指南不断推出 儿童哮喘治疗方案的选择 江西省儿童医院陈强 IPCRG 27 NAEPP-EPR3 27 GINA 29 1 2 现状依然堪忧 小儿哮喘的患病率逐年上升 我国三次儿童支气管哮喘患病率调查显示, 儿童哮喘患病率由 199 年的.91% 上升到 2 年的 1.94% 近期的研究 * 发现仍有 66% 的哮喘急性发作, 26.8% 的入急诊, 16.2% 需住院 * Status of asthma control in children and the effect of parents' knowledge, attitude, and practice (KAP) in China: a multicenter study. Annals of Allergy, Asthma & immunology, 212,19(3), 19-194 宣传推广足适应症 足剂量 足疗程的合理治疗理念! 3 4 吸入疗法的历史 5 1. 苏长海 卢立山. 吸入法治疗哮喘发展史. 中国药师. 28;11(8):985-7. 2.Global Initiative for Asthm a: Global Strategy for Asthm a m anagem ent and Prevention ( updated 28 ). 3.Global Initiative for Asthm a: Global Strategy for Asthm a m anagem ent and Prevention (updated 29 ). 4. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童支气管哮喘防治常规 ( 试行 ). 24;42(2):1-6. 5. 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南. 中华儿科杂志. 28,46(1):745-53. 6
1. 糖皮质激素雾化吸入疗法的临床地位 27 年 NAEPP 的专家组报告 -3 (EPR-3) 强调哮喘控制 吸入型糖皮质激素 (ICS) 是目前最强的气道局部抗炎药物 1991 1997 22 27 EPR-3 是关于哮喘诊断及治疗指南的第 4 版 新指南更关注 强调哮喘的控制管理 1. 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志 编辑委员会. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南. 中华儿科杂志. 28,46(1):745-53. 2.The Global Strategy for the Diagnosis and Mangam ent of Asthm a in Children 5 Years and Younger (updated 29). 7 NAEPP, National Heart, Lung, and Blood Institute and National Asthma Education and Prevention Program. 8 哮喘控制的评估 EPR-3 与原有指南的不同点 GINA 25 按严重程度 间歇性 轻度持续 中度持续 重度持续 GINA 26 按控制水平 控制 部分控制 未控制 推荐年龄分组情况 : -4 岁 5-11 岁 12 岁 严重程度及控制情况的模块 : 损伤 危险因素 评估严重程度以进行初始治疗 评估控制情况以调整治疗 ( 升级或降级 ) 1 评估严重程度通过以下 2 方面 : 损伤情况 ( 现症 ) 症状的出现频度及严重程度 功能受限 ( 生活质量 ) 危险因素 ( 未来 ) 哮喘发作 ( 快速缓解药物使用情况 ) 肺功能恶化 ( 肺部发育 ) 药物不良反应 NAEPP Draft Report, ERP 27 EPR-3, p38-8, 277-345 儿童哮喘危险度临床预测指数 (Asthma Prediction Index API) 3 岁及以下儿童, 一年内喘息发作 4 次 指数阳性 = 符合一项主要指标或两项次要指标 主要指标次要指标 1. 父母有哮喘病史 1. 有食物变应原致敏的依据 2. 经医生诊断为特应性皮炎 2. 外周血嗜酸性细胞数 4% 3. 有吸入变应原致敏的依据 3. 与感冒无关的喘息 预测指数阳性 : 6-13 岁哮喘发病率 76%; 预测指数阴性 : 95% 不发展为哮喘 11
改良哮喘预测指数 (mapi) 过去 12 个月内 >3 次持续 24hrs 以上的喘息急性发作 其中至少 1 次医生确认的急性发作 加上 : 1 项主要指标或 2 项次要指标 父母哮喘病史 医生诊断的特应性皮炎 1 项吸入性过敏原致敏 牛奶 鸡蛋或花生致敏 与感冒无关的喘息 血嗜酸细胞 4% mapi 阳性婴儿在 6~13 岁时出现哮喘发作将 5.8 倍于 mapi 阴性婴儿 -4 岁儿童哮喘管理要点 : EPR-3 治疗尚未被充分研究 需要初始治疗标准 : 去年发作 4 次 + 哮喘预测指数 mapi 阳性或 需要快速缓解药物治疗 > 2 天 / 周持续 > 4 周或 > 2 重症急性发作 ( 半年内 ) 不会改变疾病的转归 需要考虑到已知风险的周期性 Castro-Rodriguez et al. Am J Respir Crit Care Med. 21;162:143-6; Guilbert et al. J Allergy Clin Immunuol.. 24;25:286-31; Guilbert et al. J Allergy Clin Immunol. 24;114:1282-1287. 13 14 14-4 岁儿童哮喘严重程度评价及初始治疗 严重程度评价因素 损伤情况 危险因素 症状 夜间觉醒 急性期应用 SABA 日常生活受限 发作 ( 频率 严重程度 ) 推荐的初始治疗方案 间歇性 -1/ 年 哮喘严重程度分级 EPR-3, p72, 37 持续性 轻度 中度 重度 <2 天 / 周 >2 天 / 周, 非每日每日持续存在 1-2 次 / 月 3-4 次 / 月 >1 次 / 周 <2 天 / 周 >2 天 / 周, 非每日每日几次 无轻度受限部分受限受限 半年 >2 次, 需要口服激素治疗 ; 或每年间断出现 >4 喘息发作, 症状持续 >1 天 同时具有哮喘的高危因素 频度及严重程度可能随时间而不同在任何级别中, 患者均可能出现不同程度的发作 第 1 级第 2 级第 3 级建议短期口服激素治疗 2-6 周后, 评价哮喘控制情况, 了解治疗效果, 以便调整治疗方案 15-4 岁儿童哮喘管理的阶梯治疗 间歇性哮喘 Step 2 低剂量 ICS Step 1 可选 : SABA 必要时 色甘酸 持续性哮喘 : 每日用药如果需要第 3 级及以上的治疗方案, 需向哮喘专科医师求诊第 2 级治疗开始向医师咨询 Step 3 中剂量 ICS Step 4 中剂量 ICS 及 或 LABA 每级均需要患者教育及环境控制 Step 5 高剂量 ICS 及 或 LABA Step 6 及 或 LABA 及 口服糖皮质激素 EPR-3, p291-296 升级治疗 之前需了解 药物使用情 环境控制情况 评估控制 降级治疗 ( 哮喘控制良好 达 3 个月 ) 16 5-11 岁儿童哮喘严重程度评价及初始治疗 症状 夜间觉醒 急性期应用 SABA 日常生活受限 肺功能 发作 ( 频率 严重程度 ) 间歇性 <2 次 / 月 3-4 次 / 月 >1 次 / 周, 非每晚 发作间期 FEV 1 正常 FEV 1 > 8% FEV 1/FVC> 85% FEV 1 >8% FEV 1/FVC> 8% FEV 1=6% - 8% FEV 1/FVC=75% -8% 相关年发作风险可能与 FEV 有关 Step 2 Step3 选中剂量 ICS EPR-3, p73, 38 每晚 FEV 1 <6% FEV 1/FVC < 75% -2/ 年 > 2 / 年频度及严重程度可能随时间而不同, 在任何级别中, 患者均可能出现不同程度的发作 Step 1 哮喘严重程度分级 持续性 轻度 中度 重度 <2 天 / 周 >2 天 / 周, 非每日每日 无 轻度受限 部分受限 Step 3 or 4 建议短期口服激素治疗 2-6 周后, 评价哮喘控制情况, 了解治疗效果, 以便调整治疗方案 几次 受限 17 5-11 岁儿童哮喘管理的阶梯治疗 间歇性哮喘 Step 1 SABA 必要时 持续性哮喘 : 每日用药如果需要第 4 级及以上的治疗方案, 需向哮喘专科医师求诊第 3 级治疗开始向医师咨询 Step 2 低剂量 ICS 可选 : 色甘酸 Step 3 中剂量 ICS 或低剂量 ICS+ LABA,, 茶碱 Step 4 中剂量 ICS+LABA 可选 : 中剂量 ICS+, 或茶碱 Step 5 高剂量 ICS + LABA 可选 : 高剂量 ICS+ 或茶碱及推荐 明确过敏患者应用奥玛珠单抗 每级均需要患者教育及环境控制 Step 6 使用情况, 高剂量 ICS+ 环境控制情况 LABA + 口服激素可选 : 高剂量 ICS+ 评估控制或茶碱 + 口服激素及 推荐明确过敏患者应用奥玛珠单抗 EPR-3, p291-296 升级治疗前 需了解药物 降级治疗 ( 哮喘控制良好 达 3 个月 ) 18
阶梯治疗 与口服孟鲁司特相比, 雾化吸入普米克 令舒 显著增加呼气峰流速 首选药物原则 : 在临床治疗中, 要权衡药物的利弊以选择最优化的治疗方案 Step2,Step3 首选 ICS 治疗 根据患者的需要, 个人情况以及药物治疗效果进行个体化治疗 一项对有轻度持续性哮喘或再发喘息的 2-8 岁儿童为期 52 周的研究, 随机给予一天一次雾化吸入普米克 令舒.5mg, 口服孟鲁司特 4 或 5mg 研究结果显示 : 治疗 12 周后, 与口服孟鲁司特组相比, 普米克 令舒 组晨起及夜间呼气峰流速均显著增加 19 Szefler SJ, et al. Comparative study of budesonide inhalation suspension and montelukast In young children with m ild persistent asthm a. J Allergy Clin Im m unol. 27; 12:143-5 普米克令舒用法用量详见说明书 与口服孟鲁司特相比, 雾化吸入普米克 令舒 显著减少哮喘发作次数 哮喘急性发作期的治疗原则 28 中国儿童支气管哮喘诊断和防治指南 研究结果显示 : 52 周期间, 与口服孟鲁司特组相比, 普米克 令舒 组轻度或重 度哮喘急性发作率更少 (P <.5). 大剂量 ICS 对儿童哮喘发作的治疗有一定帮助, 选用雾化吸入布地奈德混悬液 1mg/ 次, 每 6~8 小时用一次 Szefler SJ. Et al. Com parative study of budesonide inhalation suspension and m ontelukast In young children with m ild persistent asthm a. J Allergy Clin Im m unol. 27; 12:143-5 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南, 中华儿科杂志.28;46:745-53 22 雾化吸入布地奈德混悬液治疗哮喘急性发作的用法 雾化吸入布地奈德混悬液治疗哮喘慢性持续和临床缓解期的用法 * 患儿有明显呼吸困难, 氧饱和度 9 9% 申昆玲, 等. 糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识. 临床儿科杂志.211;29(1):86-91. 23 *.25mg/ 天为雾化吸入维持治疗的最低剂量 & 即使已减至最低剂量, 仍然要求 3~6 个月评估一次, 以 GINA 所规定的完全控制为最终目标, 予以长期维持 申昆玲, 等. 糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识. 临床儿科杂志.211;29(1):86-91.
Singhi SD.Kum ar L,et al Efficacy of nebulized budesonde com pared to oral prednisolone in acute bronchial asthm a Acta Paediatr.1999;88(8)835-4 肺指数 呼吸窘迫评分 12 高剂量雾化吸入布地奈德快速有效控制哮喘急性发作 6 8 4 雾化前 *p<.1 随机双盲 双模拟, 与口服强的松龙对照研究 8 例 2-12 岁中重度哮喘急性发作患儿 *p<.1 三剂雾化结束 *p<.1 *p<.1 雾化结束后 1 小时 雾化结束后 2 小时 雾化吸入布地奈德 (.8mg 三剂, 间隔半小时 )+ 雾化吸入沙丁胺醇 (.15mg/kg 三剂, 间隔半小时 N=41 口服强的松龙 ( 雾化吸入沙丁胺醇之前,2mg/kg 2mg/kg)+ 雾化吸入沙丁胺醇 (.15mg/kg 三剂, 间隔半小时 ) N=39 结果显示 : 布地奈德三剂雾化治疗后即刻 1 小时即能有效改善患者肺指数 呼吸窘迫评分, 作用明显优于全身激素组 Singhi SD.Kum ar L,et al Efficacy of nebulized budesonde com pared to oral prednisolone in acute bronchial asthm a Acta Paediatr.1999;88(8)835-4 25 高剂量雾化吸入布地奈德治疗哮喘急性发作优于全身激素 雾化吸入布地奈德 (.8mg 共 3 次, 间隔半小时 )+ 雾化吸入沙丁胺醇 (.15mg/kg 共 3 次, 间隔半小时 ) n=41 急性哮喘完全缓解比例 (%) 1 8 6 4 2 P<.1 P<.1 P<.1 三剂雾化结束雾化结束后 1 小时雾化结束后 2 小时 口服强的松龙 ( 雾化吸入沙丁胺醇之前, 2mg/kg)+ 雾化吸入沙丁胺醇 (.15mg/kg 共 3 次, 间隔半小时 ) n=39 8 例 2-12 岁中到重度哮喘急性发作患儿 结果显示 : 布地奈德组治疗急性哮喘完全缓解比例在三剂雾化结束后 及结束后 1 2 小时均优于口服强的松龙组 26 START 研究 : 使用布地奈德 5 年, 儿童身高发育未受影响 按照 GINA 推荐方案哮喘患儿长期规律雾化吸入布地奈德对下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴 (HPA) 功能无明显影响 NS 3 各组间 P=NS NS 血清皮质醇浓度 (nmol/l ) 25 2 15 1 5 年龄 5-15 岁 * 健康对照组 治疗前 治疗 6 周后 n=3 布地奈德.5mg bid 治疗组 n=3 Pedersen S,Pauwels R,Busse W,et al.at S.24.Abstracts.A37. Zhan JY et al. Influence of Nebulized Corticosteroid on Hypothalam ic -Pituitary - Adrenal Axis in Children with Asthm a J Appl Clin Pediatr 29;24:1244-6 按照 GINA 推荐方案哮喘患儿长期规律雾化吸入布地奈德对下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴 (HPA) 功能无明显影响 布地奈德是唯一 FDA 批准的雾化吸入型糖皮质激素 5 24h 尿游离皮质醇与肌酐比值 (nmol/mmol) 4 35 3 25 2 15 1 5 * 与对照组 治疗前相比,P=NS 健康对照组治疗前 n=3 布地奈德.5mg bid * 66 周布地奈德.5mg bid * 66 周后改为.5mg qd * * 治疗 6 周后治疗 12 周后治疗组 n=3 Zhan JY et al. Influence of Nebulized Corticosteroid on Hypothalam ic -Pituitary - Adrenal Axis in Children with Asthm a J Appl Clin Pediatr 29;24:1244-6 瑞典 99% 孕妇 (1995-1997) 统计调查 先天畸形发生率 两组无显著统计学差异 1995-1997 年间瑞典 99% 孕妇的统计调查结果 : 孕早期使用布地奈德不增加先天畸形发生率, 与普通人群相比无显著统计学差异 Silverman 孕期 M, et B 类 al. : Outcome 动物实验阴性 of pregnancy, 无人体资料 或动物试验阳性 in a randomized controlled, 但大量的人体临床应用数据阴性 study of patients with asthma. exposed to budesonide, Ann Allergy Asthma Immunol. 25;95:566 57 Kallen B, Rydhstroem H, Aberg A. Congenital malformations after the use of inhaled budesonide in early pregnancy. Obstet Gynecol 1999;93:392-395
长期管理 哮喘控制 EPR-3, Page 78 确定当期治疗级别 控制情况评估 未控制 有无诊断问题 了解吸入技术掌握情况及依从性 评估及处理症状加重的因素 ( 环境, 合并症 ) 升级治疗 药物自我管理行动计划 考虑到过敏问题 如果控制良好, 继续随访以确保长期控制治疗, 同时维持使用最小剂量药物 询问病人 是否因为哮喘症状而在夜间或清晨醒来? 是否比平时吸入更多的急性期缓解药物? 是否需要紧急援助? ( 诊所, 急诊室, 等 ) 是否正常参加日常活动或所期望的活动? 诱发喘息的刺激物是什么? ( 如何避免?) 31 32-4 岁哮喘控制情况及治疗方案的选择 EPR-3, p75, 39 5-11 岁哮喘控制情况及治疗方案的选择 33 34 EPR-3, p76, 31 根据哮喘控制情况推荐的治疗方案 MIST 研究 控制良好 控制不佳 未控制 维持现有治疗 升 1 级治疗 建议短期口服激素 2-6 周后重新评估 在反复喘息 哮喘预测指数阳性, 去年至少发作 >1 次的反复喘息患儿中, 日常小剂量雾化吸入布地奈德混悬液是否会比间断高剂量雾化吸入布地奈德混悬液更有效 : 哮喘控制良好至少 3 个月再考虑降级治疗 药物副作用, 注意个体化治疗 升 1-2 级治疗 2 周后重新评估 评估疗效的指标 -- 发作时应用全身激素治疗 ( 危险因素 ) 药物副作用, 注意个体化治疗 MIST 是第一个针对 EPR-3 推荐哮喘预测指数阳性患儿治疗方案 : 早期间断雾化吸入高剂量 ICS 与每日雾化吸入低剂量 ICS 进行比较 升级治疗前注意依从性及环境控制情况 的研究 35 36
MIST 研究对象 (12 12~53 月龄儿童 ) 是第一个针对 EPR-3 推荐哮喘预测指数阳性患儿治疗方案 MIST 研究剂量对照 入选标准 过去一年至少有 4 次喘息发作 ( 或喘息发作 3 次, 控制药应用 3 个月 ) mapi 阳性 其中至少有 1 次发作需要应用全身激素者 或至少有 1 次需要急诊监护或住院者 在 2 周导入期间, 每周应用沙丁胺醇少于 3 天, 夜间觉醒少于 2 晚者 排除标准 过去一年中因喘息曾接受 6 次以上全身激素治疗者 过去一年中因喘息曾住院超过 2 次者 37 38 急性发作后泼尼松龙干预治疗的患者比例对照 呼吸道疾病干预治疗的病人数量对照 39 4 MIST 结论 MIST 是第一个针对 EPR-3 推荐哮喘预测指数阳性患儿治疗方案 : 早期间断雾化吸入高剂量布地奈德混悬液与每日雾化吸入低剂量布地奈德混悬液进行比较的研究 研究结论建议对于符合上述研究标准的喘息患儿 间断使用 7 天高剂量布地奈德雾化吸入治疗 与每日低剂量相比, 更推荐间断高剂量应用 结果相似 使用频次更少 更少剂量 ICS 暴露 :ICS 剂量间断使用组为 49.9mg; 每日低剂量组 14 mg 结束语 吸入糖皮质激素是防治哮喘的有效治疗手段 儿童哮喘的治疗方案选择,Step2,Step3 首选 ICS 哮喘急性发作, 选择高剂量布地奈德联合支气管扩张剂雾化治疗, 可以有效控制呼吸急促症状 哮喘治疗需要长期管理, 根据哮喘控制情况选择合适的治疗方案 按照 GINA 推荐方案哮喘患儿长期规律雾化吸入布地奈德对下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴 (HPA) 功能无明显影响 布地奈德是唯一 FDA 批准的雾化吸入型糖皮质激素 41 42
谢 谢 43