肿瘤 2013 年 12 月第 33 卷第 12 期 TUMOR Vol. 33, December 2013 www.tumorsci.org 1069 临床研究 Clinical Research DOI: 10.3781/j.issn.1000-7431.2013.12. 006 Copyright 2013 by TUMOR 乳腺导管内乳头状瘤癌变 151 例患者临床分析 张旭冉, 张丽娜, 顾林天津医科大学肿瘤医院乳腺二科, 国家肿瘤临床医学研究中心, 天津市肿瘤防治重点实验室, 天津 300060 [ 摘要 ] 目的 : 分析乳腺导管内乳头状瘤癌变患者的临床病理特征及治疗和生存情况 方法 : 回顾性分析 1998 年 11 月 2011 年 7 月本院收治的 151 例乳腺导管内乳头状瘤癌变患者的病历资料和随访资料 根据病理诊断结果, 将这 151 例患者分成癌变局限于导管内 113 例 (74.8%) 和癌变伴浸润 38 例 (25.2%) 分析这些患者的临床病理特征及治疗和生存情况 结果 : 癌变伴浸润患者发生乳头溢液的比例更高 (P = 0.036) 癌变伴浸润患者的 Ki-67 表达水平高于癌变局限于导管内患者 (P = 0.006);3 年和 5 年无病生存率差异均无统计学意义 (P > 0.05) 结论: 癌变伴浸润患者的乳头溢液发生率较高,Ki-67 表达水平也较高 早期发现和早期诊断对乳腺导管内乳头状瘤癌变患者的治疗和预后均有重要意义 [ 关键词 ] 乳腺肿瘤 ; 导管内乳头状瘤 ; 生存分析 [ 中图分类号 ] R737.9 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] 1000-7431 (2013) 12-1069-05 Clinical analysis of 151 patients with carcinomatous change of breast intraductal papilloma ZHANG Xu-ran, ZHANG Li-na, GU Lin Second Department of Breast Cancer, Clinical Medical Research Center of National Cancer, Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, Tianjin 300060, China [ABSTRACT] Objective: To explore the clinicopathological features of patients with carcinomatous change of breast intraductal papilloma as well as the treatment protocols and the survival. Methods: The medical records and follow-up data of 151 patients with carcinomatous change of breast intraductal papilloma admmited to Cancer Hospital of Tianjin Medical University from November 1998 to July 2011 were retrospectively analyzed. These patients were categorized into two subgroups by pathology: carcinomatous change which was confined within duct (n = 113, 74.8%) and infiltrative carcinomatous change (n = 38, 25.2%). The clinicopathological features, the treatment protocols and the survival were analyzed. Results: The rate of nipple discharge in patients with infiltrative carcinomatous change was higher than that in patients with carcinomatous change confined within duct (P = 0.036). The expression level of Ki-67 was higher in infiltrative carcinomatous change than in carcinomatous change confined within duct (P = 0.006). The three-year and five-year disease-free survival rates were not significantly different between these two pathological types (P > 0.05). Conclusion: In carcinomatous change of breast intraductal papilloma, the patients with infiltrative carcinomatous change have a lower rate of nipple discharge and a higher expression level of Ki-67. Early detection and early diagnosis are essential to the treatment of carcinomatous change of breast intraductal papilloma and may improve its prognosis. [KEY WORDS] Breast neoplasms; Intraductal papilloma; Survival analysis [TUMOR, 2013, 33 (12): 1069-1073] 乳腺导管内乳头状瘤是发生于乳腺导管上皮细胞的一种良性乳头状瘤, 多见于 40 ~ 50 岁的女性, 主要症状为间歇性乳头溢出血性或棕色 [ 基金项目 ] 1. 国家自然科学基金资助项目 ( 编号 :81202275) 2. 天津医科大学科学基金 ( 编号 :2011KY11) Correspondence to: GU Lin( 顾林 ) E-mail: gulindr@yahoo.com Received 2013-05-08 Accepted 2013-09-30 浆液性液体 [1] 乳腺导管内乳头状瘤的癌变率为 14.5% ~ 14.8% [2], 通常采取外科手术治疗, 因此及时的正确诊断及恰当的外科处理显得尤为重要 本研究收集本院 1998 年 11 月 2011 年 7 月收治的乳腺导管内乳头状瘤癌变患者共 151 例, 对其临床特征 手术方式 病理特征和生存情况进行回顾性分析
1070 张旭冉, 等. 乳腺导管内乳头状瘤癌变 151 例患者临床分析 1 资料与方法 1.1 研究对象 1998 年 11 月 2011 年 7 月, 天津医科大学肿瘤医院收治的乳腺导管内乳头状瘤癌变患者共 151 例, 均为女性, 年龄为 20 ~ 82 岁 ( 平均年龄为 53.5 岁 ) 绝经前患者 67 例 (44.4%), 绝经后患者 84 例 (55.6%) 151 例患者均经病理学予以证实, 其中癌变局限于导管内 113 例 (74.8%), 癌变伴浸润 38 例 (25.2%); 在癌变伴浸润患者中 ( 除外于外院接受切除患者 13 例 ), 病理分期 Ⅰ 期 22 例 (88.0%),Ⅱ 期 3 例 (12.0%) 1.2 治疗所有患者均行手术治疗, 其中 7 例 (4.6%) 行肿物区段切除术,10 例行保乳术 (6.6%),10 例 (6.6%) 行全乳切除术,124 例 (82.1%) 行改良根治术 术后辅助化疗 38 例 (25.2%), 化疗方案包括 AC( 多柔比星 + 环磷酰胺 ) CAF/CEF( 多柔比星 / 表柔比星 + 环磷酰胺 + 氟尿嘧啶 ) CMF( 甲氨蝶呤 + 环磷酰胺 + 氟尿嘧啶 ) 或 TE/TA( 多柔比星 / 表柔比星 + 多西他赛 ) 方案, 化疗周期数为 4 ~ 6 个 术后放疗 8 例 (5.3%), 放疗部位为患侧锁骨上及胸壁, 剂量为 30 ~ 45 Gy 151 例乳腺导管内乳头状瘤癌变患者的临床病理特征和治疗情况见表 1 1.3 病理诊断和免疫组织化学检查由本院病理科医师对术后病理组织切片进行阅片, 获得病理诊断结果 免疫组织化学检查指标包括雌激素受体 (estrogen receptor,er) 孕激素受体 (progesterone receptor,pr) 人类表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2) Ki-67 增殖细胞核抗原 (proliferating cell nuclear antigen,pcna) 和 p53 1.4 随访生存时间自确诊之日起计算, 随访时间截至 2012 年 11 月 30 日 失访 2 例, 随访率为 98.7%, 中位随访时间为 44 个月 1.5 统计学方法应用 SPSS 17.0 软件进行统计学分析, 计量资料的比较采用 t 检验 计数资料的 表 1 151 例导管内乳头状瘤癌变患者的临床病理特征及治疗情况 Table 1 Clinicopathological features and treatment of 151 patients with carcinomatous change of breast intraductal papilloma Feature Carcinomatous change confined within duct (N = 113) Infiltrative carcinomatous change (N = 38) χ 2 value Lump 2.359 0.307 Without lump 14 (12.4) 7 (18.4) With lump 48 (42.5) 19 (50.0) After biopsy 51 (45.1) 12 (31.6) Discharge 4.396 0.036 No 88 (77.9) 23 (60.5) Yes 25 (22.1) 15 (39.5) Tumor size a d/cm * 2.246 0.090 2 cm 36 (31.9) 18 (47.4) > 2 cm 12 (10.6) 1 (2.6) Lymph node matastases a* 11.778 0.004 No 100 (88.5) 31 (81.6) Yes 0 (0.0) 4 (10.5) Pathologic TNM staging a* 121.876 0.000 0 113 (100.0) 0 (0.0) Ⅰ 0 (0.0) 22 (57.9) Ⅱ 0 (0.0) 3 (7.9) Surgery * 2.391 0.530 Lumpectomy mastectomy 4 (3.5) 3 (7.9) Breast-conserving surgery 8 (7.1) 2 (5.3) Simple mastectomy 9 (8.0) 1 (2.6) Modified radical mastectomy 92 (81.4) 32 (84.2) Chemotherapy 5.520 0.029 No 90 (79.6) 23 (60.5) Yes 23 (20.4) 15 (39.5) Radiotherapy * 0.000 1.000 No 107 (94.7) 36 (94.8) Yes 6 (5.3) 2 (5.2) a Some patients data were not available. * The data were evaluated using Fisher s exact test. P
张旭冉, 等. 乳腺导管内乳头状瘤癌变 151 例患者临床分析 1071 比较采用 χ 2 检验或 Fisher 精确检验, 生存分析采用 Kaplan-Meier 法 P < 0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 临床特征 151 例导管内乳头状瘤癌变患者的临床表现主要为乳腺肿物和乳头溢液, 其中发现乳腺肿物者 130 例 (86.1%), 乳头溢液者 40 例 (26.5%), 同时表现为乳腺肿物和乳头溢液患者 22 例 (14.6%) 癌变局限于导管内患者与癌变伴浸润患者发生乳头溢液的差异有统计学意义 (P = 0.036), 癌变伴浸润患者发生乳头溢液的比例更高, 且 67.5% 为血性溢液 108 例患者于术前接受乳腺彩色多普勒超声检查, 其中 87 例 (80.6%,87/108) 检测到乳腺肿物,42 例 (38.9%,42/108) 提示为恶性肿瘤 148 例患者于术前接受乳腺钼靶 X 线摄影检查, 其中 57 例 (38.5%,57/148) 检测到乳腺肿物,49 例 (33.1%, 49/148) 提示为恶性肿瘤 ( 表 2) 由此可见, 乳腺彩色多普勒超声检查和乳腺钼靶 X 线摄影检查对于导管内乳头状瘤癌变的检出率都不高, 因此在临床上容易发生漏诊的情况 2.2 病理特征 151 例患者中, 癌变局限于导管内 113 例 (74.8%), 癌变伴浸润 38 例 (25.2%); 乳腺肿瘤最小直径为 0.5 cm, 最大直径为 4.0 cm;4 例癌变伴浸润患者发生淋巴结转移, 其淋巴结转移率高于癌变局限于导管内患者 (P = 0.004) 151 例患者的免疫组织化学检查结果见表 3 癌 表 2 151 例导管内乳头状瘤癌变患者的乳腺彩色多普勒超声检查和钼靶 X 线摄影检查结果 Table 2 The results of color Doppler ultrasonography and mammography of 151 patients with carcinomatous change of breast intraductal papilloma Examination Without lump With lump Breast lesions rated as category > 3 (BIRADS) Color Doppler ultrasonography (N = 108) 21 (19.4) 87 (80.6) 42 (38.9) Mammography (N = 148) 91 (61.5) 57 (38.5) 49 (33.1) BIRADS: Breast Imaging Reporting and Data System. 表 3 151 例导管内乳头状瘤癌变患者的免疫组织化学特点 Table 3 Immunohistochemical characteristics of 151 patients with carcinomatous change of breast intraductal papilloma Expression Carcinomatous change confined within duct Infiltrative carcinomatous change χ 2 value P ER (N = 151) 0.006 0.940 Negative 39 (25.8) 7 (4.6) Positive 74 (49.0) 31 (20.5) PR (N = 151) * 0.275 0.600 Negative 15 (9.9) 4 (2.6) Positive 98 (64.9) 34 (22.5) HER2 (N = 107) * 0.021 0.884 Negative 68 (63.6) 30 (28.0) Positive 7 (6.5) 2 (1.9) Ki-67 (N = 35) * 10.954 0.006 10% 19 (54.3) 3 (8.6) > 10%-25% 4 (11.4) 1 (2.9) > 25%-50% 0 (0.0) 3 (8.6) > 50% 2 (5.7) 3 (8.6) PCNA (N = 72) * 1.943 0.598 10% 19 (26.4) 5 (6.9) > 10%-25% 3 (4.2) 1 (1.4) > 25%-50% 16 (22.2) 9 (12.5) > 50% 12 (16.7) 7 (9.7) p53 (N = 69) * 1.027 0.311 Negative 31 (44.9) 20 (29.0) Positive 14 (20.3) 4 (5.8) * The data were evaluated using Fisher s exact test. ER: Estrogen receptor; PR: Progesterone receptor; HER2: Human epidermal growth factor receptor 2; PCNA: Proliferating cell nuclear antigen.
1072 张旭冉, 等. 乳腺导管内乳头状瘤癌变 151 例患者临床分析 变局限于导管内患者的 ER PR 和 HER2 阳性率均高于癌变伴浸润患者, 但差异无统计学意义 (P > 0.05); 癌变伴浸润患者的 Ki-67 表达水平高于癌变局限于导管内患者 (P = 0.006);PCNA 表达水平和 p53 表达阳性率的差异均无统计学意义 (P >0.05) 2.3 生存结果癌变局限于导管内患者的 3 年和 5 年无病生存率分别为 100% 和 95%, 癌变伴浸润患者的 3 年和 5 年生存率均为 94%, 差异均无统计学意义 (P > 0.05) 不同临床病理特征患者的 3 年和 5 年无病生存率见表 4 表 4 151 例导管内乳头状瘤癌变患者的生存结果 Table 4 The survival analysis of 151 patients with carcinomatous change of breast intraductal papilloma Feature Three-year DFS/% Five-year DFS/% P Lump 0.814 Without lump 100 100 With lump 98 91 After biopsy 98 98 Discharge 0.676 No 99 99 Yes 97 97 Tumor size a, d/cm 0.829 2cm 98 98 > 2cm 98 75 Surgery 0.084 Lumpectomy mastectomy 100 100 Breast-conserving surgery 88 88 Simple mastectomy 100 100 Modified radical mastectomy 99 95 Lymph node matastases a 0.001 No 99 99 Yes 75 25 Chemotherapy 0.321 No 98 93 Yes 100 100 Radiotherapy 0.745 No 98 94 Yes 100 100 ER a 0.940 Negative 93 93 Positive 99 99 PR a 0.600 Negative 94 94 Positive 99 99 HER2 a 0.884 Negative 99 99 Positive 100 100 p53 a 0.311 Negative 98 98 Positive 92 92 DFS: Disease-free survival; ER: Estrogen receptor; PR: Progesterone receptor; HER2: Human epidermal growth factor receptor 2; PCNA: Proliferating cell nuclear antigen. a Some patients data were not available.
张旭冉, 等. 乳腺导管内乳头状瘤癌变 151 例患者临床分析 1073 3 讨论国外文献报道乳腺导管内乳头状瘤术前癌变率为 10% [3], 目前临床上尚缺少准确度较高的诊断方法, 应结合多种检查方法进行综合判断 本研究中, 癌变伴浸润患者发生乳头溢液的比例较高, 且 67.5% 为血性溢液, 因此当患者发现乳头溢液时应及早就诊 乳腺彩色多普勒超声检查和乳腺钼靶 X 线摄影检查对于导管内乳头状瘤癌变的检出率不高, 临床易发生漏诊的情况 乳管造影检查可以对乳腺病变作出定位和定性诊断, 但仅对以乳头溢液为首发和唯一症状的乳腺疾病具有重要的诊断价值 [4] ; 乳头溢液细胞学为非侵袭 性 无创伤性检查, 且易于操作, 可信性较高具有一定的临床应用意义 [5], 乳腺局部扩大切除术 保乳术 全乳切除术 改良根治术和根治术是乳腺导管内乳头状瘤癌变的常见手术方式 由于乳头溢液伴肿物患者的肿物大多接近乳头或位于乳晕区, 因此保乳术的成 功率较低 练士贤等 [6] 对 18 例乳腺导管内乳头 状瘤癌变患者进行了报道, 指出癌变属于导管系统来源的恶性肿瘤容易沿导管系统蔓延, 病变范围比较广泛, 局部切除往往不能完全切除病灶, 复发率较高, 因此必须将病变导管系统全部切除 Obedian 等 [7] 报道, 表现为乳头溢液的乳腺癌患 者接受保乳术后的无复发生存率 (50%) 明显低于无乳头溢液的乳腺癌患者 (86%) 乳腺导管内乳头状瘤患者的总体预后较好 张建国等 [8] 对 22 例乳腺导管内乳头状瘤癌变患 者进行了报道, 认为导管内乳头状瘤癌变局限于导管内者属于导管内癌, 单纯肿瘤切除术后的终身复发率为 20%, 全乳房切除术后的局部复发及远处转移率为 1% ~ 2% Strand 等 [9] 对 1 854 例乳腺癌患者进行了分 析, 将 Ki-67 的低表达作为乳腺癌低风险的指标 之一 Mohammed 等 [10] 对 1 550 例乳腺癌患者 进行了分析, 认为 Ki-67 高表达患者的预后比低表达患者的差 有研究发现, 乳腺轻度乳头状瘤病 重度乳头状瘤病和导管内癌患者的 Ki-67 表达阳性率分别为 20.0% 42.5% 和 65.0%, 差异有统计学意义 [11] 本研究结果显示, 癌变局限于导管内患者的 Ki-67 阴性率明显高于癌变伴浸润患者, 差异有统计学意义 由此提示,Ki-67 的表达水平与乳腺导管内乳头状瘤的生长和浸润程度密切相关, 可能成为乳腺导管内乳头状瘤癌变研 究的新热点, 可以为临床病理评估和预后预测提供重要信息, 从而为个体化治疗提供理论依据 [ 参考文献 ] [1] 赵兴娟, 高润芳, 籍敏. 乳腺导管内乳头状瘤及其癌变的诊治 [J]. 山西医药杂志, 2008, 37(10):926-927. [2] 郎金柱. 乳腺导管内乳头状瘤癌变 6 例临床分析 [J]. 淮海医药, 2008, 26(5):427-328. [3] CHANG J M, MOON W K, CHO N, et al. Risk of carcinoma after subsequent excision of benign papilloma initially diagnosedwith an ultrasound (US)-guided 14-gauge coreneedle biopsy: a prospective observationalstudy[j]. Eur Radiol, 2010, 20(5):1093-1100. [4] 张宏, 付彤, 丛也彤. 乳管造影术在乳头溢液病因学诊断中的应用 [J]. 吉林大学学报, 2004, 30(4):613-614. [5] PARTHASARATHY V, RATHNAM U. Nipple discharge: an early warning sign of breast cancer[j]. Int J Prev Med, 2012, 3(11):810-814. [6] 练士贤, 张勇, 秦贤举. 乳腺导管内乳头状瘤癌变 18 例临床分析 [J]. 中国临床医学, 2005, 12(4):602-603. [7] OBEDIAN E, HAFFTY B G. Breast conserving therapy in breast cancer patients presenting with nipple discharge[j]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000, 47(1):137-142. [8] 张建国, 仲雷, 郭宝良. 乳腺导管内乳头状瘤癌变的诊治 : 附 22 例 [J]. 中国普通外科杂志, 2007, 16(1):41-43. [9] STRAND C, BAK M, BORGQUIST S, et al. The combination of Ki67, histological grade and estrogen receptor status identifies a low-risk group among 1,854 chemo-naïve women with N0/N1 primary breast cancer[j]. Springerplus, 2013, 2(1):111. [10] MOHAMMED A, ALESKANDARANY, EMAD A. MIB1/Ki-67 labelling index can classify grade 2 breast cancer[j]. Breast Cancer Res Treat, 2011, 10(127):591-599. [11] 牛昀, 刘铁菊, 傅西林. 乳腺乳头状瘤病和导管原位癌 cyclind1 p16 和 Ki-67 表达 [J]. 临床与实验病理学杂志, 2004, 20(1):39-40. [ 本文编辑 ] 黄文华