白三烯调节剂在哮喘治疗中的作用和地位 白三烯调节剂在哮喘治疗中的作用 白三烯调节剂在哮喘治疗中的地位

白三烯调节剂在哮喘治疗中的作用和地位

白三烯调节剂在哮喘治疗中的作用和地位 白三烯调节剂在哮喘治疗中的作用 白三烯调节剂在哮喘治疗中的地位

白三烯调节剂的作用 降低气道的炎症反应 减少哮喘的发作 改善肺功能 减少哮喘症状 一定的支气管扩张作用 Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006

炎症在哮喘中的重要性 哮喘发生的危险因素 哮喘症状 气道高反应性 气道炎症 哮喘触发因素 气道阻塞 AAAAI Pediatric Asthma: Promoting Best Practice Guide for Managing Asthma in Children

白三烯在哮喘发病中的生物学作用 降低粘液转运 释放阳离子蛋白, 损伤上皮细胞 气道上皮 嗜酸粒细胞流入气道 粘液分泌增加 感觉神经 (C- 纤维 ) 血管 水肿 半胱氨酰白三烯炎症细胞 ( 例如肥大细胞, 嗜酸粒细胞 ) 收缩和增殖气道平滑肌 Hay DWP.Chest 1997;111:35S-45S

白三烯受体在炎症细胞的表达 白三烯是重要的炎症介质, 在各种炎症细胞中都有其受体的表达 白三烯是唯一通过抑制其作用可同时改善肺功能和哮喘症状的炎症介质 肺巨噬细胞 B 淋巴细胞 单核细胞 嗜酸粒细胞 Figueroa DJ et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:226 233 Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006

白三烯受体在大 / 小气道的表达 呼吸性细支气管 上皮 中心气道 平滑肌 周围气道 肺泡 肺泡管 Evans J, et al. Clin Exp Allergy Rev 2001;1:142-4

白三烯存在于哮喘患者的气道中 即使吸入高剂量糖皮质激素也不能抑制白三烯 14 12 10 8 6 4 p<0.02* p<0.05* p<0.02* * 与正常对照组比较痰液中白三烯的浓度 ng/ml) ng/ml) 2 0 对照组 所有哮喘患者持续哮喘患者 48 小时内哮喘急性发作 每天吸入糖皮质激素的剂量 : 1444 µg 933 µg Pavord ID et al.am J Respir Crit Care Med 1999;160:1905-1909

白三烯调节剂降低气道组织嗜酸粒细胞水平 P < 0.05 100 50 /mm2 /mm /mm #: 活化嗜酸粒细胞 :EG2 阳性嗜酸粒细胞阳性嗜酸粒细胞活化嗜酸粒细胞 细胞数0 治疗前治疗后治疗前治疗后白三烯受体拮抗剂对照组 Nakamura Y, et al. Thorax 1998 ;53:835-41

白三烯调节剂降低支气管肺泡灌洗液淋巴细胞水平 100 安慰剂白三烯调节剂 支气管肺泡灌洗 液淋巴细胞 k\ml) 80 60 40 20 0 # # P<0.01 盐水 低水平抗原 中等水平抗原 高水平抗原 抗原种类 Calhoun WJ et al.am J Respir Crit Care Med 1998;157:1381 1389

白三烯调节剂可以提高肺功能 双盲 安慰剂对照 交叉试验 19 例 18~60 岁轻度哮喘患者 孟鲁司特治疗剂量为 10mg 每阶段为 4 周治疗期, 2 周洗脱期 评价指标 : 比气道传导率 (sgaw ( sgaw) ) 残气量 (RV RV) 及 1 秒用力呼气容积 (FEV1 ( FEV1) Kraft et al. Chest 2006;130;1726-32

白三烯调节剂可以提高肺功能 0.2 p = 0.008 FEV1 0.15 0.1 0.05 FEV1 自基线改变 L -0.1 0-0.05 安慰剂 孟鲁司特 -0.1 孟鲁司特治疗组 FEV1 平均提高 160ml Kraft et al. Chest 2006;130;1726-32

白三烯调节剂可以改善气体陷闭及哮喘症状 0.05 sgaw RV(L) (L/s/cm H2 O/L) p = 0.006 p = 0.0075 0.02-0.01-0.04-0.07-0.1-0.13-0.16 安慰剂 孟鲁司特 RV 的改善, 与哮喘患者的早晨气短 喘息和胸闷的改善密切相关 (r=0.51-0.64, p=0.008-0.06) p Kraft et al. Chest 2006;130;1726-32

不同剂量的白三烯调节剂对哮喘患者肺功能的改善 双盲 平行 随机对照临床研究 481 例慢性哮喘患者, 分为 4 组 : 安慰剂组 孟鲁司特 2mg 10mg 50mg 组 3 周的干预治疗,1 周的安慰剂洗脱期 评价指标 : 包括 FEV 1 PEFR ( 呼气流速峰值 ) Noonan MJ et al.eur Respir J 1998; 11: 1232 1239

不同剂量的白三烯调节剂对哮喘患者肺功能的改善 23 20 安慰剂 孟鲁司特 2mg 孟鲁司特 10mg 孟鲁司特 50mg # # # # 与安慰剂比较 P<0.05 自基线改变 (%) 17 14 11 8 5 # # # # # # 2-1 早晨 FEV1 下午 FEV1 早晨 PEFR 下午 PEFR Noonan MJ et al.eur Respir J 1998; 11: 1232 1239

不同剂量的白三烯调节剂对哮喘患者症状的改善 0 日间症状评分 β2 受体激动剂的应用 夜间觉醒 -0.2 自基线改变 -0.4-0.6-0.8-1 -1.2-1.4-1.6 # # 安慰剂孟鲁司特 2mg 孟鲁司特 10mg 孟鲁司特 50mg # # # P<0.05 # # # Noonan MJ et al.eur Respir J 1998; 11: 1232 1239

白三烯调节剂的支气管扩张作用 随机 双盲 安慰剂对照研究 14 例咳嗽变异性哮喘患者 8 例接受孟鲁司特 10 mg 治疗,6 例接受安慰剂 7-10 天导入期, 4 周治疗期 评价指标 : 咳嗽频率 Spector SL, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2004 Sep;93(3):232-6

白三烯调节剂对哮喘患者咳嗽症状的改善 咳嗽频率自基线降低 (%) 0% -10% -20% -30% -40% -50% -60% -70% -80% 安慰剂 -20.70% 孟鲁司特 -75.70% Spector SL, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2004 Sep;93(3):232-6

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GINA 2006- - 白三烯调节剂 白三烯调节剂作为哮喘控制药物, 突出 了它的治疗地位, 尤其是在成人治疗领域 Global Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006

白三烯调节剂在哮喘治疗中的新地位 降低第一步 按需使用速效 β 2 - 激动剂 可选择控制药物 第二步第三步第四步哮喘教育环境控制按需使用速效 β 2 - 激动剂选择一种选择一种加用一种或多种 低剂量低剂量 ICS 中 / 高剂量 ICS 吸入性糖皮质加长效 β 2 激动剂加长效 β 2 - 激动剂激素 (ICS) 白三烯调节剂 ( 受体拮抗剂或 中 / 高剂量 ICS 白三烯调节剂 合成抑制剂 ) 低剂量 ICS 加白三烯调节剂 缓释茶碱 低剂量 ICS 加缓释茶碱 增加第五步加用一种或多种 口服糖皮质激素 ( 最小剂量 ) 抗 IgE 治疗 Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006

白三烯调节剂单药治疗轻度哮喘 多中心 双盲 平行 随机对照临床研究 681 例慢性轻度哮喘患者 408 例接受孟鲁司特 10mg,273 例接受安慰剂 2 周导入期, 治疗 12 周,3 周洗脱期 评价指标 :FEV1 和外周血嗜酸性粒细胞计数 Theodore F. R et al.arch intern med 1998, 158(8): 1213-1220

白三烯调节剂单药治疗减少气道炎症 嗜酸粒细胞自基线的改变 0-0.03-0.06-0.09 研究观察时间 ( 周 ) P<0.001 0 3 6 12 15 安慰剂孟鲁司特 109 /L -0.12 Theodore F. R et al.arch intern med 1998, 158(8): 1213-1220 10

白三烯调节剂单药治疗改善肺功能 14 孟鲁司特 安慰剂 P<0.001 FEV1 FEV1 自基线的改变 % 0 12 10 8 6 4 2 0 3 6 9 12 15 研究观察时间 ( 周 ) Theodore F. R et al.arch intern med 1998, 158(8): 1213-1220

白三烯调节剂单药治疗改善哮喘症状 日间症状评分自基线的改变 -0-0.2-0.4-0.6 研究观察时间 ( 周 ) P<0.001 0 3 6 9 12 15 安慰剂孟鲁司特 Theodore F. R et al.arch intern med 1998, 158(8): 1213-1220

白三烯调节剂单药治疗哮喘合并过敏性鼻炎 纳入标准为 18 岁以上 同时存在过敏性鼻炎的慢性哮喘患者 孟鲁司特 (n=225)* 安慰剂安慰剂 (n=230) Day 14 Day 4 Week 0 Week 3 洗脱期 第 I 阶段安慰剂导入 第 II 阶段双盲治疗 * 孟鲁司特的剂量为每晚 10 mg 两组必要时均应用 SABA Busse WW et al.ann Allergy Asthma Immunol 2006;96:60 68

白三烯调节剂单药治疗显著改善哮喘的控制 0.1 孟鲁司特 (n=223) 安慰剂 (n=229) 0 评分自基线的改变 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.54 0.34 0.6 0.7 p=0.002 Busse WW et al.ann Allergy Asthma Immunol 2006;96:60 68

白三烯调节剂单药治疗显著改善哮喘的控制 β 激动剂的使用 夜间症状评分 自基线的改变 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 0.4% ( 0.6 to 0.2) 0 0.05 0.10 0.8% 0.15 ( 1.0 to 0.6) 0.07% ( 0.12 to 0.02) p=0.003 p<0.001 0.20 0.17% ( 0.22 to 0.12) 安慰剂 (n=416) 孟鲁司特 (n=415) Busse WW et al.ann Allergy Asthma Immunol 2006;96:60 68

白三烯调节剂单药治疗显著改善肺功能 自基线的改变 20 15 10 5 0 早晨 1.3% ( 4.4 to 7.0) 早晨 PEFR (L/min) p<0.001 17.2% (11.3 to 23.1) 晚上 PEFR (L/min) 晚上 p<0.001 11.3% (5.5 to 17.1) 5 2.0% ( 7.7 to 3.6) 安慰剂 (n=416) 孟鲁司特 (n=415) Busse WW et al.ann Allergy Asthma Immunol 2006;96:60 68

白三烯调节剂单药治疗显著改善过敏性鼻炎总体评分 6.0 ( 5.0 4.0 LS mean +SE) 3.0 2.0 1.0 评分* 2.15 Busse WW et al.ann Allergy Asthma Immunol 2006;96:60 68 p=0.054 2.40 0 孟鲁司特 (n=205) 安慰剂 (n=218) * 评分越低表示自研究开始后鼻炎的症状改善越好

白三烯调节剂单药治疗运动诱发哮喘 多中心 双盲 平行 随机对照临床研究 106 例运动诱发哮喘患者 52 例接受孟鲁司特 10mg,54 例接受安慰剂 12 周治疗期,2 周洗脱期 评价指标 : FEV1 运动后 FEV1 恢复的时间 Jonathan,et al.n Engl J Med 1998,339;(3):147-152

白三烯调节剂单药治疗显著改善肺功能 -5 0 改变 % FEV1-10 -15 孟鲁司特 安慰剂 (n=52 n=52) (n=54 n=54) -20-25 -30-35 -40 0 5 10 15 30 45 60 运动后时间 (min) 孟鲁司特减少运动后 FEV1 的下降 Jonathan,et al.n Engl J Med 1998,339;(3):147-152

白三烯调节剂单药治疗显著改善肺功能 最低 FEV1 恢复至基线的时间 (min min) 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 安慰剂 孟鲁司特 * * 洗脱期 基线 4 周 8 周 12 周 14 周 试验观察时间 孟鲁司特缩短最低 FEV1 恢复至基线的时间 ( min) * * P<0.05 Jonathan,et al.n Engl J Med 1998,339;(3):147-152

白三烯调节剂与 ICS 长期疗效具有相似性 长期疗效具有相似性 (MIAMI 研究 ) 为期 1 年 平行对照 多中心的研究 380 例 15~85 岁轻度持续哮喘患者 189 例接受孟鲁司特 10mg,191 191 例接受氟替卡松 88ug,Bid 治疗 12 周, 随访 36 周 评价指标 : 无需缓解药物治疗天数 Robert S.et al. Am J of Med 2005 ;118: 649-657

白三烯调节剂与 ICS 长期疗效具有相似性 长期疗效具有相似性 (MIAMI 研究 ) 无需缓解治疗天数 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 基线 FEV>86% 氟替卡松孟鲁司特 基线周 6 周 12 周 16 周 32 周 48 B 双盲期 开放标志期 Robert S.et al. Am J of Med 2005 ;118: 649-657

白三烯调节剂在哮喘治疗中的新地位 降低 第一步 按需使用速效 β 2 - 激动剂 第二步第三步第四步哮喘教育环境控制 按需使用速效 β 2 - 激动剂 增加第五步 选择一种 选择一种 加用一种或多种 加用一种或多种 可选择控制药物 低剂量吸入性糖皮质激素 (ICS) 低剂量 ICS 加长效 β 2 激动剂 中 / 高剂量 ICS 加长效 β 2 - 激动剂 口服糖皮质激素 ( 最小剂量 ) 白三烯调节剂 ( 受体拮抗剂或合成抑制剂 ) 中 / 高剂量 ICS 白三烯调节剂 抗 IgE 治疗 低剂量 ICS 加白三烯调节剂 缓释茶碱 低剂量 ICS 加缓释茶碱 Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006

对于未达控制的中重度哮喘增加 ICS 剂量临床受益有限 超过通常剂量范围增加 ICS 剂量可能并不能带来疗效的进一步改善 高剂量 ICS 增加局部和全身的副作用 指南建议 : 尽可能用最少的剂量控制疾病 治疗反应 疗效全身副作用 0 50 100 200 400 800 1600 ICS 剂量 (µg) Global Initiative for Asthma (GINA): Pocket Guide for Asthma Management and Prevention National Institutes of Health Publication No. 95-3659B, Bethesda, MD, 1998 Lipworth BJ, et al. Semin Respir Crit Care Med 1998;19(6):625-646 Bisgaard H Pediatr Pulmonol 1997;Suppl 15:27-33

LABA 治疗哮喘的优缺点 长效 β 2 - 激动剂 (LABA LABA) ) 作为哮喘的联合用药, 可以改善肺功能 减轻哮喘症状 单用可能掩盖气道的炎症反应, 使哮喘恶化无法得到及时治疗 单用可能与增加哮喘死亡率相关 Global Initiative for Asthma (GINA):Pocket Guide for Asthma Management and Prevention McIvor RA et al.am J Respir Crit Care Med 1998;158:924-930.

ICS 与白三烯调节剂联合共同影响气道的炎症过程 半胱氨酰白三烯 激素敏感炎症介质 ( 如细胞因子 ) 白三烯调节剂 吸入型糖皮质激素 阻断白三烯 抑制激素敏感炎症介质 ( 如细胞因子 ) Sampson DZ..Clin Exp Allergy 1999;29:1449 1453 Barnes PJ. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:S21 S27 Claesson H-E, et al. J Intern Med 1999;245:205 227 Price DB et al Thorax 2003;58:211 216

ICS 联合白三烯调节剂治疗哮喘 联合白三烯调节剂治疗哮喘 (CASIOPEA 研究 ) 双盲 随机对照 平行进行的临床观察研究 639 例 18~70 岁轻到中度哮喘患者 布地奈德 + 安慰剂组 (313 例 ) 布地奈德 +10mg 孟鲁司特组 (326 例 ) 治疗 16 周 评价布地奈德联用孟鲁司特的疗效 M J Vaquerizo, et al.thorax 2003;58;204-210

ICS 联合白三烯调节剂改善哮喘的控制 改善哮喘的控制 (CASIOPEA 研究 ) 70 P=0.001 比例 (%) 60 50 40 30 布地奈德加安慰剂布地奈德加孟鲁司特 P=0.01 P=0.03 20 10 0 哮喘未发作时间比例 哮喘发作时间比例 夜间觉醒比例 M J Vaquerizo, et al.thorax 2003;58;204-210

ICS 联合白三烯调节剂改善哮喘的控制 改善哮喘的控制 (CASIOPEA 研究 ) 30 20 10 0-10 -20-30 -40 布地奈德布地奈德 + 10 mg 孟鲁司特 3 6 9 12 15 18 21 天 试验开始治疗 21 天中 β2 受体激动剂应用 P = 0.05 β2 激动剂的应用 % 与基线比较 受体激动剂应用 布地奈德 +10mg 孟鲁司特治疗组, 应用 β 2 激动剂的比率下降 M J Vaquerizo, et al. Thorax 2003;58;204-210

ICS 联合白三烯调节剂 改善哮喘的控制 (CASIOPEA 研究 ) 试验治疗时间日间哮喘症状评分 自基线的改变 IC 0.1 2 4 6 8 10 12 14 16 周 0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5 P = 0.05-0.6 布地奈德布地奈德 + 10 mg 孟鲁司特 -0.7 布地奈德 +10mg 孟鲁司特治疗组, 日间哮喘症状评分下降 M J Vaquerizo, et al. Thorax 2003;58;204-210

ICS 联合白三烯调节剂可降低 ICS 的用量 多中心 随机 双盲 安慰剂控制试验 226 例应用高剂量 ICS 治疗的慢性哮喘患者 ICS+ 安慰剂组 (113 例 ) ICS+10mg 孟鲁司特组 (113 例 ) 每 2 周根据病情调整 ICS 的剂量, 共 12 周 评价指标 : 所需 ICS 剂量的变化 Löfdahl CG, BMJ 1999;319;87-90

ICS 联合白三烯调节剂可降低 ICS 的用量 分组前需量 试验中最低需量 所需 ICS 剂量 日(ug/ ) 1000 800 600 下降 30% # 下降 47% # 与安慰剂比较 P=0.046 400 安慰剂 孟鲁司特 Löfdahl CG, BMJ 1999;319;87-90

ICS 联合白三烯调节剂与双倍剂量 ICS 疗效相当 疗效相当 (COMPACT) 为期 12 周 多中心 随机 双盲 平行对照临床研究 889 例 18~70 岁轻到中度哮喘患者 布地奈德 1600 µg + 安慰剂组 (441 例 ) 布地奈德 800 µg +10mg 孟鲁司特组 (448 例 ) 1 个月导入期,12 周治疗期 评价布地奈德联用孟鲁司特的疗效 Price, et al. Thorax 2003;58:211 216

ICS 联合白三烯调节剂与双倍剂量 ICS 疗效相当 440 430 疗效相当 (COMPACT) AM PEF (L/min) 420 410 400 孟鲁司特 + 布地奈德 800 µg P>0.05 390 布地奈德 1600 µg -14-7 0 7 14 21 28 35 42 48 56 63 70 77 84 导入 天数 Price, et al. Thorax 2003;58:211 216

ICS 联合白三烯调节剂与双倍剂量 ICS 疗效相当 疗效相当 (COMPACT) 3 布地奈德 1600 ug 2.3 Β2 激动剂使用 2.8 2.6 2.4 2.2 布地奈德 P=0.510 800ug+ 孟鲁司特 10mg 哮喘症状评分 2.2 2.1 2 1.9 1.8 P=0.908 ( 喷/ 天 1.8 2 1.7 1.6 0 2 4 6 8 10 12 试验周次 0 2 4 6 8 10 12 试验周次 减少 β 2 受体激动剂的应用 降低哮喘症状评分 Price, et al. Thorax 2003;58:211 216

白三烯调节剂联合 ICS 治疗未达控制的哮喘 为期 52 周 多中心 随机 双盲对照研究 1490 例 15~72 岁经 ICS 治疗未达控制的慢性哮喘患者 孟鲁司特 10 mg + 氟替卡松 100μg( 747 例 ) 沙美特罗 100ug + 氟替卡松 100μg( 743 例 ) 4 周导入期, 48 周治疗期 评估指标 : 哮喘发作 外周血嗜酸粒细胞计数 Bjermer L,et al. BMJ 2003;327;891-6

白三烯调节剂联合 ICS 减少气道炎症 外周血嗜酸粒细胞计数自基线下降 沙美特罗氟替卡松 P=0.011 孟鲁司特氟替卡松 Bjermer L,et al. BMJ 2003;327;891-6

白三烯调节剂联合 ICS 减少哮喘发作 哮喘发作病例数 % 孟鲁司特 + 氟替卡松沙美特罗 + 氟替卡松 P=0.599 治疗时间 ( 周 ) Bjermer L,et al. BMJ 2003;327;891-6

白三烯调节剂与 β 2 激动剂的选用 持续哮喘每日吸入 400-800ug/d BDP( ( 或相当剂量 ) 评价吸入方法 检查顺应性 排除诱发因素 肺功能变化不大或合并过敏性鼻炎 肺功能下降 加白三烯受体拮抗剂 加 LABA 症状控制 no 加 LABA yes 制订长期随访计划 症状控制 no 加白三烯受体拮抗剂 Currie GP et al.chest 2005, 128:2954-62

总结 2006GINA 推荐白三烯调节剂为除 ICS 外惟一的单用长期控制药物 白三烯调节剂作为联合用药 - 显著改善应用 ICS 未能控制的哮喘 - 减少中 重度哮喘患者 ICS 的用量 - 减少哮喘发作

谢谢!