 ( 最多 14 天 ) 解决, 随后恢复每天 250mg 的剂量 ( 见 不良反应 ) 儿童中使用目前尚无本品用于儿童或青少年患者安全性与疗效的资料, 故不推荐使用 不良反应 最常见 ( 发生率 20% 以上 ) 的药物不良反应 (ADRs) 为腹泻和皮肤反应 ( 包括皮疹 痤疮 皮肤干燥和瘙痒 ), 一般见于服药后的第一个月内, 通常是可逆性的 大约 10% 的患者出现严重的药物不良反应 ( 按照美国国立癌症研究所 [NCI] 通用毒性评价标准 [CTC]3 或 4 级 ) 因 ADR 停止治疗的患者有约 3% 表 1 中列出了相关不良反应发生频率的分类, 这些数据来自 III 期临床试验 ISEL INTEREST 和 IPASS 的汇总数据集 (2462 例吉非替尼治疗的患者 ) 频率的分类没有考虑对照组报告的不良事件发生率, 也未考虑研究者判断的与试验药物相关性 与实验室检查异常相关的不良反应的发生率, 是基于相关的化验指标与基线相比变化程度达到或超过 2 个 CTC 级别的患者 各身体系统发生的不良反应按发生频率以降序排列 ( 十分常见 :>10%; 常见 :>1% 且 <10%; 偶见 :>0.1% 且 <1%; 罕见 :>0.01% 且 <0.1%; 十分罕见 :<0.01%) 表 2: 按照系统 / 器官和发生率列出不良反应

20 消化系统 : 十分常见 腹泻, 主要为轻度或中度 (CTC1 或 2 级 ), 少有重度 (CTC3 或 4 级 ) 恶心, 主要为轻度 (CTC1 级 ) 呕吐, 主要为轻度或中度 (CTC1 或 2 级 ) 口炎, 多为轻度 (CTC1 级 ) 常见 继发于腹泻, 恶心, 呕吐或厌食的脱水 口干 *, 主要为轻度 (CTC1 级 ) 偶见 胰腺炎, 消化道穿孔 肝胆系统 : 十分常见 丙氨酸氨基转移酶升高, 主要是轻度至中度 常见 天门冬氨酸氨基转移酶升高, 主要是轻度至中度 总胆红素升高, 主要是轻度至中度 偶见 肝炎 *** 皮肤及皮下组织异常 : 十分常见 皮肤反应, 主要为轻度或中度 (CTC l 或 2 级 ) 脓疱疹, 在红斑的基础上有时伴皮肤干燥发痒及皲裂 常见 指甲异常 脱发 偶见 过敏反应 **, 包括血管性水肿和荨麻疹 罕见 大疱状况, 包括中毒性表皮坏死松解症,Stevens- Johnson 综合征和多形性红斑 皮肤血管炎 **** 代谢和营养紊乱 : 十分常见 厌食, 轻度或中度 (CTC 1 或 2 级 ) 全身性疾病及给药部位反应 : 十分常见 虚弱, 多为轻度 (CTC 1 级 ) 常见 发热 眼科 : 常见 结膜炎, 眼睑炎和眼干 *, 主要为轻度 (CTC 1 级 ) 偶见 可逆的角膜糜烂, 有时伴睫毛生长异常 角膜炎 (0.12%) 血管系统 : 常见 出血, 如鼻出血和血尿 呼吸 : 常见 间质性肺病 (ILD), 常较严重 (CTC3-4 级 ), 已有致死性病例的报道 肾脏和泌尿系统 : 常见 无症状的血肌酐实验室值升高 蛋白尿 膀胱炎 罕见 出血性膀胱炎 **** * 该事件可与本品的其它干燥反应 ( 主要为皮肤干燥反应 ) 伴随发生

21 ** 在 ISEL,INTEREST 和 IPASS 研究的汇总分析中过敏反应的总的发生率为 1.5% (36 例患者 ) 36 个患者中的 14 例被排除在报告的发生率之外, 因为, 这些报告在病因学上被证实不属于过敏反应, 或者其过敏反应是由于其他药物引起 *** 包括肝衰竭的个例报告, 其中某些是致死性病例 **** 根据 Ⅲ 期临床研究尚无法计算出皮肤血管炎和出血性膀胱炎的发生率, 因为在这些可能会观察到相关事件的临床研究中并无此类不良反应的报道, 因此, 这些事件的发生率是根据欧洲委员会指南 (2009 年 9 月 ) 推算出来的 假定在单药治疗的临床研究中报告了 3 例此类不良事件 间质性肺病一项双盲的 III 期临床研究中 (ISEL), 比较本品加最佳支持治疗 (BSC) 与安慰剂加 BSC 用于在既往接受过一个或两个化疗方案, 且对最近的治疗无效或不耐受的局部晚期 NSCLC 患者 (1692 例患者 ), 间质性肺病型事件的发生率在总体人群中相似, 两治疗组均为约 1% 绝大多数报道的间质性肺病型事件均来自亚裔人群, 接受本品或安慰剂治疗的亚裔人群患者中, 间质性肺病的发生率相似, 分别为约 3% 和 4% 一例间质性肺病型事件导致死亡, 为接受安慰剂治疗的患者 在日本的上市后药物监测研究中 (3350 名患者 ), 报道的接受本品治疗的患者间质性肺病型事件的发生率为 5.8% 一项在日本的非小细胞肺癌患者中进行的流行病学病例对照研究中,12 周随访时间内间质性肺病的累积发生率的原始数据 ( 未根据患者特征的不均衡而调整 ), 接受本品的患者为 4.0%, 接受化疗的患者为 2.1%; 与接受化疗相比, 接受本品治疗发生间质性肺病的校正比值比为 3.2(95% 的可信区间为 ) 相对于化疗而言, 使用本品发生间质性肺病的风险升高, 这主要见于治疗的前四周 ( 校正比值比为 3.8, 95% 的可信区间为 ), 此后的相对风险较低 ( 校正比值比为 2.5, 95% 的可信区间为 ) 在一项比较本品与卡铂 / 紫杉醇二联化疗用于一线治疗选择性的晚期 NSCLC 亚洲患者 (1217 例 ) 的 III 期开放临床试验中 (IPASS),ILD 型事件的发生率在吉非替尼治疗组为 2.6%, 卡铂 / 紫杉醇治疗组为 1.4% 在该项临床研究的中国患者中, 吉非替尼治疗组发生 1 例 ILD 型事件, 为 0.5%, 卡铂 / 紫杉醇治疗组发生 4 例, 为 2.2% 禁忌 已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者 注意事项 当考虑本品用于晚期或转移性 NSCLC 患者的一线治疗时, 推荐对所有患者的肿瘤组织进行 EGFR 突变检测 如果肿瘤标本不可评估, 则可使用从血液 ( 血浆 ) 标本中获得的循环肿瘤 DNA(tDNA) 只能使用经论证可用于测定肿瘤或 tdna 的 EGFR 突变状态的检测方法, 检测方法须稳定 可靠并且灵敏, 以避免出现假阴性或假阳性的测定结果 非吸烟 组织学类型为腺癌 女性或亚裔更可能从本品的治疗中获益 这些临床特点也和较高的肿瘤 EGFR 突变阳性率相关 观察到接受本品治疗的患者发生间质性肺病, 可急性发作, 有死亡病例报告 ( 见 不良反应 ) 如果患者呼吸道症状恶化, 如呼吸困难, 咳嗽, 发热, 应中断本品治疗, 立即进行检查 当证实有间质性肺病时, 应停止使用本品, 并对患者进行相应的治疗 一项在日本进行的流行病学病例对照研究中, 对接受本品或化疗的 3159 名非小细胞肺癌患者进行为期 12 周的随访, 确定了以下出现间质性肺病的高风险因素 ( 不考虑患者接受的本品还是化疗 ): 吸烟, 较差的体力状态 (PS 2), 在 CT 扫描上正常肺组织覆盖范围 50%, 距非小细胞肺癌诊断时间较短 (<6 个月 ), 原有间质性肺炎, 年龄较大 ( 55 岁 ), 伴有心脏疾病 两治疗组中发展为 ILD 的患者, 如具有以下危险因素则

22 死亡率增加 : 吸烟 在 CT 扫描上正常肺组织减少 50% 原有间质性肺炎 年龄较大 ( 65 岁 ), 病灶与胸膜粘连 ( 50%) 已观察到肝功能检查异常 ( 包括丙氨酸氨基转移酶升高, 天门冬氨酸氨基转移酶升高, 胆红素升高 )( 见 不良反应 ), 偶见有表现为肝炎 已有肝衰竭的个例报告, 其中某些是致死性病例 因此, 建议定期检查肝功能 肝转氨酶轻中度升高的患者应慎用本品 如果肝转氨酶升高加重, 应考虑停药 在本品的临床试验中有脑血管事件的报告, 但与本品的关系未确定 诱导 CYP3A4 活性增加的物质可以增加本品的代谢, 降低本品的血浆浓度 因此当本品与 CYP3A4 诱导物 ( 如, 苯妥英 卡马西平 利福平 巴比妥类或圣约翰草 ) 联合使用时, 可能降低本品疗效 ( 见 药物相互作用 ) 已报道在服用华法林的一些患者中出现 INR (International Normalised Ratio, 国际标准化比率 ) 升高及 / 或出血事件 ( 见 不良反应 ) 服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或 INR 的改变 能显著而持续升高胃 ph 的药物, 可能降低吉非替尼的平均血浆浓度从而可能降低吉非替尼疗效 ( 见 药物相互作用 ) 应告诫患者当以下情况加重时即刻就医 : 任何眼部症状 严重或持续的腹泻, 恶心, 呕吐或厌食这些症状应按临床需要进行处理 ( 见 不良反应 ) 出现任何提示角膜炎的症状或体征 ( 如急性或加重的 : 眼部炎症 流泪 光敏感 视力模糊 眼部疼痛和 / 或眼部发红 ) 的患者应立即转诊至眼科专科医生处 如确诊为溃疡性角膜炎, 则应中断本品治疗 ; 如果症状无缓解, 或症状在再次服用易瑞沙时复发, 则应考虑永久性终止本品治疗 随机对照试验证明, 在晚期非小细胞肺癌患者中将本品和以铂类为基础的标准两药联合化疗方案合用, 不会有额外的益处 在一项对儿科患者进行本品和放疗治疗的 I/II 期临床研究中,45 名入选患者 ( 这些患者为新诊断出脑干神经胶质瘤或未完全切除的幕上恶性神经胶质瘤 ) 中, 发生 4 例 (1 例死亡 ) 中枢神经系统出血 在一项单用本品治疗的临床研究中, 一位患有室管膜瘤的儿童也出现了中枢神经系统出血 没有证据证明接受本品治疗的成年 NSCLC 患者的脑出血风险增高 在 II 期临床研究中, 将本品与长春瑞滨同时使用, 显示本品可能会加剧长春瑞滨引起的中性粒细胞减少的作用 服用本品治疗的患者中已有消化道穿孔的报道, 涉及的大多数患者本身包含其他已知的风险因素 ( 如, 同时服用类固醇药物 非甾体类抗炎药 ; 消化道基础疾病 溃疡 年龄 吸烟史 穿孔部位的肠道转移肿瘤 ) 对驾驶及操纵机器能力的影响在本品治疗期间, 可出现虚弱的症状, 出现这些症状的患者在驾驶或操纵机器时应给予提醒 孕妇及哺乳期妇女用药 妊娠期使用目前尚无本品用于妊娠期女性的资料 在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼, 在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高, 在家兔中可观察到胎儿体重下降 在大鼠中未观察到畸型, 仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸型 在接受本品治疗期间, 要劝告育龄女性避免妊娠

23 哺乳期使用在接受本品治疗期间, 应建议哺乳母亲停止母乳喂养 目前尚无本品用于哺乳期女性的资料 尚不知吉非替尼或其代谢产物是否会分泌入人乳, 但当给予哺乳大鼠口服 5mg/kg 吉非替尼 ( 按体表面积计为临床用药剂量的 0.2 倍 ), 吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁 在大鼠妊娠及分娩期间给于吉非替尼 20mg/kg/ 天 ( 按体表面积计为临床用药剂量的 0.7 倍 ) 的剂量, 可减少幼鼠的存活率 儿童用药 目前尚无本品用于儿童或青少年患者安全性与疗效的资料, 故不推荐使用 老年用药 见 用法用量 药物相互作用 对人肝微粒体进行的体外试验证实, 吉非替尼主要通过肝细胞色素 P-450 系统的 CYP3A4 代谢 所以吉非替尼可能会与诱导, 抑制或为同一肝药酶代谢的药物发生相互作用 动物研究表明吉非替尼很少有酶诱导作用, 体外研究显示吉非替尼可有限地抑制 CYP2D6 以下列出了与吉非替尼产生或可能产生有临床意义的药物相互作用的药物或药物类别 : 影响吉非替尼的药物已证明的相互作用抑制 CYP3A4 的药物在健康志愿者中将吉非替尼与伊曲康唑 ( 一种 CYP3A4 抑制剂 ) 合用, 吉非替尼的平均 AUC 升高 80% 由于药物不良反应与剂量及暴露量相关, 该升高可能有临床意义 虽然未进行与其他 CYP3A4 抑制剂相互作用的研究, 但这一类药物如酮康唑, 克霉唑, Ritonovir 同样可能抑制吉非替尼的代谢 升高胃 ph 值的药物在一项健康志愿者中进行临床研究, 表明与剂量达到能明显持续升高胃 ph 至 5 的雷尼替丁合用, 可使吉非替尼的平均 AUC 降低 47%, 这可能降低吉非替尼疗效 利福平在健康志愿者中将吉非替尼与利福平 ( 已知的强 CYP3A4 诱导剂 ) 同时给药, 吉非替尼的平均 AUC 比单服时降低 83% 理论上可能有相互作用的药物其他 CYP3A4 诱导剂诱导 CYP3A4 活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度 因此, 与 CYP3A4 诱导剂 ( 如苯妥因 卡马西平 巴比妥类或圣约翰草 ) 合用可降低疗效 吉非替尼对其他药物的作用已证明的相互作用通过 CYP2D6 代谢的药物在一项临床试验中, 吉非替尼与美托洛尔 ( 一种 CYP2D6 酶底物 ) 合用, 使美托洛尔的暴露量升高 35%, 这被认为不具有临床相关性 吉非替尼与其他由 CYP2D6 代谢的药物同服, 可能会升高后者的血药浓度 理论上可能有相互作用的药物华法林

24 虽然迄今尚未进行正规的药物相互作用研究, 在一些服用华法林的患者中报告了 INR 增高和 / 或出血事件 服用华法林的患者应定期监测其凝血酶原时间或 INR 的改变 ( 见 注意事项 ) 长春瑞滨在 II 期临床研究中, 将本品与长春瑞滨同时服用, 显示本品可能会加剧长春瑞滨引起的中性白细胞减少作用 药物过量 对于服用过量本品还没有专门的治疗方法, 对于药物过量引起的不良反应应给予对症处理, 特别是严重腹泻应按临床指征管理 在 I 期临床试验中, 少量患者服用到每天 1000mg 的剂量, 观察到一些不良反应的发生频率增加和严重程度升高, 主要是腹泻和皮疹 在一个研究中少量病人每周接受 1500mg~3500mg 剂量的治疗 该研究中吉非替尼暴露量不随着剂量的增加而增加, 不良反应主要为轻度到中度严重性, 与吉非替尼已知的安全性特性一致 临床试验 INFORM 研究 : 一项在中国 27 个中心进行的, 在局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中应用吉非替尼维持治疗的随机 安慰剂对照 平行组临床研究 该研究探讨了吉非替尼对比安慰剂在局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者一线标准含铂方案化疗后维持治疗中的疗效 安全性和耐受性 患者 ( 18 岁,IIIB-IV 期 NSCLC,PS 评分 0-2) 完成 4 周期一线含铂双药化疗后无进展或不可耐受毒副作用, 按 1:1 比例随机分入吉非替尼组 (250mg/ 日 ) 或安慰剂组 主要研究终点是无进展生存期 (PFS) 次要终点包括总生存 (OS), 客观缓解率 (ORR), 疾病控制率 (DCR), 症状改善率及耐受性 共 296 名患者 (n=148 吉非替尼组,n=148 安慰剂组 ) 参与随机分组 ( 入组时间为 2008 年 9 月 26 日 年 8 月 10 日 ), 两组人群的人口学和疾病特征相匹配 ( 见表 2) PFS 数据截止至 2011 年 1 月 24 日, 患者中 91% 疾病进展,58% 死亡 表 2 人口学和疾病特征情况总结 吉非替尼 250mg (N=148) 安慰剂 (N=148) 亚裔 (%) 女性 (%) ( 既往或目前 ) 吸烟者 (%) 年龄中位年龄 [ 范围 ] ( 岁 ) 54[31-79] 54[20-75] <65 岁者比例 (%) WHO 体力状况评分 (%) 组织学分型 (%) 腺癌 鳞癌

25 疾病分期 (%) IIIB 期 IV 期 一线化疗方案 (%) 含紫杉类化疗 对既往化疗的疗效 (%) CR+PR SD 结果显示, 在中国局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中吉非替尼维持治疗组较安慰剂组的无进展生存期 (PFS) 显著延长, 具体疗效结果见表 3 表 3 吉非替尼组与安慰剂组疗效结果比较 (ITT 人群 ) 终点 吉非替尼 250mg 安慰剂 无进展生存期 N=148 N=148 中位值 ( 月 ) HR(95% 可信区间 ),p 值 0.42(95% CI ),p< 客观缓解率 N=148 N=148 客观缓解率 (%) p 值 p= 疾病控制率 N=148 N=148 疾病控制率 (%) p 值 p= 总生存期 N=148 N=148 中位值 ( 月 ) HR(95% 可信区间 ),p 值 0.84(95% CI ),p= 个月生存率 (%) 年生存率 (%) 吉非替尼组最常见不良反应 ( 所有级别 ) 包括 : 皮疹 (49.7%) 腹泻 (25.2%) 及 ALT 升高 (21.1%), 其程度多为轻 / 中度 两组严重不良反应发生率 (%)6.8 vs 3.4 共 79 例患者 (27%) 进行了肿瘤组织 EGFR 突变检测, 其基线特征与 ITT 人群相似, EGFR 突变阳性患者共 30 例 (38.0%), 两组 EGFR 敏感突变型 / 野生型 ( 例 ) 分别为 15/25 vs 15/24 两组 EGFR 突变阳性患者中位 PFS( 月 )16.6 vs 2.8,HR=0.17(95% CI );EGFR 野生型患者中位 PFS( 月 )2.7vs 1.5,HR=0.86(95% CI ) IPASS 研究 : 一项在亚洲, 包括中国大陆, 中国香港, 印度尼西亚, 日本, 马来西亚, 菲律宾, 新加坡, 中国台湾, 泰国 9 个国家和地区,87 个中心进行的 III 期临床试验中入组了 1217 例晚期 (IIIB 或 IV 期 )NSCLC 患者, 这些患者需符合如下条件 : 肿瘤组织学类型为腺癌, 既往轻度吸烟 ( 停止吸烟 >15 年, 吸烟 <10 包 / 年 ) 或从未吸烟, 且既往没有接受过

26 化疗 试验证明吉非替尼在无进展生存期 (PFS) 的指标上优于卡铂 (AUC 5.0 或 6.0)/ 紫杉醇 (200 mg/m 2 ) 这一结果随时间而改变, 开始的时候显示卡铂 / 紫杉醇组更有益, 随后显示吉非替尼组更有益, 造成 PFS 结果不同的潜在原因是 EGFR 突变状态 EGFR 突变状态是吉非替尼和卡铂 / 紫杉醇相比的疗效的强有力的预测性生物标志物 吉非替尼组的客观缓解率 (ORR, 采用 RECIST 评估 ( 完全缓解 [CR]+ 部分缓解 [PR]), 以下同 ) 比卡铂 / 紫杉醇组更优 与卡铂 / 紫杉醇组相比, 明显有更多的接受吉非替尼治疗的患者获得了有临床意义的生活质量的提高 对生物标志物数据进行了预先计划的探索性分析 共有 437 例患者具有可评价的 EGFR 突变分析数据 在 EGFR 突变阳性的患者中, 吉非替尼组的 PFS 显著长于卡铂 / 紫杉醇组, 而在 EGFR 突变阴性的患者中, 卡铂 / 紫杉醇组的 PFS 显著长于吉非替尼组 使用 DxS EGFR29 突变检测试剂盒检测, 如果使用突变阻断扩增系统 (ARMS) 方法, 检测到 29 个 EGFR 突变中至少一个突变时, 患者即被视为 EGFR 突变阳性 (M+) 如果标本分析成功, 但在 29 个 EGFR 突变中, 没有检出任何一个 EGFR 突变, 则认为患者突变阴性 (M-) EGFR 突变状态不明的亚组人群, 其 PFS 结果 ( 吉非替尼组的风险比 :0.68;95% 置信区间 :0.58~0.81;P<0.0001) 与总人群相似 在 EGFR 突变阳性的患者中, 吉非替尼组的 ORR 优于卡铂 / 紫杉醇组 在 EGFR 突变阴性的患者中卡铂 / 紫杉醇组的 ORR 优于吉非替尼组 IPASS 临床研究中, 吉非替尼组与卡铂 / 紫杉醇组相比较的疗效结果见表 4 表 4 ITT 人群 IPASS: 吉非替尼组与卡铂 / 紫杉醇组相比较的疗效结果 人数 主要终点 a 客观缓解率 ab 总生存期 a 无进展生存期 总体 1217 HR 0.74 [0.65,0.85] 5.7 月 比 5.8 月 EGFR 突变阳性 EGFR 突变阴性 p< HR 0.48 [0.36, 0.64] 9.5 月比 6.3 月 p< HR 2.85 [2.05, 3.98] 1.5 月比 5.5 月 p< % 比 32.2% OR 1.59 [1.25, 2.01] p= % 比 47.3% OR 2.75 [1.65, 4.60] p= % 比 23.5% OR 0.04 [0.01, 0.27] P= HR 0.91 [0.76,1.10] 18.6 月比 17.3 月 HR 0.78 [0.50, 1.20] NR 比 19.5 月 HR 1.38 [0.92, 2.09] 12.1 月比 12.6 月 a 数据代表吉非替尼组与卡铂 / 紫杉醇组相比 % 是客观缓解率 ( 完全缓解或部分缓解 ) HR 或 OR 是采用 95% 的可信区间 b 早期分析数据, 总生存数据仍在随访进行中 中位时间. NR 总生存数据仍在随访中 HR 风险比 ( 风险比 <1 表示有利于吉非替尼 ) OR 比值比 ( 比值比 >1 表示有利于吉非替尼 ) 在 EGFR 突变阳性的患者中, 与卡铂 / 紫杉醇组相比, 明显有更多吉非替尼治疗的患者获得生活质量和肺部症状的改善 在 EGFR 突变阴性的患者中, 与吉非替尼组相比, 明显有更多接受卡铂 / 紫杉醇组的患者获得生活质量和肺癌症状的改善 IPASS 临床研究中, 吉非替尼组与卡铂 / 紫杉醇组生活质量相比较的数据见表 5

27 表 5 人群 IPASS: 吉非替尼组与卡铂 / 紫杉醇组生活质量结果 n 人数 FACT-L 改善率 a a % TOI 改善率 a % LCS 症状改善率 % 总体 % 比 40.8% OR1.34 [1.06,1.69] p= EGFR 突变阳性 % 比 44.5% OR 3.01 [1.79, 5.07] p< EGFR 突变阴性 % 比 36.3% OR0.31 [0.15, 0.65] p= % 比 32.8% OR1.78 [1.40, 2.26] p< % 比 38.3% OR3.96 [2.33, 6.71] p< % 比 28.8% OR0.35 [0.16, 0.79] p= % 比 48.5% OR 1.13 [0.90, 1.42] p= % 比 53.9% OR 2.70 [1.58, 4.62] p= % 比 47.5% OR 0.28 [0.14, 0.55] p= a 数据代表吉非替尼组与卡铂 / 紫杉醇组相比, 方括号里的数值代表比值比的 95% 的可信区间 n 可评价生活质量的患者数 FACT-L 癌症治疗功能评估 - 肺癌量表 TOI 试验结果指数 LCS 肺癌亚量表 OR 比值比 ( 比值比 >1 表示有利于吉非替尼 ) IPASS 研究中国亚组结果在 IPASS 临床研究中, 来自中国大陆的 20 个研究中心,372 名患者 ( 为研究总人数的 31%) 随机分为吉非替尼治疗组及卡铂 / 紫杉醇治疗组 研究的主要终点 PFS 在中国患者中的结果与总体的结果保持一致 ( 不同国家和地区之间的交互检验 P=0.4265) 具体临床研究结果见表 6 表 6 IPASS 中国亚组 : 吉非替尼组与卡铂 / 紫杉醇组疗效及生活质量结果比较 终点 吉非替尼 卡铂 / 紫杉醇 无进展生存期 N=184 N=188 HR a [95% 可信区间 ] 0.79 [0.62, 1.01] 中位值 ( 月 ) 客观缓解率 N=184 N=188 缓解率 44.6% 29.8% OR a [95% 可信区间 ] 1.88 [1.22, 2.89] FACT-L N=181 N=174 改善率 44.2% 33.9% OR a [95% 可信区间 ] 1.53 [1.00, 2.36] TOI N=181 N=174 改善率 44.8% 24.7% OR a [95% 可信区间 ] 2.46 [1.56, 3.86] LCS N=181 N=174 改善率 47.5% 42.0% OR a [95% 可信区间 ] 1.22 [0.80, 1.86] a 数据代表吉非替尼组与卡铂 / 紫杉醇组相比 N 随机入组的人数 HR 风险比 ( 风险比 <1 表示有利于吉非替尼 ) OR 比值比 ( 比值比 >1 表示有利于吉非替尼 ) FACT-L 癌症治疗功能评估 - 肺癌量表

28 TOI LCS 试验结果指数肺癌亚量表 在该研究中, 中国患者提供肿瘤标本供检测的比例与总体人群相比较低 共有 87 例中国患者具有可评价的 EGFR 突变分析数据 [EGFR 突变阳性为 39 例, 阴性为 48 例 ] 在 EGFR 突变阳性的患者中, 无进展生存的风险比有利于吉非替尼 (HR=0.648, 95%CI: 0.264, 1.591), 在 EGFR 突变阴性的患者中, 无进展生存的风险比有利于卡铂 / 紫杉醇 (HR=3.552, 95%CI: 1.724, 7.318) 对患者总生存期的分析结果表明, 在总体研究人群中, 吉非替尼治疗组的总生存期与卡铂 / 紫杉醇组相比无显著的统计学差异 ( 风险比 :0.901,95% 置信区间 : 0.793~1.023;P=0.1087) 中位总生存期 : 吉非替尼治疗组为 18.8 个月, 卡铂 / 紫杉醇治疗组为 17.4 个月 根据 EGFR 突变状态, 对亚组患者的总生存期进行分析, 结果表明, 吉非替尼治疗组与卡铂 / 紫杉醇治疗组相比, 无论 EGFR 突变阳性 ( 风险比 :1.002;95% 置信区间 : ~1.328; 中位总生存期分别为 21.6 个月和 21.9 个月 ) 还是 EGFR 突变阴性 ( 风险比 :1.181;95% 置信区间 :0.857~1.628; 中位总生存期分别为 11.2 个月和 12.7 个月 ) 的患者, 其总生存期并无显著差异 ; 突变状态不明的亚组患者其总生存期结果与总体人群一致 ( 风险比 :0.818;95% 置信区间 :0.696~0.962; 中位总生存期分别为 :18.9 个月和 17.2 个月 ) 在 IPASS 试验中, 对于表皮生长因子受体 (EGFR) 基因具有敏感突变的且之前未接受任何治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者而言, 使用吉非替尼治疗与卡铂 / 紫杉醇治疗相比, 前者能延长患者的无进展生存期 获得更高的总缓解率 更好的生活质量和更高的症状缓解率 ; 但两者在总生存期上并无显著差异 INTEREST 研究 : 在一项纳入 24 个国家和地区,149 个中心进行的 III 期临床试验, 共入组了 1466 例既往接受过以铂类为基础的化疗, 并适合进行进一步化疗的局部晚期或转移性 NSCLC 患者 (803 例患者 [55%] 来自欧洲, 308 例 [21%] 来自亚洲, 223 例 [15%] 来自北美洲, 以及 132 例 [9%] 来自美洲的南部和中部 ) 患者的中位年龄为 61 岁 ( 范围从 20 岁到 84 岁 ),34.9% 的患者为女性,74.4% 为高加索人种, 22.0% 为亚裔人种 曾经接受过一个, 两个和三个化疗方案的患者分别为 1229 例,235 例和 2 例 ; 所有患者都接受过铂类化疗, 其中 271 例患者曾接受过紫杉醇治疗 该试验证实吉非替尼治疗的总体生存期不劣于多西他赛 (75mg/m 2 ) 吉非替尼组的无进展生存期 (PFS) 和客观缓解率 (ORR) 也与多西他赛组相似 与多西他赛组相比, 更多接受吉非替尼治疗的患者获得了有临床意义的生活质量的改善 两治疗组出现肺癌症状的改善的比例相似 INTEREST 临床研究结果见表 7 表 7: INTEREST 研究 : 吉非替尼组与多西他赛组疗效及生活质量结果比较 终点 吉非替尼 多西他赛 总生存期 N=723 N=710 HR a [96% 可信区间 ], p 值 [0.905, 1.150] b, p= 中位值 ( 月 ) 无进展生存期 N=659 N=657 HR a [95% 可信区间 ], p 值 1.04 [0.93, 1.18], p= 中位值 ( 月 ) 客观缓解率 N=659 N=657 缓解率 9.1% 7.6%

29 OR a [95% 可信区间 ], p 值 1.22 [0.82, 1.84], p= FACT-L N=490 N=476 改善率 25.1% 14.7% OR a [95% 可信区间 ], p 值 1.99 [1.42, 2.79], p< TOI N=490 N=476 改善率 17.3% 10.3% OR a [95% 可信区间 ], p 值 1.82 [1.23, 2.69], p= LCS N=490 N=476 改善率 20.4% 16.8% OR a [95% 可信区间 ], p 值 1.29 [0.93, 1.79], p= a 数据代表吉非替尼组与多西他赛组相比 b 可信区间完全在非劣效性界值 之下 N 随机入组的人数 HR 风险比 ( 风险比 <1 表示有利于吉非替尼 ) OR 比值比 ( 比值比 >1 表示有利于吉非替尼 ) FACT-L 癌症治疗功能评估 - 肺癌量表 TOI 试验结果指数 LCS 肺癌亚量表 预设的主要协变量分析纳入了 174 例 EGFR 基因高拷贝数的患者的生存期, 其结果显示吉非替尼组并未优于多西他赛 两治疗组高 EGFR 基因拷贝数的患者的生存结果相似 (HR 1.087, 95% CI ~ 1.510, p=0.6199, 中位值 8.4 比 7.5 个月 ) 对生物标志物数据进行了预先计划的探索性分析 共有 297 例患者具有可评价的 EGFR 突变分析数据 [EGFR 突变阳性为 44 例, 阴性为 253 例 ] 在 EGFR 突变阳性的患者中, 总生存的风险比为 0.832(95%CI: ), 在 EGFR 突变阴性的患者中, 总生存的风险比为 1.015(95%CI: ) INTEREST 研究中国亚组结果在 INTEREST 临床研究中, 入组了 222 例中国患者,( 为总研究人数的 15%) 中国患者的总生存结果与研究的总体结果保持一致 ( 不同国家之间的交互检验 P=0.7831) INTEREST 研究中, 中国亚组的疗效及生活质量结果见表 8 表 8: INTEREST 中国亚组 : 吉非替尼组与多西他赛组疗效及生活质量结果比较 终点 吉非替尼 多西他赛 总生存期 N=107 N=108 HR a [95% 可信区间 ] 1.05 [0.76, 1.44] 中位值 ( 月 ) 无进展生存期 N=96 N=99 HR a [95% 可信区间 ] 0.81 [0.58, 1.13] 中位值 ( 月 ) 客观缓解率 N=96 N=99 缓解率 21.9% 9.1% OR a [95% 可信区间 ] 2.95 [1.23, 7.10] FACT-L N=98 N=93 改善率 32.7% 17.2% OR a [95% 可信区间 ] 2.58 [1.21, 5.54] TOI N=98 N=93 改善率 27.6% 11.8% OR a [95% 可信区间 ] 3.21 [1.38, 7.46] LCS N=98 N=93 改善率 23.5% 18.3%

30 OR a [95% 可信区间 ] 1.49 [0.72, 3.11] a 数据代表吉非替尼组与多西他赛组相比 N 随机入组的人数 HR 风险比 ( 风险比 <1 表示有利于吉非替尼 ) OR 比值比 ( 比值比 >1 表示有利于吉非替尼 ) FACT-L 癌症治疗功能评估 - 肺癌量表 TOI 试验结果指数 LCS 肺癌亚量表 在该研究中共有 37 例中国患者的 EGFR 突变状态已知 :EGFR 突变阳性为 14 例, 阴性为 23 例 由于 EGFR 突变状态已知的中国患者人数较少, 因此没有对疗效变量进行探索性分析 ISEL 研究 : 在一项包括欧洲, 亚洲, 中部和南部美洲, 澳大利亚及加拿大等 28 个国家,210 个中心进行的 III 期双盲研究中, 入组 1692 例既往接受过 1 次或 2 次化疗方案, 且最近一次化疗耐药或不耐受的晚期非小细胞肺癌患者, 比较接受吉非替尼加最佳支持治疗 (BSC) 或接受安慰剂加最佳支持治疗 患者的中位年龄为 61 岁 ( 范围从 28 岁到 90 岁 ), 其中 32.7% 的患者为女性,75.3% 的患者为高加索人种,20.2% 的患者为亚裔人种 未接受过化疗, 曾接受过一个, 两个和三个及以上化疗方案的患者分别为 2 例, 823 例,847 例和 20 例 ; 接受过铂类化疗的患者有 1623 例, 其中 462 例患者曾接受过多西他赛治疗 结果, 吉非替尼未能达到有统计学意义的延长总体人群的生存期 (HR 0.89, CI 0.77 ~ 1.02, p=0.09, 吉非替尼组中位生存期为 5.6 月, 安慰剂组为 5.1 个月 ), 或有统计学意义的延长腺癌患者的生存期 (HR 0.84, CI 0.68 ~ 1.03, p=0.09, 吉非替尼组和安慰剂组的中位值分别为 6.3 比 5.4 个月 ) 预先设定的亚组分析显示, 在亚裔人群中, 接受吉非替尼治疗组比安慰剂组的生存期延长, 有统计学意义 (HR=0.66, CI 0.48 ~ 0.91, p=0.01, 中位值 9.5 比 5.5 个月 ), 非吸烟的患者接受吉非替尼治疗的生存期也比安慰剂组显著延长 (HR=0.67, CI 0.49~0.92, p=0.01, 中位值 8.9 比 6.1 个月 ) 探索性分析 EGFR 基因拷贝数的数据显示, 与安慰剂相比, 吉非替尼对生存期的治疗作用在 EGFR 基因高拷贝的患者高于 EGFR 基因低拷贝的患者 ( 交互作用的 p 值 =0.0448) 在 EGFR 基因高拷贝的患者中, 吉非替尼比安慰剂的风险比 (HR) 为 0.61 (N=114; 95% CI 0.36 ~1.04, p=0.067), 在 EGFR 基因低拷贝的患者, 其风险比为 1.16 (N=256; 95% CI 0.81 ~1.64, p=0.42) 对没有检测 EGFR 基因拷贝数的患者, 正如预期的情况一样, HR 与总体人群相似 (N=1322, HR=0.85, CI 0.73 ~0.99, p=0.032) 在中国进行的注册临床研究 : 在中国的五个临床研究基地中进行了临床研究, 以评估吉非替尼片 250mg/ 日在既往接受过化学治疗的晚期非小细胞肺癌患者中的客观缓解率 共有 159 名受试者至少服用了一次吉非替尼片 250mg, 受试者的人口学和疾病特征情况见表 9 其中在入选前曾接受过 1 个化疗方案治疗的受试者有 75 名 (47.2%),2 个及 3 个以上 ( 含 3 个 ) 化疗方案治疗的受试者分别为 50 名 (31.4%) 和 34 名 (21.4%). 对于 159 名受试者 ( 意向性治疗人群集 ) 进行了有效性分析

31 表 9 人口学和疾病特征情况总结吉非替尼 250mg (N =159) 性别, n (%) 男性 91 (57.2) 女性 68 (42.8) 年龄, ( 岁 ) 均数 ( 标准差 ) 56.5 (11.3) 中位数 57.0 范围 ( 最小值, 最大值 ) 31.0 ~ 84.0 年龄组, n (%) 18 年龄 < (57.2) 60 年龄 < (28.9) (13.8) 吸烟状况, n (%) 不吸烟 90 (56.6) 曾吸烟 37 (23.3) 偶尔吸烟 3 (1.9) 经常吸烟 29 (18.2) 组织学分型鳞癌 29 (18.2) 腺癌 105 (66.0) 未分化癌 5 (3.1) 大细胞癌 1 (0.6) 腺鳞癌 7 (4.4) 细支气管肺泡癌 (BAC) 12 (7.5) 入选时非小细胞肺癌状态局部晚期 M0 26 (16.4) 转移性 M1 133 (83.6) WHO 体力状况 0 23 (14.5) (63.5) 2 34 (21.4) 3 1 (0.6) 表 10 为疗效总结 在不同治疗亚组中客观缓解率显示有一定的差异性 ( 根据入组时基线特征进行分组, 受试者的客观缓解率情况见表 11) 吉非替尼对这些亚组受试者的效果和预期的相一致 表 10 疗效总结 疗效指标 吉非替尼 250mg (N =159) 客观缓解率 (%) % 可信区间 (%) 中位 PFS( 天 ) 97 95% 可信区间 ( 天 ) 中位生存期 ( 月 )* 10.0

32 * 生存期数据截止至 2005 年 2 月 17 日 表 11 根据基线特征分组的客观缓解率总结 吉非替尼 250mg N n (%) 年龄,( 岁 ) < (29.2) (13.6) 性别 男 (20.9) 女 (35.3) 入选时的疾病状况局部晚期 26 4 (15.4) 转移性 (29.3) 中枢神经系统转移 (CNS) 12 3 (25.0) 非中枢神经系统转移 (29.8) WHO 体力状况评分 (24.2) (37.1) 既往化疗 1 次 (18.7) 2 次 (38.0) 3 次 (29.4) 肿瘤病理类型腺癌 (29.5) 细支气管肺泡癌 12 5 (41.7) 其他 42 7 (16.7) 安全性吉非替尼的总体耐受性良好 大部分不良事件为轻度, 无需处理 超过 10% 的受试者报告的不良事件为皮疹 (44.0%) 皮肤瘙痒 (15.7%) 和腹泻 (11.3%) 所出现的不良事件严重程度及发生频率与在其他临床研究中观察到的相一致 药理毒理 药理作用表皮生长因子受体 (EGFR) 的活性或过度表达与一系列上皮来源的肿瘤有关 EGFR 活化可引起肿瘤形成中的细胞增殖 / 成熟 化疗 / 放疗抵抗 存活 /( 抗凋亡 ) 血管生成 肿瘤转移 吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂, 该酶通常表达于上皮来源的实体瘤 抑制 EGFR 酪氨酸激酶的活性可以抑制肿瘤生长, 转移和血管生成, 并加速肿瘤细胞的凋亡 肿瘤 EGFR 突变情况是吉非替尼抗肿瘤活性的预测因素 毒理研究非临床 ( 体外 ) 研究资料表明吉非替尼具有抑制心脏动作电位复极化过程 ( 如 QT 间期 ) 的可能性 但在临床研究和上市后监测获得的安全性资料未提示吉非替尼对心脏有任何不良作用 致癌, 致畸和生殖毒性

33 在基因突变分析 ( 细菌和体外哺乳动物细胞 ) 和裂解试验 ( 体外哺乳动物细胞和体内大鼠微核试验 ) 中, 吉非替尼未显示基因毒性作用 在交配前 4 周至妊娠 7 天期间给予吉非替尼 20mg/kg/ 天 ( 按体表面积计为临床用药剂量的 0.7 倍 ), 可对雌鼠排卵产生影响, 导致黄体量下降 在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼, 在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高, 在家兔中可观察到胎儿体重下降 在大鼠中未观察到畸型, 仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸型 当给予哺乳大鼠口服 5mg/kg 吉非替尼 ( 按体表面积计为临床用药剂量的 0.2 倍 ), 吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁 在大鼠妊娠及分娩期间给于吉非替尼 20mg/kg/ 天 ( 按体表面积计为临床用药剂量的 0.7 倍 ) 的剂量, 可减少幼鼠的存活率 一个对大鼠为期 2 年的致癌性研究, 在最高剂量时 (10mg/kg/ 日 ), 在雄性和雌性大鼠中肝细胞腺瘤以及只在雌性大鼠中肠系膜淋巴结血管肉瘤的发生率有轻微增高, 但具有统计学意义的升高 在另一个对小鼠为期 2 年的致癌性研究中也观察到了肝细胞腺瘤, 显示了在剂量为 50mg/kg/ 日时, 雄性小鼠的发生率以及在最高剂量为 90mg/kg/ 日时 ( 自第 22 周开始由 125mg/kg/ 日减低至此剂量 ), 雌性和雄性小鼠的发生率均有轻微升高 其中雌性小鼠的结果具有统计学显著性, 雄性则无 尚不了解这些发现的临床相关性 药代动力学 静脉给药后, 吉非替尼迅速清除, 分布广泛, 平均清除半衰期为 48 小时 癌症患者口服给药后, 吸收较慢, 平均终末半衰期为 41 小时 吉非替尼每天给药 1 次经 7-10 剂给药后达到稳态, 出现 2-8 倍蓄积 达到稳态后,24 小时间隔用药, 血浆药物浓度最高和最低值之比一般维持在 2-3 倍范围之间 吸收口服给药后, 吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的 3 到 7 小时 癌症患者的平均绝对生物利用度为 59% 进食对吉非替尼吸收的影响不明显 分布在稳态时吉非替尼的平均分布容积为 1400L, 表明其在组织内分布广泛 血浆蛋白结合率约为 90% 吉非替尼与血清白蛋白及 α1 酸性糖蛋白结合 代谢体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的 P450 同工酶主要是 CYP3A4 体外研究显示吉非替尼可有限地抑制 CYP2D6( 见 药物相互作用 ) 在动物研究中吉非替尼未显示酶诱导作用, 在体外对其他的细胞色素 P450 酶也没有明显的抑制作用 吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定 :N 丙基吗啉基团的代谢, 喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基基团类的氧化脱氟作用 在粪便中已有 5 种代谢物被完全鉴别, 其主要代谢物是 O- 去甲基吉非替尼, 尽管它只占剂量的 14% 在人血浆中有 8 种代谢物被完全鉴别, 主要代谢物是 O- 去甲基吉非替尼 它对 EGFR 刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱 14 倍, 对小鼠肿瘤细胞生长没有抑制作用 因此被认为对吉非替尼的临床活性不太可能有作用 体外研究表明,CYP2D6 参与 O- 去甲基吉非替尼的产生 CYP2D6 在吉非替尼代谢清除过程中的作用已在以 CYP2D6 状态分型的健康志愿者的临床研究中被评价 在慢代谢者中未产生可测量水平的 O- 去甲基吉非替尼 吉非替尼暴露的范围在快慢代谢人群中均非常大且重叠, 但吉非替尼在慢代谢人群的平均暴露量比快代谢人群高 2 倍 由于不良反应与剂量和暴露相关, 因此在缺乏活性 CYP2D6 的个体所达到的高平均暴露可能具有临床相关性 消除

34 吉非替尼总的血浆清除率约为 500mL/min 主要通过粪便排泄, 少于 4% 通过肾脏以原型和代谢物的形式清除 特殊人群人群动力学在癌症患者进行的以人群为基础的数据分析中, 未发现预期的稳态血药谷浓度与患者年龄 体重 性别 种族或肌酐清除率之间有任何关系 肝功能损害在一项 I 期的开放性研究中, 在肝硬化 ( 根据 Child-Pugh 分级 ) 引起的轻, 中或重度肝功能损害的患者中单剂使用 250mg 吉非替尼后, 相比于健康受试者对照组, 所有各组的暴露水平均有升高 在中及重度肝功能损害的患者中, 吉非替尼的暴露水平平均升高 3.1 倍 这些患者均未患癌症, 但均为肝硬化患者, 有些患有肝炎 由于不良反应与吉非替尼的剂量和暴露相关, 故这一暴露水平的升高可能具有临床相关性 在一项有 41 名实体瘤患者 ( 有肝功能为正常的患者, 有中度肝功能损害的患者, 以及由于肝转移出现重度肝功能损害的患者 ) 参加的临床研究中对吉非替尼进行了药代动力学评价 研究表明, 日服 250mg 本品 28 天后, 达到稳态的时间, 总血浆清除率及稳态值 (Cmax ss, AUC24 ss ) 在肝功能正常组和中度肝功能损害组之间是相似的 四名由于肝转移出现重度肝功能损害的患者其稳态值与肝功能正常组也相似 贮藏 30 以下保存 包装 PVC/ 铝箔泡罩包装 10 片 / 盒 有效期 36 个月 执行标准 进口药品注册标准 JX 批准文号 进口药品大包装注册证号 :H 进口药品小包装注册证号 :H 分包装批准文号 : 国药准字 J 生产企业 生产企业 :AstraZenea UK Limited 生产地址 :Silk Road Business Park,Malesfield, Cheshire, SK10 2NA, 英国 分包装企业 : 阿斯利康制药有限公司分包装地址 : 江苏省无锡市新区黄山路 2 号邮政编码 : 质量投诉电话 : ; 产品信息免费咨询电话 : , 传真号码 : 网址 :

35 AstraZenea IRESSA 和易瑞沙是 AstraZenea 公司的注册商标