734 临床研究 抗中性粒细胞胞质抗体相关性小血管炎维持性透析患者的预后及危险因素分析 郑麟韩飞谢锡绍陈亮亮马雁鸿徐莹张晓辉陈江华 摘要 目的研究抗中性粒细胞胞质抗体 (antineutrophil cytoplasmic antibody,anca) 相关性小血管炎 (ANCA associated vasculitis,aav) 维持性透析患者的预后及危险因素 方法回顾性分析 2007 年 6 月至 2015 年 6 月在本中心进行腹膜透析 (PD) 或血液透析 (HD) 治疗 AAV 患者, 并随访至患者死亡 肾移植 更改透析方式或 2016 年 1 月 31 日 按透析方式分为 PD 组和 HD 组进行比较 应用 Kaplan Meier 生存分析估计患者生存率, 及 Cox 回归模型分析影响患者生存的危险因素 结果共纳入 123 例患者, 透析时间为 854(388,1573)d, 其中 HD 组 88 例 (71.5%),PD 组 35 例 (28.5%);65 岁及以上患者 52 例 (42.3%); 中位随访时间 36 个月, 患者死亡 39 例 (31.7%), 主要死亡原因为心血管事件 (30.8%) 及感染 (23.1%) COX 回归分析显示年龄 65 岁 (HR=3.289,P=0.001) 透析前患心血管疾病 (HR=3.241,P=0.003) 透析前患间质性肺炎 (HR=2.173,P=0.048) 是影响 AAV 维持性透析患者生存的独立危险因素 结论年龄 65 岁 透析前心血管疾病史及透析前间质性肺炎史是影响 AAV 维持性透析患者生存的独立危险因素, 而感染 心血管事件是 AAV 维持性透析患者死亡的主要原因 关键词 抗体, 抗中性白细胞胞质 ; 血管炎 ; 腹膜透析 ; 肾透析 ; 存活率基金项目 : 浙江省医药卫生研究计划 (2013KYA072) Prognosis and risk factors of antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis patients on maintaining dialysis Zheng Lin, Han Fei, Xie Xishao, Chen Liangliang, Ma Yanhong, Xu Ying, Zhang Xiaohui, Chen Jianghua. Kidney Disease Center, the First Affiliated Hospital, College of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou 310003, China Corresponding author: Han Fei, Email: hanf8876@163.com Abstract Objective To analyze the prognosis and risk factors for antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis (AAV) patients on maintaining dialysis. Methods AAV patients on maintaining peritoneal dialysis (PD) or hemodialysis (HD) in First Affiliated Hospital Zhejiang University from June 2007 to June 2015 were included, and were followed up until death, kidney transplant, changed dialysis modalities or January 31, 2016. Patients were divided into PD group and HD group for comparison. Their survival rates and risk factors were analyzed by Kaplan Meier analysis and COX regression model respectively. Results A total of 123 cases were chosen, with a median duration of dialysis for 854 (388, 1573) days, and with 88 cases (71.5%) on HD and 35 cases (28.5%) on PD. Fifty two patients (42.3%) were more than 65 years old. At the median follow up time of 36 months, 39 patients (31.7%) died. The main causes of death were cardiovascular events (30.8%) and infection (23.1%). COX regression analysis showed that patients older than 65 years old (HR=3.289, P= DOI:10.3760/cma.j.issn.1001 7097.2016.10.003 作者单位 :310003 杭州, 浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心浙江省肾脏病防治技术研究重点实验室国家中医药管理局三级实验室 肾脏免疫实验室 ( 郑麟现在浙江省江山市人民医院肾内科 ) 通信作者 : 韩飞,Email:hanf8876@163.com
735 0.001), with cardiovascular disease (HR=3.241, P=0.003) and interstitial pneumonia (HR=2.173, P= 0.048) at the dialysis onset were independent risk factors affecting survival. Conclusions Factors including age (older than 65 years), pre dialysis cardiovascular disease and interstitial pneumonia were independent risk factors affecting survival of AAV patients on maintaining dialysis, then infections and cardiovascular events were the main causes of death. Key words Antibodies, antineutrophil cytoplasmic; Vasculitis; Peritoneal dialysis; Renal dialysis; Survival rate Fund program: Medical Research Project of Zhejiang Province (2013KYA072) 抗中性粒细胞胞质抗体 (ANCA) 相关性小血管炎 (ANCA associated vasculitis,aav) 是一类可侵犯多个器官系统的自身免疫性疾病, 病变可累及微动脉 微静脉及毛细血管, 临床上主要分为肉芽肿性多血管炎 (GPA) 显微镜下多血管炎 (MPA) [1] 和嗜酸性肉芽肿性多血管炎 50% 以上 AAV 患 [23] 者就诊时存在肾脏受累, 终末期肾病发生率高, 患者 5 年生存率为 67%~78% [4] 近年来, 随着激素及免疫抑制剂的规范应用, 患者生存率明显提高, 但仍有约 25% 患者需要维持性肾脏替代治 [56] 疗 本研究旨在分析 AAV 维持性透析患者的生存情况, 及探讨影响其生存的主要危险因素 对象与方法 1. 研究对象 : 采用回顾性研究方法选取 2007 年 6 月至 2015 年 6 月在浙江大学附属第一医院肾脏病中心进行腹膜透析 (PD) 或血液透析 (HD) 的 AAV 患者并有详细随访记录 随访截至患者死亡 肾移植 更改透析方式或研究结束时间 2016 年 1 月 31 日 入组标准 : 确诊为 AAV 的终末期肾病患者, 且透析持续时间大于 3 个月 排除标准 : 随访时间小于 6 个月, 或接受肾移植者 AAV 诊 [7] 断标准参照 2012 年 Chapel Hill 分类标准 研究方案经浙江大学医学院附属第一医院伦理委员会批准 [ 批号 :(2016) 科研快审第 (443) 号 ] 2. 分组 : 患者按透析方式分为 HD 组和 PD 组 HD 组采用碳酸氢盐透析, 每周透析 2~3 次, 每次 4~5 h PD 组采用美国 Baxter 公司生产的透析装置及透析液, 每日交换 3~4 次, 每次 2000 ml, 透析模式以持续非卧床腹膜透析为主 两组均按常规采取控制血压 补充红细胞生成素 铁 钙 骨化三醇等药物 3. 观察指标 : 记录透析前患者的年龄 性别 估算的肾小球滤过率 (egfr, 根据 EPI 公式计算 ) 活动评分 血清 ANCA 滴度, 记录患者稳定透 析 1 个月后的体重指数 (BMI) 血清白蛋白 (Alb) 收缩压 (SBP) 舒张压 (DBP) C 反应蛋白 (CRP) 血红蛋白 (Hb) 血清肌酐 (Scr) 透析治疗方案 免疫抑制治疗等指标 患者临床疾病活动评分参照 2003 年伯明翰血管炎活动评分 (BVAS) [8] 4. 统计学方法 : 采用 SPSS 22.0 软件进行统计学分析 符合正态分布的计量资料采用 x ± s 表示, 两组比较采用 t 检验 ; 不符合正态分布的计量资料以 M(1/4,3/4) 表示, 两组比较采用非参数检验 ; 计数资料以率 (%) 表示, 两组比较采用 χ 2 检验 患者开始透析时间为随访开始时间, 患者死亡为观测终点, 研究截止至 2016 年 1 月 31 日, 采用 Kaplan Meier 和 COX 回归模型进行生存分析, P<0.05 视为差异有统计学意义 结果 1. 一般资料 : 研究共纳入 123 例患者, 其中 MPA 111 例 (90.2%),GPA 12 例 (9.8%) HD 组 88 例 (71.5%),PD 组 35 例 (28.5%), 透析时间为 854 (388,1573)d 患者透析时平均年龄为(59±16) 岁, 其中年龄 65 岁者 52 例 (42.3%) BVAS 评分 (17 ± 3) 分,ANCA 滴度 55.3(30.3,100.0) μg/l, egfr 7.7(5.7,11.3)ml min 1 (1.73 m 2 ) 1 稳定透析 1 个月后基线指标如下 :BMI(21.5±2.9)kg/m 2, SBP(142 ± 13) mmhg,dbp(85 ± 10) mmhg,alb (32.4±4.9)g/L,CRP 18.3(5.1,34.9)g/L,Hb(98.7± 15.3)g/L,Scr(456.5±173.1)μmol/L; 患者存在心血管疾病史者 37 例 (30.1%), 间质性肺炎病史者 46 例 (37.4%), 脑血管病史者 5 例 (4.1%), 糖尿病病史者 8 例 (6.5%); 经免疫抑制剂治疗者 114 例 (92.7%) 2. HD 组与 PD 组患者的比较 : 与 PD 组比较, HD 组患者糖尿病史比例低 (P<0.05), 其他指标差异均无统计学意义, 见表 1 PD 组发生感染 76
736 例, 平均 11.6 病人月发生 1 例,HD 组发生感染 243 例, 平均 13.3 病人月发生 1 例, 两组间差异无统计学意义 (P=0.255) 但 PD 治疗患者感染以腹膜炎为主, 共 39 例 (51.3%);HD 患者感染主要为肺部感染, 共 108 例 (44.4% ) HD 组存活 59 例 (67.0%),PD 组存活 25 例 (71.4%), 两组生存率差异无统计学意义, 见图 1 3. 患者生存情况及影响预后的因素 : 至随访结束, 中位随访时间为 36 个月, 患者死亡 39 例 (31.7%) 死亡原因如下 : 心血管事件 12 例 (30.8%) 感染 9 例 (23.1%) 脑血管事件 4 例 (10.3%) 恶性肿瘤 2 例 (5.1%) 消化道出血 2 例 (5.1%) 原因不明 10 例 (25.6%) 死亡患者平均透析时间为 (603±503)d, 低于生存患者的平均透析时间 (1192±760)d(P=0.001) 单因素 COX 分 析显示, 年龄 65 岁 激素冲击 心血管病史 间质性肺炎以及 BVAS 评分 18 分均是 AAV 维持性透析患者生存的影响因素 ( 均 P<0.05) 将单因素分析 P 小于 0.05 的因素纳入多因素 COX 回归 累积生存率 (%) 100 80 60 40 20 0 HD 组 PD 组 HD 组删失 PD 组删失 500 1000 1500 2000 2500 3000 随访时间 (d) 图 1 两组透析患者的生存曲线 (Kaplan Meier 生存分析 ) 表 1 PD 组及 HD 组患者透析资料比较 项目年龄 ( 岁,x ± s) 65 岁 [ 例 (%)] 男性 [ 例 (%)] 透析时间 [d,m(1/4,3/4)] 体重指数 (kg/m 2,x ± s) 收缩压 (mmhg,x ± s) 舒张压 (mmhg,x ± s) 血清白蛋白 (g/l,x ± s) C 反应蛋白 [mg/l,m(1/4,3/4)] 血红蛋白 (g/l,x ± s) 肌酐 (μmol/l,x ± s) ANCA 滴度 [μg/l,m(1/4,3/4)] egfr[ml min 1 (1.73 m 2 ) 1,M(1/4,3/4)] BVAS 评分 (x ± s) 基础疾病情况心血管疾病史 [ 例 (%)] 间质性肺炎史 [ 例 (%)] 脑血管病史 [ 例 (%)] 糖尿病史 [ 例 (%)] 免疫抑制治疗情况未使用免疫抑制剂 [ 例 (%)] 激素冲击治疗 [ 例 (%)] 免疫抑制剂维持治疗情况单用激素治疗 [ 例 (%)] 激素 + 环磷酰胺 / 吗替麦考酚酯 [ 例 (%)] 透析充分 [ 例 (%)] 死亡 [ 例 (%)] PD 组 (n=35) 57±13 12(34.3) 17(48.6) 664(425,970) 21.5±2.7 142±12 85±9 33.4±5.1 17.1(4.3,36.7) 99.4±15.0 491.6±195.6 49.0(25.6,87.5) 9.1(6.5,13.4) 17.3±3.1 11(31.4) 13(37.1) 2(5.7) 5(14.3) 2(5.7) 17(48.6) 8(22.9) 25(71.4) 31(88.6) 10(28.6) HD 组 (n=88) 59±17 39(44.3) 41(46.6) 955(387,1750) 21.5±3.0 142±13 86±11 32.1±4.7 19.1(5.5,34.5) 98.4±15.5 442.5±162.3 59.3(31.9,100.0) 7.3(5.4,10.3) 17.0±3.1 26(29.6) 33(37.5) 3(3.4) 3(3.4) 7(8.0) 36(40.9) 20(22.7) 61(69.3) 85(96.6) 29(33.0) 0.087 0.308 0.843 0.052 0.488 0.305 0.246 0.634 0.732 0.576 0.342 0.253 0.209 0.683 0.837 0.971 0.559 0.027 0.667 0.439 0.988 0.818 0.083 0.637 注 :PD: 腹膜透析 ;HD: 血液透析 ;ANCA: 抗中性粒细胞胞质抗体 ;egfr: 估算的肾小球滤过率 ;BVAS: 伯明翰血管炎活动评分 ; 透 析充分 :Kt/V 1.2 的 HD 患者或 Kt/V 1.7 的 PD 患者
737 表 2 影响患者预后的因素 (COX 回归分析 ) 因素 赋值 单因素分析 HR(95%CI) 多因素分析 HR(95%CI) 年龄 ( 岁 ) 65 岁 =1,<65 岁 =0 3.018(1.546~5.890) 0.001 3.289(1.609~6.721) 0.001 性别 男 =1, 女 =0 1.010(0.537~1.898) 0.976 血清白蛋白 (g/l) 30=1,<30=0 1.050(0.539~2.046) 0.885 激素冲击 冲击 =1, 未冲击 =0 0.503(0.250~1.010) 0.049 0.744(0.355~1.556) 0.431 心血管疾病史 有 =1, 无 =0 2.325(1.235~4.378) 0.007 3.241(1.486~7.066) 0.003 间质性肺炎史 有 =1, 无 =0 1.975(1.053~3.703) 0.031 2.173(1.006~4.694) 0.048 ANCA 滴度 (μg/l) MPO/PR3 100=1, 其他 =0 1.170(0.580~2.357) 0.661 C 反应蛋白 (mg/l) 30=1,<30=0 0.884(0.447~1.745) 0.721 平均动脉压 (mmhg) 110=1,<110=0 0.855(0.439~1.666) 0.646 肌酐 (μmol/l) 500=1,<500=0 0.938(0.445~1.980) 0.871 血红蛋白 (g/l) 100=1,<100=0 1.265(0.673~2.329) 0.465 BVAS 评分 18=1,<18=0 1.912(1.020~3.585) 0.040 0.690(0.300~1.585) 0.382 透析模式 PD=1,HD=0 0.891(0.429~1.848) 0.756 透析充分 是 =1, 否 =0 0.983(0.236~4.085) 0.981 注 :ANCA: 抗中性粒细胞胞质抗体 ;MPO/PR3: 髓过氧化物酶 / 蛋白酶 3; 平均动脉压 =( 收缩压 + 舒张压 2)/3;BVAS: 伯明翰血管炎活动评分 ;PD: 腹膜透析 ;HD: 血液透析 ; 透析充分 :Kt/V 1.2 的 HD 患者或 Kt/V 1.7 的 PD 患者 模型进行分析, 结果显示年龄 65 岁 透析前心血管疾病史 透析前间质性肺炎史均是影响 AAV 维持性透析患者生存的危险因素 ( 均 P<0.05) 见表 2 讨 AAV 是临床常见的继发性肾损伤病因, 其患者肾功能减退的发生率高 多篇文献报道 AAV 肾病患者临床表现在不同人种中存在较大差异, [9] Watts 等比较日本与英国的单中心数据, 发现日本 AAV 肾病患者以 MPA 和老年患者为主, 发病年龄偏大, 上呼吸道症状 神经症状等出现比例 [10] 低 Berden 等提出 ANCA 相关肾小球肾炎患者肾脏病理类型可分为局灶型 新月体型 硬化型 混合型, 欧洲人群以新月体型为主, 约占 55% 而我国南京军区总医院的资料显示其 AAV 患者的肾脏病理表现以硬化型 混合型为主, 分别占 31% 35%; 随访 3~160 个月 ( 中位随访时间 22 个 [11] 月 ),44.9% 患者进入终末期肾病 提示我国 AAV 患者终末期肾衰竭发生率高 预后相对较差, 患者可能以老年为主, 临床表现隐匿, 免疫抑制剂使用率高 因此, 了解 AAV 维持透析治疗患者的预后及影响因素对提高患者长期生存具有重要意义 本研究 AAV 透析患者以老年为主 ( 年龄 65 论 岁患者占 41.5%),30.1% 存在心血管疾病史, 37.4% 存在间质性肺炎病史,92.7% 患者经免疫抑制剂治疗 ; 中位随访时间为 36 个月, 死亡 39 例 (31.7%), 年龄 65 岁 透析前心血管疾病史 透析前间质性肺炎史是影响 AAV 维持性透析患者生存的独立危险因素, 本研究患者的生存率 危险因素与以往的研究基本一致 以往的研究提示, AAV 透析患者 1 年生存率为 82%~92%,5 年生存率为 45%~76% [1215] ; 高龄是 AAV 全因死亡的独立危险因素及早期死亡 ( 距发病 <6 个月死亡 ) 的预 [1617] [16] 测因子 ;Harper 等研究显示年龄 65 岁以上 [18] AAV 患者的第 1 年死亡率可达 29%;Hasegawa 等 研究显示肺部受累是 AAV 复发及死亡的预测因 [15] 素 ;Haris 等研究表明年龄 65 岁 透析前心血管疾病 诊断 AAV 时即需要透析的患者死亡风险增加 提示老年 AAV 透析患者病死率增加可能在很大程度上归因于其普遍的基线并发症, 尤其是心血管及肺部疾病 研究显示 HD 和 PD 治疗终末期肾病的总体 [19] 生存率相似, 但临床仍以 HD 治疗为主, 而高龄患者中 PD 由于其血流动力学的稳定性而具有一定的优势 在 AAV 患者中 HD 与 PD 疗效的对比少有报道, 本研究表明 AAV 患者应用 HD 治疗与 PD 治疗的生存率分别为 67.0% 71.4%, 两者差异 [20] 无统计学意义, 该结果与 Chen 等的研究一致 同时, 两组的感染发生率也一致, 但 PD 组发生感
738 染 76 例, 平均 11.6 病人月发生 1 例,HD 组发生感染 243 例, 平均 13.3 病人月发生 1 例, 均高于一般透析人群,PD 患者以腹膜感染为主 (51.3%),HD 患者主要为肺部感染 (44.4%) 患者死亡原因中感染占 23.1%, 提示减少感染对提高患者存活至关重要 相关研究表明感染的发生率与免疫抑制剂 [2122] ( 如糖皮质激素 环磷酰胺等 ) 累积剂量相关 有研究直接量化指标认为每日大于 53 mg 泼尼松龙或等效剂量的类固醇激素是增加感染的危险 [21] 因素 因此准确把握 AAV 患者免疫抑制剂治疗的强度与疗程将有利于预防感染 KDIGO 指南建议 3 个月后仍无法摆脱透析且没有肾外表现者建议停用环磷酰胺, 无法摆脱透析且无肾外表现者无须维持治疗 综上所述, 本研究表明年龄 65 岁 透析前心血管疾病及透析前间质性肺炎是影响 AAV 维持性透析患者生存的独立危险因素, 而感染 心血管事件是 AAV 维持性透析患者的主要死亡原因 但本研究为单中心回顾性研究, 且总体样本量和结局事件较少, 其结果仍需要大样本 多中心数据分析给予论证 [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] 参考文献 Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference[j]. Arthritis Rheum, 1994, 37(2): 187 192. Jennette JC. Rapidly progressive crescentic glomerulonephritis [J]. Kidney Int, 2003, 63(3):1164 1177. Booth AD, Almond MK, Burns A, et al. Outcome of ANCA associated renal vasculitis: a 5 year retrospective study[j]. Am J Kidney Dis, 2003, 41(4): 776 784. Flossmann O, Berden A, de Groot K, et al. Long term patient survival in ANCA associated vasculitis[j]. Ann Rheum Dis, 2011, 70(3): 488 494. DOI: 10.1136/ard.2010.137778. Lionaki S, Hogan SL, Jennette CE, et al. The clinical course of ANCA small vessel vasculitis on chronic dialysis[j]. Kidney Int, 2009, 76(6): 644 651. DOI: 10.1038/ki.2009.218. Merino JL, Galeano C, Espejo B, et al. A retrospective study on outcome of microscopic polyangiitis in chronic renal replacement therapy[j]. Nephrol Dial Transplant, 2011, 26(4): 1360 1366. DOI: 10.1093/ndt/gfq523. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides[J]. Arthritis Rheum, 2013, 65(1): 1 11. DOI: 10.1002/art.37715. Flossmann O, Bacon P, de Groot K, et al. Development of [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] comprehensive disease assessment in systemic vasculitis[j]. Postgrad Med J, 2008, 84(989): 143 152. Watts RA, Scott DG, Jayne DR, et al. Renal vasculitis in Japan and the UK are there differences in epidemiology and clinical phenotype?[j]. Nephrol Dial Transplant, 2008, 23(12): 3928 3931. DOI: 10.1093/ndt/gfn354. Berden AE, Ferrario F, Hagen EC, et al. Histopathologic classification of ANCA associated glomerulonephritis[j]. J Am Soc Nephrol, 2010, 21(10): 1628 1636. 陈樱花, 杨柳, 陈浩, 等. 抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎肾脏病理改变与肾脏预后的关系 [J]. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2015, (6): 512 517. Weidanz F, Day CJ, Hewins P, et al. Recurrences and infections during continuous immunosuppressive therapy after beginning dialysis in ANCA associated vasculitis[j]. Am J Kidney Dis, 2007, 50(1): 36 46. Romeu M, Couchoud C, Delarozière JC, et al. Survival of patients with ANCA associated vasculitis on chronic dialysis: data from the French REIN registry from 2002 to 2011[J]. QJM, 2014, 107(7): 545 555. DOI: 10.1093/qjmed/hcu043. Tang W, Bose B, McDonald SP, et al. The outcomes of patients with ESRD and ANCA associated vasculitis in Australia and New Zealand[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2013, 8(5): 773 780. DOI: 10.2215/CJN.08770812. Haris Á, Polner K, Arányi J, et al. Clinical outcomes of ANCA associated vasculitis in elderly patients[j]. Int Urol Nephrol, 2014, 46(8): 1595 1600. DOI: 10.1007/s11255 014 0717 y. Harper L, Savage CO. ANCA associated renal vasculitis at the end of the twentieth century: a disease of older patients[j]. Rheumatology (Oxford), 2005, 44(4): 495 501. Li ZY, Gou SJ, Chen M, et al. Predictors for outcomes in patients with severe ANCA associated glomerulonephritis who were dialysis dependent at presentation: a study of 89 cases in a single Chinese center[j]. Semin Arthritis Rheum, 2013, 42 (5): 515 521. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2012.09.005. Hasegawa M, Hattori K, Sugiyama S, et al. A retrospective study on the outcomes of MPO ANCA associated vasculitis in dialysis dependent patients[j]. Mod Rheumatol, 2016, 26(1): 110 114. DOI: 10.3109/14397595.2015.1045255. 吕文律, 滕杰, 丁小强, 等. 血液透析和腹膜透析患者生存比较 [J]. 中华肾脏病杂志, 2010, 26(4): 252 257. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001 7097.2010.04.003. Chen YX, Zhang W, Chen XN, et al. Clinical analysis of ANCA associated renal vasculitis patients with chronic dialysis [J]. Clin Exp Rheumatol, 2014, 32(3 Suppl 82): S5 S10. Luqmani RA. Treat to target in vasculitis: is this a sensible approach?[j]. Clin Exp Rheumatol, 2012, 30(4 Suppl 73): S149 S153. ( 收稿日期 :2016 05 18) ( 本文编辑 : 蔡佳琳 )