分子靶向治疗的不良反应及对策 上海交大医学院附属新华医院 肿瘤科 郑磊贞
内容 回顾 分子靶向药物 药物不良反应分类 分子靶向药物不良反应及对策 问题与展望
肿瘤内科治疗靶点 --- 传统靶点 DNA 本身 DNA 合成的前体细胞分类微管蛋白内分泌 ER/PR 受体芳香化酶 烷化剂抗代谢物多数植物油紫杉类激素类三苯氧胺 依昔美坦来曲唑 瑞宁得
回顾 - 里程碑 1940 年盐酸氮芥治疗淋巴瘤 1950 年环磷酰胺 氟尿嘧啶 1970 年顺铂 阿霉素 1990 年紫杉醇 拓扑异构酶抑制剂 2000 年靶向治疗 诊疗个体化
1997 年抗 CD20 利妥西单克隆抗体 ( 美罗华 ) 标 志着肿瘤靶向治疗的开始 ------ 神奇聪明药 目前 FDA 批准的约 20 种 100 余种正在临床研究中
分子靶向药物 - 分类 无国际公认 单克隆抗体 (mab) 小分子化合物 (tinib)
肿瘤内科治疗靶点 --- 新靶点 信号传导酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)--- 格列卫 吉非替尼 厄罗替尼 索拉非尼 舒尼替尼 凡得他尼 新生血管 VEGF 小分子化合物 --- 索拉非尼 舒尼替尼 凡得他尼 恩度单克隆抗体 --- 贝伐单抗 调控基因 --- 曲妥珠单抗 EGF 受体小分子化合物 --- 吉非替尼 厄罗替尼单克隆抗体 --- 西妥珠单抗 尼莫珠单抗 表面受体 --- 利妥昔单抗 疫苗 ---HBV HPV 疫苗 EGF/VEGF 疫苗
Potential Therapeutic Targets
已经进入我国临床的 EGFR 抑制剂 酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) Gefitinib(Iressa, 吉非替尼, 易瑞沙 ) Erlatinib(Taceva, 厄罗替尼 特罗凯 ) Sorafinib( 索拉非尼 多吉美 ) Sutentinib(Sutent, 索坦 ) Zactima(Vandetanib, 凡得他尼 ) 单克隆抗体 (MABs) Cetuximab(C-225, 西妥昔单抗 ) Nimotuzumab(h-r3, 尼莫珠单抗, 泰新生 )
已经进入我国临床的 VEGF 抑制剂 TKIs Sorafinib( 索拉非尼 多吉美 ) Sutentinib(Sutent, 索坦 ) Zactima(Vandetanib, 凡得他尼 ) 单克隆抗体 Bevacizumab(Avastin, 贝伐单抗 ) 血管内皮抑素恩度 (Endostar) 中药成分参一胶囊 (Rg3)
药物不良反应 (ADR) 典型案例 1961 沙利度胺 ( 反应停 ) 海豹畸形婴儿
药物不良反应国际国内组织 1962 年 WHO 1971 年全球不良反应数据库 ( 日内瓦 ) 1978 年 UMC( 瑞典 ) 20 世纪 80 年代药品不良反应监测中心 ( 卫生部 ) 1998 年我国加入 UMC 2002 年全国 31 省市建立了不良反应监测中心 2004 年管理办法正式发布 2007 年发布 药品召回管理办法
药物不良反应分类 定义 : 在正常用量和方法情况下, 药物在预防 诊断 治疗疾病或调解生理功能时发生意外的 与治疗目的无关的不利或有害的反应
药物不良反应分类 A 型量变型异常 : 剂量相关性, 停药或减量后症状可减轻或消失 B 型质变型异常 : 难预测, 发生率低死亡率高, 遗传相关性, 包括过敏反应, 致癌 致畸 致突变等 C 型长期随访和大规模临床观察到的不良反应
药物不良反应分类 临床上 1 类给药后即刻或即时发生的过敏反应, 常与剂量无关 2 类剂量相关,(MTD) 可预测,A 型 3 类高于剂量限制性毒副作用 (DLT), 应避免 4 类长期给药和治疗后的远期不良反应,C 型和部分 B 型
分子靶向药物的不良反应 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼厄洛替尼 BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼 多靶点抗肿瘤药物索拉非尼 舒尼替尼 抗表皮生长因子受体单克隆抗体西妥昔单抗
分子靶向药物的不良反应 抗 CD20 单克隆抗体利妥昔单抗 抗血管内皮生长因子受体单克隆抗体贝伐珠单抗 抗 HER2/neu 单克隆抗体曲妥珠单抗
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂易瑞沙与特罗凯 : 副作用列表 Incidence of AEs (%)* Erlotinib (n=485) Gefitinib (n=1,126) All Grade 3+ All Grade 3+ Rash 76 9 37 2 Diarrhea 55 6 27 3 Nausea 40 3 17 1 Anorexia 69 9 17 2 Vomiting 25 3 14 1 Dry skin 12 0 11 0 Costa, JCO, 26:1182, 2008
特罗凯 : 皮疹是生存获益的重要信号 研究结论 医生和患者应将皮疹视为更大临床获益可能的积极事件 Wacker B, et al. Clin Cancer Res 2007;13(13):3913-3921.
皮疹 : 轻度 : 洗澡时用一些对皮肤刺激比较小的肥皂, 避免阳光下曝晒 中度到重度 : 外涂氯洁霉素 百多邦, 每 5-6 小时一次, 二者交替使用 临床处理 : 口服四环素类药物 50mg,2 次 / 天, 局部应用皮质激素类软膏,2 次 / 天 无论皮疹消失与否, 要继续治疗 皮疹重时可同时应用润肤剂, 乳酸, 抗组胺药物 皮疹的出现及程度一般预示着好的疗效 皮疹的严重程度同特罗凯疗效正相关 皮疹患者的生存期显著优于未出现皮疹的患者
腹泻 : 一般比较轻, 如果比较严重可以用些止泻药对症处理 多数患者可用洛哌丁胺 ( 易蒙停 ) 控制 一般首剂用 4 毫克, 以后每两到四个小时用 2 毫克, 一直用到腹泻停止, 在严重腹泻患者 ( 洛哌丁胺治疗, 无效 ), 特罗凯应减量或停药
BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制剂 伊马替尼能有效抑制 BCR-ABL 的表达 患者对伊马替尼口服治疗耐受性良好, 多数不良反应轻微, 包括下肢水肿 ( 发生率为 19%) 皮疹 (15%) 和消化道反应 (12%),3/4 级严重不良反应的发生率低于 1% 不良反应的发生率与剂量有一定关系, 多见于每天 >600 mg 时
多靶点抗肿瘤药物 索拉非尼 舒尼替尼 : 属于小分子酪氨酸激酶的多靶点抗肿瘤药物 皮肤毒性反应是索拉非尼最常见的不良反应 有临床研究显示,10% 的患者因不能耐受索拉非尼的皮肤毒性反应或腹泻而退出研究 舒尼替尼常见的不良反应是乏力或虚弱, 消化道反应包括恶心 食欲不振 口腔黏膜炎及腹泻 由于舒尼替尼治疗所致高血压的发生率为 24%, 因此应监测血压, 发生难以控制的血压升高时应减量或停药
索拉非尼最常见的药物相关不良反应发生率 一线方案 (n=1247) 二线方案 (n=1255) 所有等级 (%) 所有等级 (%) 任何事件 77 75 手足皮肤反应 22 24 皮疹 30 23 腹泻 21 21 疲乏 20 18 脱发 14 9 高血压 14 18 恶心 13 10 Abstract 5096 (Ryan). Adapted from Knox J et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.
索拉非尼 3 级的不良反应 ( 发生率 >2%) 所有患者 (N=2502) % 一线治疗患者 (n=1247) % 手足皮肤反应 8 9 皮疹 / 脱皮 5 6 疲乏 6 5 高血压 5 4 脱水 3 3 呼吸困难 3 3 腹泻 3 3 Abstract 5096 (Ryan). Adapted from Knox J et al. Presented at ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL.
抗表皮生长因子受体单克隆抗体 西妥昔单抗的常见不良反应是皮肤毒性, 发生率 >50%, 多为轻 - 中度 其他不良反应包括疲劳 腹泻 恶心 呕吐 腹痛 发热和便秘等 此外, 3% 的患者可发生严重输液反应, 多见于第一次输注过程中, 应注意调节输注速度
Toxicities of EGFR Therapy
皮肤毒性与疗效的相关性 BOND 研究 : 爱必妥 + 伊立替康 (n=218) 皮肤反应的等级患者数 (%) 有效率 (%) mttp (months) mos (months) 0 32 (14.7%) 6.3 1.4 3.0 1 58 (26.6%) 8.6 1.5 6.5 2 99 (45.4%) 27.3 4.2 10.3 3 29 (13.3%) 55.2 8.2 13.7 mttp = 中位进展时间 ; mos = 中位总生存期 Cunningham D Van Cutsem E. N Engl J Med 2004
抗 CD20 单克隆抗体 利妥昔单抗不良反应较轻, 常见的有发热 (73%) 寒战(38%) 恶心(19%) 头痛 (16%) 乏力(16%), 患者一般可耐受 少见的不良反应为皮疹 支气管痉挛 低血压等过敏反应
临床上可能遇到的实际问题 乙肝病毒携带者 (2009 NCCN 新增 ) 对美罗华过敏 心功能不全 肿瘤溶解综合征
抗血管内皮生长因子受体单克隆抗体 有研究显示, 单药化疗联合贝伐珠单抗治疗转移性大肠癌的不良反应主要有胃肠道穿孔, 发生率为 2% 此外还有出血, 多为鼻出血, 少数可发生致命性大出血 其他不良反应还包括动脉血栓 (1%) 高血压 (39%) 蛋白尿 (9%) 伤口不愈合 (3%) 等 贝伐珠单抗治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的 3/4 度高血压发生率为 7.8%~17.9%, 高血压危象为 1.0% 出现高血压时通常采用口服降压药物进行治疗, 必要时终止贝伐珠单抗治疗 贝伐珠单抗联合化疗治疗 NSCLC 的不良反应多为 1/2 度,3 度不良反应发生率除血栓事件外均不超过 2% 出血事件以短暂的鼻衄最常见, 而肺出血和颅内出血发生率为 0.3%
不同抗血管生成药物的副反应不同 抗血管生成药物可分为两类 : 单抗和 TKI 因为两类药物作用靶点不一样, 副反应也不尽相同 单抗和 TKIs 副反应区别 药物特点 药物分类 单抗 TKIs 主要靶点 VEGF (bevacizumab) VEGFR2, VEGFR3, Raf, PDGFR, KIT, RET (sorafenib) VEGFR1 3, PDGFR, KIT, FLT-3 (sunitinib) VEGF 途径作用机制 胞外作用 : 阻断配体与受体的 结合 胞内 : 抑制 VEGF 受体酪氨酸激 酶信号途径 药物半衰期长 (20 天 ) 短 (<24h) 副反应 与 VEGF 信号途径抑制相关的典型副反应 : 高血压 蛋白尿 出血 血栓事件 胃肠道穿孔 伤口愈合综合征 除了与 VEGF 信号途径抑制相关的典型副反应外, 还有其他靶点抑制相关的副反应 : 手足综合征 粘膜炎 皮肤反应 脂酶增加等 CHEN HX et al. Nat Rev Clin Oncol. 2009
贝伐珠单抗严重不良事件发生率低 AVF2107g NO16966 E4599 AVAiL E2100 AVADO (CRC) (CRC) (LC) (LC) (BC) (BC) 严重不良事件 G3/4(%) IFL + 安慰剂 (n=397) IFL+Bev (n=393) FOLFOX4 / XELOX FOLFOX4 / XELOX + 安慰剂 +Bev (n=675) (n=694) PC (n=440) PC+Bev (n=427) GC+ 安慰剂 (n=327) GC+Bev 7.5 mg/kg (n=330) GC+Bev 15 mg/kg (n=329) Paclitaxel (n=346) Paclitaxel +Bev (n=365) Docetax el+ 安慰剂 (n=241) Docetax el+bev 7.5 mg/kg (n=248) Doceta xedl+be v 15 mg/kg (n=247) 高血压 2.3 11.0 1 4 2.5 7.0 2 6 9 0 14.8 1.3 0.4 3.2 蛋白尿 0.8 0.8 - <1 0 3.1 0 <1 1 0 3.5 0 0 0.4 血栓事件 16.2 a 19.4 a 5 b 8 b - - 6 b 7 b 7 b 1.5 a 2.1 a 3.8 a 3.4 b 1.2 b 1.2 b 1.2 a 1.2 a 出血 2.5 3.1 1 2 0.7 4.4 2 4 4 0 0 0.9 1.2 1.2 胃肠穿孔 0 1.5 <1 <1 咯血 0.2 咯血 1.9 <1 0 <1 0 0.5 0.9 0.4 0.4 伤口愈合综合症 - 1.3 <1 <1 - - - - - - - 0.9 0.4 0.4 不良事件导致死亡 2.8 2.6 1 2 0.4 2.9 0.3 c 1.2 c 0.9 c - - 2.6 1.6 1.6 a. 所有血栓事件 ; b. 静脉血栓事件 ; c: 肺出血导致死亡 1. Hurwitz et al. NEJM. 2004;350:2335; 2. Saltz, et al. JCO 2008; 3. Sandler et al. NEJM. 2006; 4. Reck et al. JCO 2009; 5. Miller et al. NEJM. 2007; 6. Roche data on file
贝伐珠单抗中国人群主要不良事件数据 ARTIST (CRC) SAiL (LC) ATHENA (BC) G3/4 不良事件 (%) IFL+Bev (n=140) 含铂方案 +Bev (n=198) 紫杉醇类方案 + Bev (n=201) 高血压 3.5 2 2.5 蛋白尿 1.4 4.5 - 血栓事件 1.4 0 1 出血 0.7 2.5 1 胃肠穿孔 0.7 0.5 - 伤口愈合综合症 0 <1 0.5
常见不良事件的监测 高血压蛋白尿出血 整个治疗期间 ( 尤其是治疗的第一个周期 ) 积极监测血压并控制血压 任何情况下, 若无法有效控制血压在目标血压 (<140/90 mmhg) 之下, 应及时要求心血管专科医师 协助 培养患者自我检测的习惯 终止治疗时仍然存在高血压的患 者, 应定期监测血压直到血压恢复 正常 高血压病史的患者发生蛋白尿的风 险加大, 应加强监测 患有原发性 / 继发性肾脏疾病的患 者应加强监测 在整个治疗期间, 对所有患者密切 监测其蛋白尿的发生情况 检测尿 蛋白 ( 尿常规 / 试纸法 ) 若尿蛋白 >2+, 需进一步检查 24 小时尿蛋白定量 患者在终止贝伐珠单抗治疗后仍应 每 3 月一次检测 24 小时尿蛋白, 直到 24 小时尿蛋白 < 1g 在整个治疗期间, 对所有患者密切监测大便隐血 凝血指标 血压及相关临床症状体征等 References: Kabbinavar, Shah. Cancer Therapy, 2008;6:327-340. Maitland ML et al. J Natl Cancer Inst 2010;102(9):596 604. Avastin ( 贝伐珠单抗 acizumab) Product Label (China, v20100226).
常见不良事件的分级与处理 高血压 临床表现及对症治疗 1 级无症状一过性的 (<24 小时 ), 血压增高 > 20mmHg( 舒张压 ), 或以前血压处于正常范围, 但本次测量血压 >150/100mmHg 无须进行干预 2 级反复或持续性 (>24 小时 ) 或出现症状, 血压增高 >20mmHg( 舒张压 ), 或以前血压处于正常范围, 但本次测量血压 > 150/100mmHg, 需要使用一种抗高血压药物进行治疗 3 级需要一种以上抗高血压药物或比以前更高强度的治疗 贝伐珠单抗治疗决策 对于高血压患者, 在首次接受贝伐珠单抗治疗之前, 应确保达到血压目标! 出现轻度高血压的患者 ( 140/90 mmhg) 或者舒张压升高超过基线状态的 20 mmhg 的患者应开始抗高血压治疗 目前药物增量或者增加新的药物 NCI 临床试验中的经验 : 若收缩压 >160 mmhg 或者舒张压 >100 mmhg, 建议暂停贝伐珠单抗治疗 若在给与积极干预后血压仍未能控制, 则需中止贝伐珠单抗治疗 4 级危及生命 ( 例如高血压危象 ) 应永久终止贝伐珠单抗治疗 对于采用抗高血压治疗不能充分控制的明显高血压患者, 应永久终止贝伐珠单抗治疗 References: Kabbinavar, Shah. Cancer Therapy, 2008;6:327-340. Maitland ML et al. J Natl Cancer Inst 2010;102(9):596 604. Avastin ( 贝伐珠单抗 acizumab) Product Label (China, v20100226).
常见不良事件的分级与处理 蛋白尿 1 级尿蛋白 1+ 或者 24 小时尿蛋白定量 0.15-1.0g 无须进行干预 2 级尿蛋白 2+ 至 3+ 或者 24 小时尿蛋白定量 1.0-3.5g 3 级尿蛋白 4+ 或者 24 小时尿蛋白定量 >3.5g 4 级肾病综合征 尿蛋白 1+: 无需暂停治疗 24 小时尿蛋白定量 <2g: 无需停药且定期检测 24 小时尿蛋白定量 24 小时尿蛋白定量 >2g: 暂停贝伐珠单抗治疗并在下一次治疗周期前复查 若尿蛋白水平 <2g, 则可继续贝伐珠单抗治疗 应永久终止贝伐珠单抗治疗 出血 1 级 轻度, 不需要干预治疗 2 级 出现症状, 需要干预治疗 3 级 需要输血 4 级 出现危及生命的后果, 多数需要采取紧急 措施 无需暂停贝伐珠单抗治疗 应永久终止贝伐珠单抗治疗 出现严重出血或者近期曾有咯血的患者 (>1/2 茶匙献血 ) 不应该接受贝伐珠单抗治疗 发生颅内出血的病例应中断贝伐珠单抗治疗
抗 HER2/neu 单克隆抗体 曲妥珠单抗的不良反应较轻, 首次用药或剂量较高时可出现过敏反应 发热 寒战 头痛 皮疹等, 严重时可出现血压下降 虽然曲妥珠单抗本身所致的心脏毒性并不明显, 但与多柔比星联用时心脏毒性增加, 可有呼吸困难 肺水肿 周围性水肿和心脏扩大等表现或心力衰竭的症状, 发生率为 26%~28%
问题及展望 分子靶向药物的地位日趋重要 分子靶向药物的不良反应与传统化疗药不同值得重视 分子靶向药物的耐药问题 分子靶向药物不良反应的机制有待进一步的研究 分子靶向药物不良反应与疗效的关系有待于更进一步的探索 分子靶向药物不良反应的远期毒性需进一步的观察和研究 http://www.shca.org.cn/zlnk/z5/asp