中国循证儿科杂志 2010 年 9 月第 5 卷第 5 期 367 literaturesreportedtheresultsselectivelyand2literaturesdiscribedthesourcesofotherbias.1norctreportedthewheeze relate

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培艮富
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366 ChinJEvidBasedPediatr September2010,Vol5,No5 论著 DOI:10.3969/j.isn.1673 5501.2010.05.

1 366 ChinJEvidBasedPediatr September2010,Vol5,No5 论著 DOI: /j.isn 孟鲁司特治疗婴幼儿喘息疗效和安全性系统评价张 1,2 宏 3 李维辛 4 刘雅莉 1 孙应彪摘要目的评价孟鲁司特对 <2 岁喘息患儿的疗效及安全性方法计算机检索 EMBASE PubMed 在研对照试验数据库 Cochrane 图书馆中文科技期刊全文数据库中国期刊全文数据库和万方数字化期刊群, 检索时间均从建库至 2010 年 3 月并手工检索相关会议论文集药厂资料及所有纳入文献的参考文献, 获得孟鲁司特治疗 <2 岁喘息患儿安慰剂对照的 RCT 文献采用 Cochrane 评价手册推荐的方法评估纳入文献的方法学质量以喘息相关病死率临床症状评分和 β 2 受体激动剂糖皮质激素需求量为主要结局指标, 以不良反应发生率和生活质量为次要结局指标对无法进行定量合并的文献进行描述性分析结果共检索到相关文献 906 篇, 其中符合纳入标准的 6 篇 RCT 文献进入系统评价 5 篇文献为在研对照数据库登记的研究纳入对象为喘息患儿文献质量评价结果显示 :4 篇文献详细描述了随机化分组的方法,3 篇文献描述了分配隐藏,6 篇文献均采用双盲法,5 篇文献存在选择性报告研究结果,2 篇文献描述了其他偏倚来源 2 篇 RCT 文献的失访率较高 ( 分别为 21.7% 和 32.1%) 因各纳入文献间存在明显的临床异质性, 无法进行 Meta 分析, 故而描述性分析 1 纳入文献均无喘息相关死亡的报道 ;2 孟鲁司特 4mg d -1 或 8mg d -1 组临床症状评分使用 β 2 受体激动剂和糖皮质激素等, 与安慰剂组差异均无统计学意义 ( 均 P>0.05);3 纳入文献均报道了研究过程中药物不良反应的发生率, 患儿对孟鲁司特有较好的耐受性孟鲁司特组和安慰剂组不良反应发生率差异无统计学意义 (P> 0.05) 6 篇文献均没有生活质量的评价指标结论现有研究尚不能证实孟鲁司特治疗 <2 岁婴幼儿喘息有效, 治疗 20 周也未见明显的不良反应关键词孟鲁司特 ; 婴幼儿 ; 喘息 ; 系统评价 Montelukastforwheezeininfants:asystematicreview ofeficacyandsafety ZHANGHong 1,2,LIWei xin 3,LIU Ya li 4,SUN Ying biao 1 (1PublicHealthColegeofLanzhouUniversity,Lanzhou730000, China;2DepartmentofPediatrics,People shospitalofgansuprovince,lanzhou730000,china;3firsthospitaloflanzhou University,Lanzhou730000,China;4Evidence basedmedicalcenteroflanzhouuniversity,lanzhou730000,china) CorespondingAuthor:SUNYing biao,e mail:sunyingbiao2010@163.com Abstract Objective Toevaluatetheeficacyandsafetyofmontelukastforwheezeininfantsyoungerthan2yearsold. Methods TheCochraneLibrary,EMBASE,PubMed,thedatabasesofongoingtrials CurentControledTrials,ChinaNational KnowledgeInfrastructure,VIPDatabaseforChineseTechnicalPeriodicals,DigitalJournalofWanfangDataweresearchedfrom establishmenttomarch2010.additionaldataweresoughtfrom therelatedacademicmeeting,industryandreferencelistsof includedtrials.randomizedcontroledtrials(rcts)wereselectedtocomparemontelukastwithplaceboininfantsyoungerthan2 yearsoldwithwheeze.thecochranehandbook5.0.2wasusedtoevaluatethemethodologicalquality.thewheeze related mortality,thescoreofclinicalsymptom andtherapeuticdoseofaleviatingwheezedrugweretakenwereprimaryoutcomes,the adverseefectsandqualityoflifeweretakenassecondaryoutcomes.ifsuitabledatacouldnotbemerged,theresultsofspecific trialweredescribedonly.results Wesearched906literatures,6RCTsthatmettheinclusioncriteriawereenroled.TwoRCTs hadhighdropoutsorwithdrawals(21.7%,32.1% respectively).therewasclinicalheterogeneityinsixincludedrcts,wecould notdometa analysisandonlydescribedtheresultsofeverytrial.childrenwhowerediagnosedasbronchiolitis,asthmaorhad similarsymptomsofasthmawereenroledintothestudy.theasesmentofliteraturequalityshowed4literaturesdiscribedthe methodofrandom alocationindetail,3literaturesdiscribedalocationconcealment,6literaturesuseddouble blindmethod,5 作者单位 1 兰州大学公共卫生学院兰州,730000;2 甘肃省人民医院儿科兰州,730000;3 兰州大学第一医院兰州,730000;4 兰州大学循证医学中心兰州, 通讯作者孙应彪,E mail:sunyingbiao2010@163.com

2 中国循证儿科杂志 2010 年 9 月第 5 卷第 5 期 367 literaturesreportedtheresultsselectivelyand2literaturesdiscribedthesourcesofotherbias.1norctreportedthewheeze relatedmortality;2therewasnosignificantdiferenceinthescoreofclinicalsymptom,therapeuticdoseofaleviatingwheezedrug betweenthemontelukastandplacebo(p>0.05);3therewasnosignificantdiferenceintheadverseefects(diarhea,fever, vomitingandincreasedalanineaminotransferase)betweenthemontelukastandplacebo(p>0.05).conclusions Compared withplacebo,thereisnosuficientevidencethatmontelukasthasmoreeficacyormoreadverseefectsduring20 weektreatmentfor wheezeininfantsbelow2yearsold. Keywords Montelukast; Infant; Wheeze; Systematicreview 目前, 白三烯受体拮抗剂是除糖皮质激素之外唯一可单独应用的长期控制哮喘发作的药物, 可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合治疗用药白三烯受体拮抗剂可减轻哮喘症状改善肺功能和减少哮喘恶化, 对轻中度哮喘运动性哮喘和冷空气诱发的哮喘均有较好疗效 [1] 孟鲁司特( 商品名顺尔宁 ) 是高选择性半胱氨酸白三烯 D4(LTD4) 受体拮抗剂, 用于预防和长期治疗 12 岁的哮喘患者 ;2000 年 3 月美国 FDA 批准用于预防和长期治疗 2~5 岁哮喘患儿多项研究表明 [2~4], 孟鲁司特能减轻 2 岁哮喘患儿的哮喘症状, 且有很好的安全性和耐受性但对于 <2 岁婴幼儿喘息的疗效及安全性尚无明确结论因此, 本研究检索相关数据库, 收集 2010 年 3 月前发表的孟鲁司特治疗 <2 岁喘息患儿的 RCT 文献, 对有效性及安全性指标进行系统评价, 以期为临床合理治疗提供循证依据 1 方法 1.1 文献纳入和排除标准 1RCT 研究 2 诊断为支气管哮喘或喘息的患儿 ; 年龄 <2 岁, 种族不限 3 哮喘或喘息的诊断符合目前国内外公认的标准 [5,6] 4 治疗组予孟鲁司特 ; 对照组予安慰剂 ; 剂量和疗程不限 5 文献语种发表年限不限 6 无 1.2 项下主要和次要观察指标或无法提取资料的文献予以排除 1.2 疗效判定指标主要结局指标 :1 喘息相关病死率 ; 2 喘息症状 ( 包括临床症状评分 );3 使用喘息缓解药物 (β 2 受体激动剂或糖皮质激素 ) 治疗需求量次要结局指标 :1 不良反应发生率 ;2 生活质量 1.3 文献检索数据库西文数据库包括 EMBASE PubMed 在研对照试验数据库 (databases ofongoing trials curent controledtrials, trials.com) 和 Cochrane 图书馆 ; 中文数据库包括中文科技期刊全文数据库中国期刊全文数据库和万方数字化期刊群检索时间均从建库至 2010 年 3 月检索策略英文检索词 :asthma wheeze infant montelukast leulzotriene receptor antagonist montelukast sodium singulair; 中文检索词 : 哮喘喘息婴幼儿孟鲁司特白三烯受体拮抗剂和顺尔宁检索策略采用主题词与自由词相结合的方式, 并根据具体数据库调整, 所有检索策略均通过多次预检索后确定另外, 手工检索相关会议论文集药厂资料及所有纳入文献中的参考文献 1.4 纳入和排除文献本文作者张宏和李维辛分别独立阅读经检索所获文献题目和摘要, 在排除明显不符合纳入标准的文献后, 对可能符合纳入标准的文献阅读全文, 以确定是否真正符合纳入标准 ; 两者有分歧时与本文通讯作者孙应彪讨论确定 1.5 文献资料提取 1 纳入文献的一般情况 : 作者发表时间设计类型样本量年龄干预措施基线资料的可比性药物剂量和疗程等 ;21.6 项中文献质量评价的相关内容 ;3 主要和次要结局指标 1.6 文献质量评价采用 Cochrane 评价手册版推荐的质量评价标准评价纳入文献的方法学质量, 包括 6 项 : 1 随机分配方法 ;2 分配方案隐藏 ;3 对研究对象治疗方案实施者研究结果测量者采用盲法 ;4 结果数据的完整性 ;5 选择性报告研究结果 ;6 其他偏倚来源针对每篇纳入文献, 对上述 6 项作出是 ( 低度偏倚 ) 否 ( 高度偏倚 ) 和不清楚 ( 缺乏相关信息或偏倚情况不确定 ) 的判断 1.7 统计学方法采用 RevMan5.0 软件进行 Meta 分析连续性变量采用均数差 (MD), 二分类变量采用 RR 及其 95%CI 表示首先对纳入研究进行临床异质性和方法学异质性分析 ; 再采用 χ 2 检验分析统计学异质性, 若 P>0.1 和 I 2 <50%, 说明无统计学异质性, 采用固定效应模型进行分析若存在统计学异质性 (P<0.1,I 2 50%) 时, 先分析异质性来源, 对不同药物使用亚组分析, 对交叉设计的文献进行敏感性分析 ; 若仍不能消除异质性, 数据从临床意义角度能够进行合并者, 则采用随机效应模型进行合并分析 P<0.05 为差异有统计学意义若纳入文献提供的数据不能进行 Meta 分析, 则进行描述性分析 2 结果 2.1 一般情况初检获得相关文献 906 篇 ( 英文文献 897 篇, 中文文献 9 篇 ), 未检出灰色文献通过阅读文题和摘要,7 篇 RCT 文献可能符合纳入标准 ; 通过阅读文献排除 1 篇无安慰剂对照的文献 [7], 最终纳入 6 篇 RCT 文献 [8~13], 文献的筛选流程见图 1

3 ８ＪＥＢＰＳｐｍＶＮ访率分别为和纳入篇Ｒ文献的一般情况见表纳入文献的质量评价篇文献８详细描述了篇文献８描述了分配隐藏篇文随机化分组的方法献８均采用双盲法篇文献８存在选择性报告研究结果篇文献８描述了其他偏倚来源篇文献进分析篇文献８的报告结果符合在研试验对行了Ｉ照数据库中登记的研究方案篇文献８孟鲁司特组和安慰剂组的基线具可比性并给出详细资料篇文献的基线水平有差异但无显著临床意义图文献筛选流程图ＦＦｗｆｐ文献８为在研对照数据库登记的研究纳入的篇文献实施地分别为以色列８美国丹麦和比利时其中篇８为多中心研究研究时间最长为年纳入的样本量最大为例最小为例患儿年龄为个月文献８纳入毛细支气管炎患儿为研究对象文献以呼吸道合胞病毒ＲＳＶ感染所以哮喘或有哮致毛细支气管炎患儿为研究对象文献喘类似症状患儿为研究对象文献以毛细支气管炎或有喘息类似症状患儿为研究对象篇文献８报告图纳入篇Ｒ文献的质量评价结果其余文献未描述篇文献报告失了患儿的依从性ＦＱｍｆＲ表纳入文献的一般特征ｆＡＬｆｍｆｗｐ ± ８ＲＳＶＳＧｐＤＡｍＢ８８Ｂ８ＤＭＬＫｍ ± ± ± ８± ＰＭＬＫｍ８ ± ８ＭＬＫ８ｍｗ ± ＰＭＬＫｍｗＮ８ＰＭＬＫｍＮＭＬＫ８ｍＰＭＬＫｍＭＬＫ８ｍＰＭＬＫｍｍ８ＡＡｍｍＫｋｍｐｍ８ＢＫｍｋｍｐｍＢ８ＲＩｍｋｍｐｍＰｍＲＳＶ８ｗｍＮＮＮＮＰＮｍＭＬＫｍｋｗｗｋ系统评价结果的报道文献报道研究期间有例患儿死亡其中例病死率死于呼吸窘迫综合征和脓毒症例死于房间火灾热灼伤篇纳入的Ｒ文献均无喘息相关死亡

4 中国循证儿科杂志 2010 年 9 月第 5 卷第 5 期 369 研究者经评价认为与使用孟鲁司特无关 [8,9] 喘息症状评分 2 篇 RCT 文献报道了喘息的临床症状评分, 因各文献纳入的患儿年龄孟鲁司特的治疗疗程以及症状评分的方法均不同, 无法进行 Meta 分析, 进行描述性分析文献 [8] 报道了孟鲁司特组与安慰剂组的喘息临床症状评分 ( 采用 Wang 氏评分法 [14] ), 结果显示, 安慰剂组临床症状评分低于孟鲁司特组,(4.8±2.2) 分 vs(6.1±2.4) 分, 但差异无统计学意义 (P=0.06) 文献 [9] 报道了孟鲁司特组和安慰剂组的喘息临床症状评分 ( 根据患儿咳嗽喘息干湿音和胸部矛盾运动评分 ) 治疗 4 周时的临床症状评分 : 孟鲁司特 4mg d -1 亚组为 0.59±0.48, 孟鲁司特 8mg d -1 亚组为 0.60± 0 47, 安慰剂组为 0.61±0.51,3 组差异总体上无统计学意义 (P>0.05); 治疗 24 周时的临床症状评分 : 孟鲁司特 4 mg d -1 亚组为 0.34±0.35, 孟鲁司特 8mg d -1 亚组为 0.37±0.37, 安慰剂组为 0.39±0.39,3 组差异总体上无统计学意义 (P>0.05) 使用喘息缓解药物治疗需求量文献 [9,10,13] 报道了研究期间使用喘息缓解药物治疗需求量, 因各研究观察的指标不同, 无法进行 Meta 分析, 故而进行描述性分析文献 [9] 报道了孟鲁司特组和安慰剂组使用 β 2 受体激动剂和全身糖皮质激素天数的百分比治疗 4 周未使用 β 2 受体激动剂天数的百分比 : 孟鲁司特 4mg d -1 亚组为 (63.6±31.2)%, 孟鲁司特 8mg d -1 亚组为 (66.2± 29 2)%, 安慰剂组为 (66.2±32.1)%,3 组差异总体上无统计学意义 (P>0.05); 治疗 24 周全身糖皮质激素使用的百分比 : 孟鲁司特 4mg d -1 亚组为 22.5%, 孟鲁司特 8 mg d -1 亚组为 19.4%, 安慰剂组为 19.2%,3 组差异总体上无统计学意义 (P>0.05) 文献 [10] 报道了孟鲁司特组和安慰剂组未使用 β 2 受体激动剂天数每天使用 β 2 受体激动剂人数和口服糖皮质激素的百分比未使用 β 2 受体激动剂天数的百分比 : 孟鲁司特组为 (66.5±33.1)%, 安慰剂组为 (59.5±33.1)%, 两组差异无统计学意义 (P=0.081) 每天使用 β 2 受体激动剂的人数 : 孟鲁司特组为 0.75±0.90, 安慰剂组为 0.87±0.80, 两组差异无统计学意义 (P=0.218) 需口服糖皮质激素的百分比 : 孟鲁司特组为 14.9%, 安慰剂组为 7.4%, 两组差异无统计学意义 (P=0.106) 文献 [13] 报道了治疗期间需吸入糖皮质激素治疗的人数, 孟鲁司特组为 5/31 例, 安慰剂组为 3/27 例, 两组差异无统计学意义 (P=0.72), 两组均无患儿使用口服糖皮质激素治疗 [8~13] 药物不良反应发生率 6 篇文献均报道了研究过程中药物不良反应的发生率, 均报道患儿对孟鲁司特有较好的耐受性 6 篇文献均报道孟鲁司特组和安慰剂组有不同程度的不良反应发生, 但两组差异无统计学意义 (P>0.05) 由于每篇文献报道的不良反应不尽相同, 存在显著的异质性, 无法进行 Meta 分析, 进行描述性分析文献 [8] 报道研究期间发现 10 种药物不良反应, 未见严重不良反应, 没有因药物不良反应退出研究的患儿文献 [9] 报道孟鲁司特 4mg d -1 亚组 8mg d -1 亚组和安慰剂组临床不良反应的发生率分别为 84.1% 82 1% 和 81.4%, 药物相关不良反应的发生率分别为 4 4% 2.8% 和 4.1%, 严重不良反应 ( 包括肺炎细支气管炎肠胃炎和药物过量等 ) 发生率分别为 13.0% 16.6% 和 16 0%, 因临床不良反应而退出研究分别为 1.9% 2 8% 和 2 8%, 生化指标异常发生率分别为 9.0% 8.2% 和 8 4%, 因生化指标异常退出研究分别为 0.6% 1.6% 和 0 3% 3 组间上述不良反应生化指标异常发生率及退出研究人数的比例差异均无统计学意义 ( 均 P>0.05) 文献 [10] 报道孟鲁司特组与安慰剂组临床不良反应发生率差异无统计学意义常见的不良反应为上呼吸道感染哮喘发热腹泻和呕吐, 两组发生率均 >10%, 两组各有 3 例因不良反应而退出生化指标异常发生率两组均 < 5%, 差异无统计学意义, 没有患儿因生化指标异常而退出研究文献 [11] 报道 8 例患儿发现 24 种临床不良反应, 未见严重的不良反应发生, 无患儿因不良反应而退出研究 ; 常见的不良反应是哮喘和腹泻 ; 认为腹泻和恶心等不良反应与孟鲁司特相关孟鲁司特组和安慰剂组分别有 2 例和 1 例患儿出现贫血, 研究者认为与孟鲁司特无关文献 [12] 报道 1~3 月龄患儿对孟鲁司特 4 或 8mg d -1 亚组均有良好的安全性和耐受性, 未见严重的临床不良反应发生, 常见的不良反应有喘息腹泻呕吐和发热等, 孟鲁司特组和安慰剂组均有发生, 研究者认为与药物无关 ; 孟鲁司特组 3 例患儿 AST 升高 ( 治疗 14~41d), 研究者认为可能与药物相关, 但不严重生活质量纳入的 6 篇 RCT 文献均无患儿生活质量的研究报道 3 讨论 3.1 纳入文献的总体质量本系统评价纳入的 6 篇 RCT [8~10,12] 文献中,4 篇文献详细描述了随机化分组的方法,3 [8,9,13] 篇文献描述了分配隐藏,6 篇文献均采用双盲法,5 篇 [8~12] [8,9] 文献存在选择性报告研究结果,2 篇文献描述了其他偏倚来源提示本系统评价纳入的文献质量较好, 证据等级强度中等 3.2 孟鲁司特治疗 <2 岁喘息患儿的疗效本系统评价纳入 6 篇 RCT 文献, 由于临床异质性的原因, 无法进行 Meta 分析系统评价结果显示, 在毛细支气管炎急性期患儿的研究中 [8], 孟鲁司特组和安慰剂组喘息临床症状评分

5 370 ChinJEvidBasedPediatr September2010,Vol5,No5 差异无统计学意义, 提示孟鲁司特在因毛细支气管炎住院 [15] 的 <2 岁喘息患儿治疗中无明显优势与 Bisgaard 等研究结果相似, 孟鲁司特在喘息发作或恶化时治疗无效在 RSV 感染所致毛细支气管炎患儿研究 [10], 孟鲁司特 4 和 8 mg d -1 亚组在治疗 4 周和 24 周时的哮喘临床症状评分与安慰剂组差异无统计学意义一项纳入 RSV 感染所致的毛细支气管炎 3~36 个月患儿双盲 RCT 研究显示 [16], 孟鲁司特组与安慰剂组的无症状天数的百分比分别为 22% 和 4%, 两组差异有统计学意义 (P=0.015), 提示孟鲁司特能增加症状缓解的天数, 降低喘息的发作, 但同时指出孟鲁司特在毛细支气管炎感染的前 2 周无明显疗效 Harmanci [17] 等对 2~5 岁哮喘患儿的研究显示, 使用孟鲁司特 12 个月, 能使哮喘恶化程度减少 31%, 延迟了哮喘第 1 次发作的时间, 减少了吸入糖皮质激素的使用此外, 有研究显示孟鲁司特对病毒导致喘息的 2~14 岁患儿有效 [18] 本系统评价结果显示, 在喘息临床症状评分及 β 2 受体激动剂糖皮质激素使用方面, 孟鲁司特组与安慰剂组差异均无统计学意义, 提示目前的研究证据不能证明孟鲁司特在治疗 <2 岁喘息患儿中的优势 3.3 孟鲁司特治疗 <2 岁喘息患儿的安全性本系统评价结果显示, 研究期间无药物相关死亡及喘息并发症 ( 如呼吸衰竭等 ) 的发生孟鲁司特组和安慰剂组均有不同程度的不良反应发生, 表现为腹泻呕吐发热喘息 AST 增高和贫血等, 两组不良反应发生率差异均无统计学意义提示,<2 岁患儿口服孟鲁司特 4~8mg d -1 有较好的安全性和耐受性, 但由于本系统评价纳入的 RCT 文献孟鲁司特最长疗程为 20 周, 故孟鲁司特的长期安全性和耐受性目前尚不能确定哮喘患儿治疗时间较长, 除要考虑疗效外, 还有考虑不良反应, 也应当关注哮喘治疗期间的生活质量, 本研究正是考虑到这一方面在次要结局指标中特别设计了生活质量指标的项目, 但遗憾的是纳入的 6 篇文献均未观察生活质量指标, 应当在今后的相关研究中给予重视本系统评价的不足之处和局限性 :1 本系统评价仅纳入了中英文及公开发表的文献, 对灰色文献的检索可能不够全面, 而且可能存在发表偏倚 2 纳入的 2 篇 RCT 文献的失访率较高, 分别为 21.7% 和 32.1%; 同时纳入 RCT 文献中研究对象的年龄和孟鲁司特疗程不同, 存在明显的临床异质性, 无法采用 Meta 分析对相关指标进行定量合并本研究结果显示, 目前尚无足够证据证明孟鲁司特在治疗 <2 岁婴幼儿喘息中有明显疗效, 但孟鲁司特治疗 20 周也未见明显的不良反应参考文献 [1]ChippsBE.Asthmaininfantsandchildren.ClinCornerstone, 2008,8(4):44 61 [2]KnorB,FranchiLM,BisgaardH,etal.Montelukast,a leukotrienereceptorantagonist,forthetreatmentofpersistent asthmainchildrenaged2to5years.pediatrics,2001,108 (3):34 [3]ReisTF,ChervinskyP,DockhornRJ,etal.Montelukast,a once dailyleukotrienereceptorantagonist,inthetreatmentof chronicasthma:amulticenter,randomized,double blindtrial. MontelukastClinicalResearchStudyGroup.ArchInternMed, 1998,158(11): [4]KnorB,MatzJ,BernsteinJA,etal.Montelukastforchronic asthmain6 to14 year oldchildren:arandomized,double blindtrial.pediatricmontelukaststudygroup.jama,1998, 279(15): [5]Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Global InitiativeforAsthma(Gina), Available at: www. ginasthma.org [6] 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南.ChinJPediatr( 中华儿科杂志 ),2008,46(10): [7]MigoyaE,KearnsGL,HartfordA,etal.Pharmacokineticsof montelukastinasthmaticpatients6to24monthsold.jclin Pharmacol,2004,44(5): [8]AmiravI,LuderAS,KrugerN,etal.Adouble blind,placebo controled, randomized trial of montelukast for acute bronchiolitis.pediatrics,2008,122(6): [9]Bisgaard H, Flores Nunez A, Goh A, et al.study of montelukastforthetreatmentofrespiratorysymptomsofpost respiratorysyncytialvirusbronchiolitisinchildren.amjrespir CritCareMed,2008,178(8): [10]VanAdelsbergJ,MoyJ,WeiLX,etal.Safety,tolerability, andexploratoryeficacyofmontelukastin6 to24 month old patientswithasthma.curmedresopin,2005,21(6): [11]KnorB,MagantiL,RamakrishnanR,etal.Pharmacokinetics andsafetyofmontelukastinchildrenaged3to6months.jclin Pharmacol,2006,46(6): [12]KearnsGL,LuS,MagantiL,etal.Pharmacokineticsand safetyofmontelukastoralgranulesinchildren1to3monthsof agewithbronchiolitis.jclinpharmacol,2008,48(4): [13]ProesmansM,SauerK,GovaereE,etal.Montelukastdoesnot preventreactiveairwaydiseaseinyoungchildrenhospitalizedfor RSVbronchiolitis.ActaPaediatr,2009,98(11): [14]WangEE,MilnerRA,NavasL,etal.Observeragreementfor resperatorysignsandoximetryininfantshospitalizedwithlower respiratoryinfections.amrevrespirdis,1992,145(1): [15]BisgaardH,ZielenS,Garcia GarciaML,etal.Montelukast reducesasthmaexacerbationsin2 to5 year oldchildrenwith intermitenasthma.amjrespircritcaremed,2005,171(4): [16]Bisgaard H. Study Group on Montelukastand Respiratory SyncytialVirus.Arandomizedtrialofmontelukastinrespiratory syncytialviruspostbronchiolitis.am JRespirCritCareMed, 2003,167(3): [17]HarmanciK,BakirtasA,TurktasI,etal.Oralmontelukast treatmentofpreschool agedchildrenwithacuteasthma.ann AlergyAsthmaImmunol,2006,96(5): [18]Robertson CF, Price D, Henry R, etal. Short course montelukastforintermitentasthmainchildren:arandomized controledtrial.am JRespirCritCareMed,2007,175(4): ( 收稿日期 : 修回日期 : ) ( 本文编辑 : 丁俊杰 )

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