短篇论著 ZHYF-2015-0528-00659 关键词 12 已核关键词 3 已核图 1 核占 3 面 A+C 群脑膜炎球菌结合疫苗基础免疫效果观察 潘金仁姚凤燕骆淑英何寒青陈恩富 DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-9624.2015.010. 基金项目 : 浙江省医药卫生科技计划 (2012ZDA008) 作者单位 :310051 杭州, 浙江省疾病预防控制中心传染病预防控制所 ( 潘金仁 陈恩富 ); 浙江省平湖市疾病预防控制中心 ( 姚凤燕 ); 浙江省义乌市疾病预防控制中心 ( 骆淑英 ); 浙江省疾病预防控制中心免疫规划所 ( 何寒青 ) 通信作者 : 陈恩富,Email:enfchen@cdc.zj.cn 关键词 疫苗, 结合 ; 奈瑟球菌, 脑膜炎 ; 免疫原性 Immunogenicity of primary doses of serogroup A, C meningococcal conjugate vaccine Pan Jinren *,Yao Fengyan,Luo Shuying,He Hanqing,Chen Enfu. * Institute of Infectious Disease Control and Prevention,Zhejiang Provincial Center for Disease Control and Prevention,Hangzhou 310051,China Corresponding author:chen Enfu,Email:enfuchen@cdc.zj.cn Key words Vaccines,conjugate;Neisseria meningitidis;immunogenicity 我国近期流行性脑脊髓膜炎 ( 简称流脑 ) 发病总体呈下降趋势, 年龄分布特征表现为年龄组越小发病率越高, 尤以 <1 岁组发病率最高 ; 自病例分离到的菌株中,A 群和 C 群仍为优势菌株, 特别是 C 群菌株分离数下降不明显 [1-2], 因而加强婴幼儿 A 群 C 群的流脑免疫预防仍很有必要 国产 A+C 群流脑结合疫苗因其具有较好的安全性和免疫原性逐渐得到广泛应用 [3-7], 但上市后的免疫原性研究报道较少, 基础免疫采用不同间隔时间的免疫效果尚未见报道 为观察流脑结合疫苗现场应用免疫学效果, 探讨和优化流脑疫苗免疫程序,2012 年以来本研究对基础免疫接种 A+C 群流脑结合疫苗的免疫学效果进行观察, 现将结果报告如下 一 对象与方法 1. 对象 : 于 2012 年 8 月至 2013 年 1 月, 选择浙江省平湖市 义乌市乡镇卫生院 ( 社区卫生服务站 ) 前来预防接种门诊进行常规接种的 6 月龄儿童 入选标准 : 无脑膜炎病史及流脑疫苗接种史, 预检无排除标准规定的各种情形, 能按要
求完成两剂次疫苗接种并同意采集血样 排除标准为 : 发热 ( 腋温 37.5 C) 高血压 急慢性心 肝 肾 肺病患者 癫痫 抽风 脑部疾患 腹泻及有较严重的过敏史者 ; 在第 1 针接种受试疫苗时有较严重的过敏反应或其他严重不良反应者 2. 疫苗和免疫程序 : 疫苗由罗益 ( 无锡 ) 生物制药有限公司生产, 批号为 20110425-1, 有效期至 2013 年 4 月 26 日 疫苗的运输 保存均按要求在 2~8 条件下, 在有效期内使用 接种途径为上臂三角肌肌内注射, 避免与其他疫苗同日进行接种 根据两剂次之间不同的间隔时间 ( 隔 1 和 3 个月 ) 分两个观察组 本研究共完成 96 名儿童的接种及双份血样采集, 其中, 间隔 1 个月免疫程序的为 32 名, 间隔 3 个月免疫程序的为 64 名 96 名儿童中, 其中 3 名因血样不足未能完成免疫后 C 群抗体的检测, 其中间隔 1 个月的为 2 名, 间隔 3 个月的为 1 名 3. 检测方法 : 采集观察对象免疫前 ( 第 1 剂接种当日 ) 和免疫后 ( 第 2 剂接种后 4~5 周 ) 静脉血标本各 1 份, 每份 3 ml, 送检标本隐藏分组信息实行盲法检测 评价指标为以幼兔血清作为补体来源的脑膜炎球菌血清功能性杀菌抗体 (rsba) [8], 检测工作由浙江省 CDC 微生物检验所完成 4. 统计学分析 : 采用 Excel 2003 软件进行数据录入, 核对无误后导入 SPSS 13 进行统计分析 采用 χ 2 检验或 Fisher 确切概率法比较免疫前后脑膜炎球菌血清杀菌抗体阳性率 阳转率 抗体阳性判断标准为 rsba 1:8; 抗体阳转定义为免疫前阴性, 免疫后阳性或免疫前后呈 4 倍以上增长 抗体水平定量分析时对初始稀释倍数 (1:4) 结果阴性的按 1:2 计算 将几何平均滴度 (GMT) 作对数转换后发现, 其不符合正态分布, 采用 Wilcoxon 检验比较同一观察组免疫前后 GMT 差异, 采用 Mann-Whitney U 检验比较不同观察组之间 CMT 差异 以 P<0.05( 双侧 ) 为差异有统计学意义 二 结果 1. 基本情况 : 间隔 1 月组中, 在 6 月龄时接种第 1 针观察疫苗的占 23/32, 间隔 3 月组中占 45/64, 差异无统计学意义 (χ 2 =0.03,P=0.874) 2. 免疫原性结果 : 观察对象免疫前脑膜炎球菌血清杀菌抗体多为阴性,A 群总抗体水平阳性率为 3/96,C 群为 4/96 接种第 2 剂疫苗后,A 群总体抗体阳性率为 96/96,C 群为 92/93, 且两组的观察对象免疫后抗体滴度在 1:128 以上的比例均 2
>90%( 图 1) 100 80 累积百分比 (%) 60 40 20 0 2 4 8 16 32 64 128 256 512 1024 2048 抗体滴度 (1:) A 群隔 1 月组抗体水平 A 群隔 3 月组抗体水平 C 群隔 1 月组抗体水平 C 群隔 3 月组抗体水平 灰色竖向虚线表示 1:8 阳性界值图 1 间隔 1 3 个月免疫程序组免疫后 A 群 C 群脑膜炎奈瑟球菌抗体反向累积分布图 3. 抗体阳性率 : 间隔 1 和 3 个月组免疫前 A 群抗体阳性率分别为 0/32 和 3/64,C 群分别为 0/32 和 2/64; 两组免疫后 A 群抗体阳性率分别为 32/32 和 64/64,C 群分别为 29/30 和 63/63 两组 A 群 C 群抗体阳性率在免疫前后差异均有统计学意义 ( 表 1) 4. 抗体阳转率 : 间隔 1 和 3 个月组 A 群抗体阳转率均为 100%,C 群抗体阳转率分别为 29/30 和 63/63 以上差异均无统计学意义( 表 1) 5. 抗体滴度 : 间隔 1 和 3 个月组免疫前 A 群 C 群抗体 GMT 基本处于初始稀释倍数以下 ; 两组免疫后 A 群抗体 GMT 分别为 1:622.2 和 1:1 092.8,C 群分别为 1:1 203.8 和 1:887.5 免疫后, 隔 3 个月组 A 群抗体 GMT 间高于间隔 1 个月组 (P=0.017); 隔 3 个月组 C 群抗体 GMT 低于间隔 1 个月组 (P=0.043) 见表 1 3
表 1 间隔 1 3 个月免疫程序组免疫前后 A C 群脑膜炎奈瑟球菌抗体阳性率 阳转率和 GMT 比较 指标 间隔 1 个月免疫程序 间隔 3 个月免疫程序 人数 ( 名 ) 阳性率阳转率抗体 GMT(95%CI,1:) 人数 ( 名 ) 阳性率阳转率抗体 GMT(95%CI,1:) A 群 C 群 免疫前 32 0/32 2.0 a 64 3/64 2.2(2.1~2.4) 免疫后 32 32/32 32/32 622.2(402.2~962.5) 64 64/64 64/64 1 092.8(852.6~1 400.6) 统计值 64.0 b -4.98 c 116.5 b -7.08 c P 值 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 免疫前 32 0/32 2.0 a 64 2/64 2.1(2.0~2.3) 免疫后 30 29/30 29/30 1 203.8(715.2~2026.2) 63 63/63 63/63 887.5(668.0~1 179.3) 统计值 58.1 b -4.94 c 119.2 b -7.01 c P 值 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 注 : a 该组所有样本结果为常数, 不能计算置信区间 ; b χ 2 检验 ; c Wilcoxon 检验, 统计值为 U 值 ;GMT: 几何平均滴度
三 讨论本研究对 6 月龄儿童基础免疫接种国产 A+C 群流脑结合疫苗的近期免疫效果进行观察, 结果显示不同间隔时间接种疫苗应答均比较理想 总体 6 月龄儿童免疫前流脑 A 群 C 群抗体阳性率均很低, 免疫后阳性率均达 95% 以上, 且 90% 以上的观察对象抗体滴度 1:128 水平 隔 1 个月组与隔 3 个月组的抗体阳转率比较无统计学差异 相比流脑多糖疫苗, 结合疫苗因具有更强的免疫原性, 并可诱导免疫记忆, 许多国家已在其本国的常规免疫规划中引入使用 [9-10] 当前国际上应用最多的流脑结合疫苗为四价疫苗 (A,C,W135,Y),WHO 疫苗立场文件推荐的免疫程序为, 2 岁以上者接种 1 剂 ; 以白喉毒素为载体蛋白的疫苗也可用于 9~23 月的儿童, 接种 2 剂, 间隔 3 个月 [9] 单价 A 群结合疫苗, 建议 9~18 月儿童接种 1 剂, 如有必要对更小月龄的婴儿提供保护, 最小起始月龄可降至 3 月龄, 基础免疫间隔 8 周以接种 2 剂 [10] 2007 年我国实施扩大国家免疫规划可行性论证时, 基于当时疫苗供应条件等因素, 并未考虑结合疫苗的引入 [11] 为进一步降低婴幼儿流脑发病率, 国内学者早就提出对 A+C 群结合疫苗替代 A 群多糖疫苗的可行性进行论证 [12] 本研究观察结果表明,6 月龄以上儿童基础免疫接种 2 剂 A+C 群流脑结合疫苗效果理想, 可方便地替代现行程序中的 A 群多糖疫苗 考虑到周岁内儿童接种疫苗种类和剂次较多,A+C 群流脑结合疫苗两剂间隔无需特别严格 本研究仅对疫苗接种后的短期免疫学效果进行观察, 同时存在免疫原性观察样本量偏少的不足 当前样本量可满足各组接种前后结果的比较, 组间比较时统计检验效能较低 此外, 目前流脑结合疫苗的中 长期保护效果尚不明确, 结合疫苗替代多糖疫苗并不是流脑疫苗应用的最佳策略, 提示有必要开展基于结合疫苗的免疫策略如加强免疫时机 剂次等领域的研究 志谢中国 CDC 传染病与防控控制所呼吸道传染病室邵祝军 徐丽研究员对实验室检测工 作的指导
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