结直肠癌内科治疗规范 上海长海医院肿瘤科 王雅杰
内容 结肠癌辅助化疗方案 时间 直肠癌术前分期及术前放化疗 直肠癌辅助治疗 晚期 / 转移性 CRC: : 化疗 ± 靶向治疗
结肠癌的辅助治疗
结肠癌辅助化疗 T1-2N0M0 观察 T3N0M0(II 非高危 ) T4N0M0 T3N0M0 伴高危 观察或临床试验或 5-Fu/ 卡培他滨单药 ( 充分与患者沟通 ) FOLFOX/FLOX(I 类 ) / 5-Fu/ 5 卡培他滨单药 / 临床试验 T1-4N1 4N1-2M0 FOLFOX( ( 首选 )/FLOX(I) 类 ) / Xelox(2A 2A) 5-Fu/ 卡培他滨单药 高危因素 分化差 3-4 级 淋巴管 / 血管浸润 肠梗阻 / 穿孔 切缘不确定或阳性 检出淋巴结 <12 个 <50 岁患者检测 MMR 检测
PCR 检测 MSI 状态 MMR 的检测 15% - 17% CRC 伴有 MMR 修复通路障碍 组化检测 MMR 蛋白 MLH1+ MLH1 MSH2 MSH2+ IHC: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2,MSH3 dmmr = MSI-H=MLH1 或 MSH2 缺失 pmmr = MSS / MSI-L= 正常的蛋白表达 Vilar et al. Nat Rev Clin Oncol. 2010 Mar
MMR: 辅助治疗疗效预测的 meta 分析 试验 治疗方案 N II 期 dmmr 784852 5FU/LEV 117 30% 14% INT 0035 5FU/LEV 215 50% 18% 874651 5FU/LV 66 19% 12% GIVIO FFCD NCIC 5FU/LV 183 52% 16% 5FU/LV 154 66% 19% 5FU/LV 292 61% 15% 总计 1027 52% 16% Sargent, et al. ASCO 2008
MMR: 预测结肠癌辅助疗效的指标 % 无病生存 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 dmmr 70% pmmr 67% 经治的 (N=512) 5 年无病生存率 MMR 状态下的 DFS HR: 0.79 (0.49-1.25) p=0.30 % 无病生存 100 dmmr 80% pmmr 56% 5 年无病生存率 HR: 0.51 (0.29-0.89) p=0.009 0 0 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 Years Years 不治 治疗,S5: pmmr 56% 67% 11% dmmr 80% 70% 10% 90 80 70 60 50 40 30 20 10 未治的 (N=515) dmmr 80% pmmr 56% Sargent, et al. ASCO 2008
MMR: 预测结肠癌辅助疗效的指标 100 90 80 70 Ⅱ 期 (N=102) dmmr 状态分层的 DFS 100 90 80 70 Ⅲ (N=63) 60 50 40 30 20 10 5 yr DFS Untreated 87% Treated 72% HR: 2.80 (0.98-8.97) p=0.05 % Disease Free 60 50 40 30 20 10 5 yr DFS Untreated 62% Treated 67% HR: 1.08 (0.44-2.68) p=0.86 0 0 1 2 3 4 5 Years 0 0 1 2 3 4 5 Years II 期 dmmr 患者治疗后 5 yr DFS Sargent, et al. ASCO 2008
MMR: 预测结肠癌辅助疗效的指标 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Untreated 72% Treated 77% Ⅱ 期 (N=428) 5 yr DFS HR: 0.84 (0.57-1.24) p=0.38 0 1 2 3 4 5 Years pmmr 状态分层的 DFS % Disease Free 100 II 期 :dmmr 患者未经治疗后 5 yr DFS 87% pmmr 患者未经治疗后 5 yr DFS 72% 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Ⅲ (N=434) 5 yr DFS Untreated 41% HR: 0.64 (0.48-0.84) Treated 58% p=0.001 0 1 2 3 4 5 Years Sargent, et al. ASCO 2008
MMR: 检测的结论 MMR 缺失是未经治结肠癌预后良好的指标 dmmr 可以预测 FU 单药辅助化疗的疗效 dmmr 的患者不能从 5-FU 单药化疗中获益 ;Ⅱ 期化疗 后 DFS 更差 ; 临床建议 : 拟行 5-FU/LV 或卡陪他滨单药化疗的 Ⅱ 期患者, 应检测 MMR, 如属于 dmmr, 则应根据其他临床及病理参数, 分析是否行 5-FU 为主的化疗 Sargent, et al. ASCO 2008
III 期结肠癌辅助化疗 FOLFOX: 首选 ; FLOX: 1 类 ; XELOX: 2A 类 ; 主要依据 : Mosaic 研究 NO16968 研究 NO16968 研究
Mosaic 研究 DFS: 高危 II 期 1.0 0.9 0.8 Probability 0.7 0.6 0.5 0.4 FOLFOX4 n=286 LV5FU2 n=290 3-year 5-year 7.2% 0.3 FOLFOX4 85.4% 82.1% 0.2 LV5FU2 80.4% 74.9% 0.1 HR [95% CI]: 0.74 [0.52 1.06] 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Disease-free survival (months)
MOSAIC Trial: 6yrs OS 6yrs os(%) FOLFOX4 LV5FU2 P ITT 78.6 76.0 0.057 stage Ⅲ 73.0 68.6 0.029 Δ at 6 years: 4.4% stage Ⅱ 86.9 86.8 0.996
III 期结肠癌 :NO16968: 研究 未曾接受放化疗 III 期结肠癌术后 8 周 N=1886 R n=944 n=942 主要研究终点 : DFS 的优效性次要终点 : RFS, OS, 耐受性 XELOX (6 月 ) Xeloda 1000mg/m 2 bid d1 14 oxaliplatin130mg/m 2 d1 q3w 8 周期 推注 5-FU/LV (6 月 ) Mayo Clinic [n=664] 或 Roswell Park [n=278] Schmoll et al. JCO 2007 Haller et al. ESMO/ECCO 2009
NO16968: 5-year DFS 1.0 0.8 0.6 XELOX 5-FU/LV 3-year 4-year DFS DFS 70.9% 68.4% 66.5% 62.3% 5-year DFS 66.1% 59.8% 6.3% 0.4 0.2 0.0 0 1 2 3 4 5 6 Years ITT population
NO16968: 5-year OS 1.0 0.8 0.6 0.4 XELOX 5-FU/LV 5-year OS 77.6% 74.2% Δ at 5 years: 3.4% 0.2 HR=0.87 (95% CI: 0.72 1.05) p=0.1486 0.0 0 1 2 3 4 5 6 Years ITT population
术后多久开始化疗最佳? Biagi 等对 1975 年 ~2009 年 MEDLINE 和 2007 年 ~ 2009 年 ASCO 肠癌辅助化疗的时间与总生存进行荟萃分析 假如 :III 期结肠癌患者术后 4 周应接受辅助化疗, 但因各种原因推迟了化疗, 那么同一病人 化疗推迟至术后 8 周,5 年死亡风险增加 12% 化疗推迟至术后 12 周,5 年死亡风险增加 25% JBiagi, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl 4; abstr 364).
辅助化疗疗程 众多临床研究一致推荐 : 6 个月为结直肠癌辅助治疗标准疗程 MOSAIC 研究中, 标准化疗 12 个周期,74.7% 患者完成全部 12 周期 FOLFOX 治疗 如何降低奥沙利铂的毒性, 完成 6 个月的治疗? 延长输注时间 : 钙镁合剂 输注时间从 2 小时增加到 6 小时, 2 级神经毒性发生率可降低约 30% 谷胱甘肽或前体药物 Bridgewater, NJ: sanofi-aventis LLC; 2009; Laurence Gamelin, et al. Clin Cancer Res 2004;10:4055-4061 J. P. Durand, et al. Ann Oncol. 2011 Mar 22
不推荐伊立替康辅助治疗 CPT-11 用于术后辅助化疗研究 : CALGB C89803:IFL vs 5-FU/LV bolus FFCD9802:FOLFIRI vs LV5FU2 PETACC-3:FOLFIRI vs LV5FU2 结论 : 未显示 +CPT11 的优势 不推荐伊立替康用于术后辅助治疗 Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2004; 22(suppl):3500 Ychou M, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 246s Van Cutsem, et al. J Clin Oncol 2005; 23: LBA8
结肠癌辅助化疗 + 靶向治疗 AVANT Stage II/III colon cancer (N=3450) NSABP C-08 Stage II/III colon cancer (N=2710) 25% Stage II FOLFOX4 6m XELOX 6m + Bevacizumab 12m FOLFOX4 6m + Bevacizumab 12m mfolfox6 6m mfolfox6 6m + Bevacizumab 12m
结肠癌辅助化疗 + 靶向治疗 Adjuvant Trials in Colon Cancer with Cetuximab (KRAS wild-type!) PETACC 8 Stage III colon cancer (N=2400) FOLFOX4 6m FOLFOX4 6m + Cetuximab 6m Intergroup N0147 Stage III colon cancer (N=3600) mfolfox6 6m mfolfox6 6m + Cetuximab 6m
直肠癌的新辅助治疗
直肠癌的治疗原则 根治性手术是直肠癌的主要治疗手段 术后局部复发率较高 :15%-45% ( 中位 28%) 术前新辅助治疗可减低局部复发 术前正确的分期是新辅助治疗的依据 12cm 以下 T3 和 / 或 N+(II II-IIIIII 期 ) 可切除的直肠癌患者, 推荐术前新辅助放化疗
II-III 期直肠癌术前放疗 / 放化疗 术前放疗和单纯手术比较, 降低了局部区域复发率, 提高了无病生存率和总生存率 (I 类 ) 术前放化疗和术前放疗比较, 进一步降低了局部区域复发率, 但两组生存率相同 (I 类 ) 术前放化疗和术后放化疗比较, 毒副作用低, 显著降低了局部区域复发率, 生存率相似 (I 类 )
术前同步放化疗的最佳化疗方案 同步放化疗最长联合的药物 :5-Fu/Xeloda 联合的优势? ACCORD 12/0405 研究 T3 或可切除 T4 或 N+M0 直肠癌 N=598 年龄 80 岁 WHO PS 0-1 主要观察点 :pcr DT 45 Gy/25 次卡培它滨 800mg/m 2, Bid, 每周 5 次 DT 50 Gy/25 次卡培它滨 800mg/m 2, Bid, 每周 5 次奥沙利铂 50mg/m 2, 每周 1 次 手术 Gerard JP, et al. JCO, 28:1638-1644, 2010
直肠癌术后辅助治疗 未经术前放化疗 pt3n0m0 pt1-3n1 3N1-2M0 pt4n0m0 5-Fu±LV (I 级 ) / FOLFOX / 卡培他滨单药 + 放疗 术前分期 T3-4N1 4N1-2M0 经术前放化疗 5-Fu±LV(I 级 ) FOLFOX Xeloda 有待于大样本研究证实其对 OS 的改善作用!
转移性结直肠癌的治疗 转移性结直肠癌 可切除 15-25% 潜在或无法切除 75-85% 手术 化疗 ± 靶向 5 年生存 :40% 15-20% 可行 II 期手术 85% 以上不可行 II 期手术 10 年生存 :20% 5 年生存 :25-40% 5 年生存 :<5% 化疗 Yuman Fong, Alfred M. Cohen, et al. JCO.1997;15:938-946 Nordlinger et al, 1994; Khatri et al, 2005.
mcrc 方案选择 : NCCN 能耐受高强度化疗者 First Line FOLFOX ± Avastin CapeOx ± Avastin FOLFIRI + Avastin FOLFIRI ± Ebitux, 如 K-RAS 野生型 FOLFOXIRI (2B) 不能耐受高强度化疗者 5-FU/LV ±Avastin 或 ERBITUX* Second Line FOLFIRI CPT11 FOLFIRI + Ebitux* (2B) CPT11 + Ebitux* FOLFOX CapeOx 有手术指证者及时进行手术!
FOLFOX Vs FOLFIRI V308 Study (N=220) FOLFOX 和 FOLFIRI 疗效相似! Toumigand et al.jco 2004
FOLFOXIRI vs FOLFIRI GONO 研究
化疗 + 靶向治疗 EGFR 单抗 VEGF 单抗
Cetuximab + 标准化疗治疗 mcrc CRYSTAL trial EGFR-expressing metastatic CRC R Cetuximab + FOLFIRI FOLFIRI OPUS trial EGFR-expressing metastatic CRC n=337 R Cetuximab + FOLFOX4 FOLFOX4
化疗 + 西妥昔治疗 KRAS 野生型 mcrc 1.0 0.9 0.8 CRYSTAL trial 爱必妥 +FOLFIRI FOLFIRI 1.0 0.9 0.8 OPUS trial 爱必妥 + FOLFOX-4 FOLFOX-4 生存率 (%) 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 生存率 (%) 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 P=0.0093 0.2 0.1 0.0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 时间 ( 月 ) 0.0 0 6 12 18 24 30 36 时间 ( 月 ) FOLFIRI 爱必妥 + FOLFIRI FOLFOX 爱必妥 + FOLFOX mos 20.0 个月 23.5 个月 mos 18.5 个月 22.8 个月 Van Cutsem E, et al. ASCO GI 2010 (Abstract No. 281).
肝转移 R0 切除率 Liver metastases only population FOLFIRI alone Cetuximab + FOLFIRI FOLFOX alone Cetuximab + FOLFOX 10 9 9.8 5 4.7 8 7 Percentage (%) 6 5 4 3 4.5 Percentage (%) 3 2.4 2 1 0 0 No residual tumor in patients with liver metastases n=134 / n=122 No residual tumor in patients with liver metastases
CELIM study: 西妥昔 + Folfox/Folfiri 2011 ESMO
COIN Trial design Inclusion Advanced colorectal cancer, First line therapy, No prior chemo for metastatic disease, No prior EGFR IHC PS0 2, Good organ function Arm A 815 Arm B 815 Arm C 815 5FU or capecitabine oxaliplatin CONTINUOUS CT until progression, toxicity or patient choice 5FU or capecitabine oxaliplatin cetuximab CONTINUOUS CT until progression, toxicity or patient choice FU or cap oxaliplati n FU or cap oxaliplati n FU or cap oxaliplati n INTERMITTENT CT Treat for 12 weeks then stop and monitor. Restart on progression for a further 12 weeks OxMdG: 2 weekly IV l-folinic acid 175 mg, oxaliplatin 85mg/m 2 over 2 h, IV bolus 5-FU 400mg/m 2, 5-FU 2400mg/m 2 inf. 46 h via ambulatory pump (mfolfox) XELOX: 3 weekly IV oxaliplatin 130mg/m 2 over 2 h, capecitabine 1000mg/m 2 p.o. bd for 2 weeks (reduced to 850 mg/m 2 in Arm B from July 07 for toxicity) Pts/clinicians chose OxMdG or XELOX before randomisation.
COIN 研究 :OS/PFS(KRAS 野生型 ) Survival 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Overall Survival A B Diff. m OS : mo 17.9 17.0-0.92 Arm A (OxFp) 2 年生存 36.1% 34.4% Arm B (OxFp + cetux) - 1.66% 0 6 12 18 24 30 36 42 月 HR point estimate = 1.038 95% CI = (0.90, 1.20) Χ 2 = 0.18; p = 0.68 Progression-free Survival A B Diff. PFS: mo 8.6 8.6 +0.07 2 年生存 8.83% 9.55% +0.72% Arm A (OxFp) Arm B (OxFp + cetux) 0 6 12 18 24 30 36 42 HR point estimate = 0.959 95% CI = (0.84, 1.09) Χ 2 = 0.27; p = 0.60 月
BRAF 的疗效预测价值 CRYSTAL K-Ras 野生组分析 KRAS wt/braf wt (n=566) FOLFIRI Cetuximab +FOLFIRI KRAS wt/braf mt (n=59) FOLFIRI Cetuximab +FOLFIRI mos 月 21.6 25.1 10.3 14.1 HR [95% CI] P 值 0.830 [0.687 1.004] 0.0549 0.908 [0.507 1.624] 0.7440 mpfs 月 8.8 10.9 5.6 8.0 HR [95% CI] P 值 0.679 [0.533 0.864] 0.0016 0.934 [0.425 2.056] 0.8656 有效率 (%) 42.6 61.0 15.2 19.2 P 值 <0.0001 0.9136
BRAF 的疗效预测价值 OPUS KRAS wt/braf wt (n=164) KRAS wt/braf mt (n=11) K-Ras 野生组分析 FOLFOX4 Cetuximab +FOLFOX4 FOLFOX4 Cetuximab +FOLFOX4 OR rate (%) 35.9 59.7 0 33.3 P 值 <0.0029 0.2207 m PFS mo 7.2 8.3 1.7 7.1 HR [95% CI] P 值 mos mo HR [95% CI] P 值 0.556 [0.358 0.864] 0.0083 19.5 22.8 0.894 [0.615 1.301] 0.5582 0.449 [0.087 2.303] 0.3255 4.4 20.7 0.104 [0.011 0.964] 0.0167
2011 版更新 : BRAF 检测 8% % 的结直肠癌肿瘤中可检测到 BRAF 基因突变 BRAF 突变也可能从 EGFR 抗体获益.. 无论 BRAF V600E 的突变状态如何, 一线治疗中有效化疗联合抗 EGFR 单抗治疗仍给患者带来潜在的获益.
2011 版更新 : p.g13d 突变 KRAS 的 13 密码子突变的重新认识 肿瘤患者中 KRAS 突变主要发生在 12 和 13 密码子 ; 体外实验发现 13 密码子突变者其细胞转化活性较 12 密码子突变者弱 KRAS 总突变率 40%,, 其中 14.5% 为 p.g13d 13 密码子总突变率大约 6% 抗 EGFR 单抗对 p.g13d 突变有一定效果, 但比野生型疗效低
Avastin + IFL + IFL 治疗 mcrc AVF2107g IFL + placebo (n=411) Previously untreated MCRC (n=923) IFL +Bevacizumab (5 mg/kg, q2w) (n=402) Primary endpoint: Survival 5-FU/LV + bevacizumab (5 mg/kg, q2w) (n=110) *Patients receiving Avastin could continue therapy past disease progression in combination with second-line therapy.
安维汀一线治疗 mcrc AVF2107 1.0 中位 OS 延长 4.7 个月 1.0 中位 PFS 延长 4.4 个月 总生存率 0.8 0.6 0.4 贝伐珠单抗 + IFL (n=402) 安慰剂 + IFL (n=411) 无进展生存率 0.8 0.6 0.4 贝伐珠单抗 + IFL (n=402) 安慰剂 + IFL (n=411) HR=0.54 p<0.001 0.2 HR=0.66 p<0.001 0.2 0 15.6 20.3 0 6 12 18 24 30 总生存期 ( 月 ) 0 6.2 10.6 0 10 20 30 无进展生存期 ( 月 ) Hurwitz, et al. NEJM 2004
Avastin+Folfox/Xelox 治疗 mcrc NO16966 Trial XELOX n=317 FOLFOX-4 n=317 XELOX + placebo n=350 FOLFOX-4 + placebo n=351 XELOX + bevacizumab n=350 FOLFOX-4 + bevacizumab n=349 Initial 2-arm 2 open-label study (n=634) Protocol amended to 2x2 placebo- controlled design after bevacizumab phase III data became available (n=1400)
NO16966 Trial PFS PFS estimate 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 HR=0.83 [97.5% CI 0.72 0.95] p=0.0023 8.0m 9.4m 0 3 6 9 12 15 18 21 months XELOX + placebo (X+P) FOLFOX-4 + placebo (F+P) VS XELOX + bevacizumab (X+A) FOLFOX-4 + bevacizumab (F+A)
NO16966 Trial OS NO16966: FOLFOX-XELOX XELOX +/- 贝伐珠单抗 总生存率 Saltz, et al. JCO 2008
ARIES 研究 :AvastinAvastin + Folfox/FolFiri First-line mcrc FOLFIRI + Bev (n = 191) PFS OS 结果 Endpoint, Mos FOLFOX + Bev (n = 72) FOLFIRI + Bev (n = 73) PFS 9.9 9.5 OS 24.3 26.3 疗效相当! Community-based prospective observation cohort study Bendell 244 sites, JC, et al. 43 GI states ASCO 2011. in USAbstract 480. Bendell JC, et al. GI ASCO 2011. Abstract 480.
mcrc 的最佳疗程? FOLFOX 4 until PD OPTIMOX-1 FOLFOX 7 FOLFOX 7 slv5fu2 mfolfox 7 mfolfox 7 OPTIMOX-2 slv5fu2 mfolfox 7 mfolfox 7
OPTIMOX Study 结果 OPTIMOX 1 Study 持续间断 P PFS(mo) 9.0 8.7 NS OS(mo) 19.3 21.2 NS OPTIMOX 2 Study 持续间断 P DFS(mo) 8.7 6.9 0.009 DDC(mo) 12.9 11.7 NS FOLFOX4 直至进展与 6 FOLFOX7+ slv5fu2+ 6 FOLFOX7 疗效相当但间断奥沙利铂, 用 5-FU 单药维持会明显降低外周感觉性神经毒性 完全间断化疗会至疾病复发 Maindrault-Goebel et al., ASCO 2006