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麟历周
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1 肺炎链球菌性疾病相关疫苗应用技术指南 (2012 版 ) 中华预防医学会关键词肺炎链球菌性疾病 ; 肺炎链球菌疫苗 ; 指南 Technical Guideline on Application of Pneumococcal Vaccine in China(2012) QIN Ying 1, YU Hong-jie 1, Yang We i-zhong 1 and Chinese Prevention Medicine Association. 1 Chinese Center for Disease Control and Prevention, B eijing , China. Corresponding author: YU Hong-jie Key words Pneumococcal Disease; Pneumococcal Vaccine; Guideline 一前言肺炎链球菌性疾病 (pneumococcal disease) 一直是全球重要的公共卫生问题之一肺炎链球菌 (streptococcus pneum oniae), 又称为肺炎 ( 双 ) 球菌 (pneumococcus), 是导致婴幼儿肺炎菌血症脑膜炎等严重疾病的主要因素, 也是引起鼻窦炎和急性中耳炎最常见的病因据世界卫生组织 (WHO) 估算,2008 年全球约有 880 万名 5 岁以下儿童死亡, 其中约万名死于肺炎链球菌感染 [1] 肺炎链球菌也是导致我国儿童和老年人发病和死亡的重要病原体为了提高对肺炎链球菌性疾病的重视, 积极推进预防控制工作, 降低中国儿童和老人的疾病负担, 中华预防医学会组织有关专家, 综合国内外研究最新进展, 联合制定并发布肺炎链球菌性疾病相关疫苗应用技术指南 (2012 版 ) 本指南在 2009 年发布的儿童肺炎链球菌性疾病防治技术指南基础上, 将防治对象扩大到成人和老人, 更新了肺炎链球菌性疾病的流行病学和疫苗安全性有效性的证据, 基于证据并结合我国实际提出了肺炎链球菌结合疫苗 (pneumococcal conjugate vaccine,pcv) 和肺炎链球菌多糖疫苗 (pneumococcal polysaccharides vaccine,ppv) 个体应用的专家建议所引用的证据主要来自于近期国内外核心期刊中发表的相关文献和 WHO 美国疾病预防控制中心(Center for Disease Con trol and Prevention,CDC) 美国免疫实施顾问委员会(Advisory Committee on Immunization Practices,ACIP) 等权威机构关于该疾病的相关文件 2012 版指南侧重于肺炎链球菌性疾病的疫苗预防, 而其它预防和控制措施, 如恰当的病例管理促进婴幼儿母乳喂养减少吸烟和室内空气污染积极防治营养性疾病居室通风等, 已在 2009 年版的指南中有阐述, 本指南不再赘述本指南适用对象包括与肺炎链球菌性疾病预防相关的各级疾病预防控制机构工作人员, 预防接种点的接种人员, 各级医疗机构儿科内科感染科等医务人员以及各级妇幼保健机构的卫生保健人员根据肺炎链球菌性疾病的国内外研究进展, 本指南今后将不断更新和完善二肺炎链球菌与肺炎链球菌性疾病肺炎链球菌为链球菌属, 革兰染色阳性细胞外壁的荚膜含多糖抗原, 具有抗吞噬作用, 是其必要的毒力因子, 也是分 [1,2] 型的基础根据其荚膜多糖抗原性差异, 目前已发现 90 多种血清型感染或接种多糖抗原后刺激机体产生的保护性抗体具有型特异性, 也有些抗体对相关血清型有一定程度的交叉保护肺炎链球菌广泛分布于自然界, 人类是已知唯一宿主肺炎链球菌在人的鼻咽咽喉和口腔均可正常存在儿童的鼻咽 [1] 部携带率高于成人婴幼儿被认为是该菌的主要储存宿主横断面调查显示, 婴幼儿鼻咽携带率在发达国家可低至 27%, 在发展中国家可高达 85% [1] 有研究显示, 北京 1~60 月龄儿童鼻咽部肺炎链球菌的携带率约为 28% [4] 肺炎链球菌主要通过呼吸道飞沫直接传播或由定植菌导致自体感染肺炎链球菌可局部播散到鼻窦或中耳导致感染, 吸入下呼吸道导致肺炎当细菌侵入血液循环, 伴或不伴其他部位播散繁殖, 则可引起侵袭性感染, 导致侵袭性肺炎链球菌性疾病 (invasive pneumococcal diseases,ipd) [5] 肺炎链球菌性疾病分侵袭性和非侵袭性两类 IPD 是指肺炎链球菌侵入与外环境无直接相通的原本无菌的部位和组织所 [3]

2 致感染, 主要包括脑膜炎菌血症和菌血症性肺炎, 以及脓毒症脓胸骨髓炎心包炎心内膜炎腹膜炎和化脓性关节炎等少见感染 [6] IPD 中 80%~90% 为菌血症性肺炎,5%~10% 是脑膜炎, 胸膜炎和关节炎等不足 5% [7] 非侵袭性肺炎链球菌性疾病主要包括急性中耳炎鼻窦炎和非菌血症性肺炎临床诊断的肺炎链球菌性肺炎 80% 为非菌血症性肺炎,20% 为菌血症性肺炎 [7] IPD 不如非侵袭性肺炎链球菌性疾病常见, 但是病原学诊断较易明确, 因此 IPD 发病率经常作为反映肺炎链球菌性疾病负担和血清型分布的重要指标之一大多数肺炎链球菌性疾病呈散发状态, 暴发不常见, 但可在封闭人群 ( 如养老院幼儿园或其它机构 ) 发生暴发过, 在非洲脑膜炎带已报道过由肺炎链球菌 1 型所导致的大规模脑膜炎暴发三肺炎链球菌致病的危险因素 [8] [1] 不不同特征人群中肺炎链球菌感染的危险性不同, 婴幼儿和老人危险性相对较高以下特定基础疾病可增加肺炎链球菌感染和并发症的危险 [2,6,9-12] 1. 慢性基础性疾病 : 如慢性心血管疾病 ( 如发绀型先天性心脏病充血性心力衰竭心肌病, 不包括高血压 ) 慢性肺病 ( 慢性阻塞性肺病肺水肿哮喘 ) 慢性肝病( 肝硬化 ) 糖尿病脑脊液漏耳蜗植入酒精中毒吸烟 2. 功能性或解剖性无脾 : 如镰状细胞病和其他血红蛋白病先天性或获得性无脾脾功能障碍脾切除 3. 免疫功能受损 : 如先天性或获得性免疫缺陷 HIV 感染慢性肾功能衰竭肾病综合征白血病淋巴瘤霍奇金病全身恶性肿瘤多发性骨髓瘤实质器官移植骨髓移植及需用免疫抑制药物长期皮质激素治疗放疗化疗的疾病四疾病负担肺炎链球菌是导致儿童和成人疾病和死亡的重要原因我国有关肺炎链球菌性疾病负担的数据较少, 较大龄儿童和成人的信息更少, 尤其缺乏以人群为基础的监测数据, 缺少可靠的发病率估计因此本指南除引用我国文献外, 也总结了世界范围的文献作为参考 [13] 1. 儿童肺炎链球菌性疾病负担 : 据 WHO 最新估计,2008 年全球 5 岁以下儿童死亡中 5% 归因于肺炎链球菌 2002 年全球 5 岁以下儿童疫苗可预防死因中肺炎链球菌性疾病占 28%, 位居首位, 远远超过 b 型流感嗜血杆菌疾病 (15%) 等病因在已有疫苗但尚未建议普遍使用, 或即将有可用疫苗的疾病中, 肺炎链球菌性疾病被列为极高度优先推荐使用疫苗预防的疾病 [15] IPD 发病率在 5 岁以下儿童中最高, 特别是 2 岁以下的婴幼儿 [2] 婴儿从 6 月龄起母传抗体逐渐消失, 因此 6 月龄到 2 岁 [9] [16] [17] 是儿童 IPD 发病率最高的时期 2000 年 5 岁以下儿童 IPD 年发病率为 188 /10 万 ~6 387 /10 万 Lin 等总结了年亚太地区儿童肺炎链球菌性疾病的负担,2 岁以下的婴幼儿 IPD 发生率最高, 约为 100 /10 万至 200 /10 万年美国的监测数据显示,IPD 在 12 月龄以内婴儿和 12~23 月龄幼儿的发病率分别为 165/10 万和 203/10 万, 6~11 月龄婴儿发病率最高 (235/10 万 ) [9] [16,18] HIV 感染的儿童发生严重肺炎链球菌性疾病的危险更高发展中国家的儿童 IPD 发病率比工业化国家高数倍许多发展中国家实验室诊断能力不足, 且存在抗生素滥用, 易造成对 IPD 的低估除 IPD 外, 肺炎链球菌还是儿童社区获得性肺炎急性中耳炎和鼻窦炎的最常见细菌性病因在两个儿童社区获得性肺炎的前瞻性研究中,17%~28% 的病例被诊断为肺炎链球菌感染 [9] 重症肺炎中肺炎链球菌的比例约 50%, 而在致死性肺炎中 [19] 比例可能更高急性中耳炎鼻窦炎和支气管炎不那么严重, 但更常见虽然很少发生严重的并发症, 但在美国, 中耳炎的医疗费用估计每年超过 35 亿美元 2. 成人肺炎链球菌性疾病负担 : 在工业化国家,IPD 年报告发病率约 8 /10 万至 34/10 万, 婴儿和 2 岁以下儿童发病率 [2] 最高,65 岁或以上人群也较高, 年发病率约 24 /10 万至 85/10 万发展中国家成人 IPD 发病率在大部分地区仍不清楚美国阿拉斯加原住民亚利桑那州白色山阿帕奇印第安部落以及澳大利亚土著人以社区为基础的研究表明, 在 20~59 岁成人中 IPD 年发病率为 53/10 万至 178/10 万,60 岁以上老年人为 121 /10 万至 172/10 万 [2] 南非金矿工人肺炎链球菌肺炎年 [14]

3 发病率估计为 90 [2] IPD 病死率可以很高在发展中国家, 败血症病死率约为 20%, 脑膜炎病死率约为 50% [1] 在发达国家, 尽管有正确的抗菌治疗和强化监护, 成年人中肺炎链球菌菌血症的病死率可达 15%~20%, 老年人约 30%~40% [1] 脑膜炎存活者常常有长期神经后遗症, 如听力损失精神发育迟滞运动异常和癫痫发作, 发生率可高达 58% [20] 肺炎链球菌是细菌性社区获得性肺炎的最常见的原因欧美估计 30%~50% 的需住院的成人社区获得性肺炎是肺炎链球菌引起的 [2] 成年人肺炎链球菌肺炎约 10%~25% 合并菌血症总之, 研究表明, 肺炎链球菌性疾病是发展中和发达国家成年人肺炎发病和住院的重要原因之一 3. 中国肺炎链球菌性疾病负担 : 肺炎是我国 5 岁以下儿童重要死因依据 2011 年中国妇幼卫生事业发展报告, 肺炎位列我国 5 岁以下儿童死因的第二位 [21] 肺炎链球菌是中国儿童社区获得性肺炎的主要病原体北京合肥 [22] 兰州 [23] 上海 [24] [25] 昆明等城市多个临床研究均显示, 肺炎链球菌是肺炎或呼吸道感染患儿的首位细菌性病原, 约占 11%~35% 北京儿童医院年对断续收集的 202 例肺炎死亡 5 岁以下儿童的肺组织进行检测, 其中 57% 存在肺炎链球菌感染, 显示肺炎链球菌是我国儿童肺炎致死的重要原因 [26] [27] 我国肺炎链球菌脑膜炎的流行病学资料较少年在合肥和年在南宁的研究 [28], 结果均较国外为 [27] 低,5 岁以下儿童发病率为 1.3 /10 万至 1.5/10 万, 研究者认为这可能是抗生素的滥用和化学预防作用所致姚开虎等总结了 2005 年以前国内文献资料, 发现肺炎链球菌也是儿童细菌性脑膜炎的重要病原, 约占 10%~30% [29] 年中国文献的系统性回顾研究推测,2000 年 5 岁以下儿童共发生 26 万例肺炎链球菌性肺炎,902 例肺炎链球菌性脑膜炎, 其中死于肺炎链球菌性肺炎约 1 万例, 死于肺炎链球菌性脑膜炎 75 例此估计主要基于前瞻性社区或医院为基础的研究, 缺乏全国性人群监测数据, 且对肺炎中肺炎链球菌病因比例的估计也较低, 该研究者认为估计结果可能偏低, [16] [30] [16] 低于 O Brien 等和 Rudan 等的数据而 O Brien 等的研究中, 肺炎链球菌病因比例来自疫苗效力试验, 全因肺炎 [31] 发病率来自 Rudan 等基于社区为基础的纵向研究的估算, 估计中国 1~59 月龄儿童每年有 174 万例肺炎链球菌性疾病, 其 [30] 中 3 万例死亡 2008 年 Rudan 等采用中国妇幼卫生死因监测数据对中国 5 岁以下儿童死亡进行估计,2000 年死亡率约为 40/10 万,2008 年约为 18.5/10 万, 其中肺炎死亡分别约占 26% 和 17%; 假设其中 57% 为肺炎链球菌引起 [26], 那么 2000 年约有 4 万 5 岁以下儿童死于肺炎链球菌肺炎,2008 年约有 2.17 万尽管报道的肺炎链球菌感染在社区获得性肺炎中所占比例稍有不同 [32-39], 但肺炎链球菌仍为导致成年人和老年人社区获得 [39] 性肺炎的重要病原体 2006 年全国 7 城市 12 个临床中心的一项研究显示, 在 50 岁以上的老年肺炎患者中, 肺炎链球菌为仅次于肺炎支原体的第二位常见病原体 ; 对淮安地区成人社区获得性肺炎病原体的分析显示, 肺炎链球菌占所有病原的 12. 2%, 占细菌性病原的 21% [35] ; 老年糖尿病合并肺部感染患者中, 肺炎链球菌在细菌性病原中占 17.7% [33] ; 年中国社区呼吸道感染常见病原菌的耐药性监测显示,5 个社区 5 家医院的 779 名呼吸道感染病例的病原体分离株中, 肺炎链球菌占 44.5%(347 例 ) [37] ; 年中国社区获得性呼吸道感染常见病原菌耐药性研究显示,510 株分离菌中, 肺炎链球菌占 36.7% [36] 4. 抗菌药物耐药问题 : 肺炎链球菌对常用抗生素如青霉素类头孢菌素类复方新诺明大环内酯类或氟喹诺酮类的耐 [2] 药, 是一个全球性的严峻而急剧发展的问题耐药所致的治疗无效或治疗周期延长治疗费用增加等, 给患者及家庭带来沉重负担肺炎链球菌耐药菌株集中于常见血清型, 我国青霉素不敏感株中以 19F 19A 23F 和 6B 型多见 [27,40] 西方国家的经验表明, 接种疫苗是降低肺炎链球菌耐药率的有效手段之一 [41,42] 我国流行病学研究表明, 儿科呼吸道感染常用抗生素越来越多地出现耐药现象在 8 个城市进行的一项为期两年 ( 年 )5 岁以下住院患儿的前瞻性研究发现 [43], 侵袭性菌株中分别有 55% 和 17% 对青霉素高度和中度耐药 ;451 株侵袭性和非侵袭性菌株, 分别有 64% 和 18% 对青霉素高度和中度耐药同样, 在成人中, 青霉素不敏感也是一个重要问题 2010 年中 [44] 国细菌耐药监测协作网监测显示, 按美国临床和实验室标准化委员会 2008 年修改后的标准, 儿童临床分离株中青霉素敏感株中介株和耐药株分别为 70.3% 15.9% 和 13.8%; 成年人中分别为 92.2% 3.3% 和 4.4% 2008 年肺炎链球菌青霉素最低抑菌浓度折点调整后青霉素敏感率大幅提高, 但并不能因此认为青霉素不敏感已不是值得担忧的问题, 而应持续密切动态监

4 测另外, 我国青霉素不敏感株的交叉耐药和多重耐药现象明显, 对头孢菌素耐药性也在升高, 对非 β 内酰胺类抗生素尤其是红霉素等大环内脂类抗生素的耐药率尤其高, 远远超过西方国家年在 11 个城市 11 家医院分离到的 171 株侵袭性菌株中 [45], 分别有 96% 和 75% 的菌株对红霉素和磺胺甲基异噁唑耐药,77% 的脑膜炎分离株是青霉素耐药株,30% 的脑膜炎分离株对第三代头孢菌素 ( 头孢曲松 ) 耐药北京 1~60 月龄儿童中, 有 87%~94% 的分离菌株对红霉素耐药,80% 对四环素和磺胺甲基异噁唑耐药 [4] [53] 周林等从北京上呼吸道感染患儿中分离到 140 株肺炎链球菌, 对红霉素和阿奇霉素的耐药率分别达到 96.4% 和 97.1%, 其中 64.3%(90/140) 的菌株为多重耐药株五肺炎链球菌的血清型分布肺炎链球菌的血清型分布因调查时间区域和研究人群的不同而异 [6] 多数血清型被证实可以导致严重疾病 [3], 但全球各年龄组 80% 以上的 IPD 与 20~30 种血清型有关 [2] 疫苗的广泛使用可能导致人群中的肺炎链球菌血清型分布发生变化 8], 因此需要持续监测及评价 [47,4 [49] 1. 儿童的血清型分布 :Johnson 等对年文献的系统回顾表明, 全球 5 岁以下儿童约 70% 的 IPD 是由 6~11 种血清型所致导致非侵袭性疾病的血清型较多, 而 5 岁以下儿童 IPD 的最常见血清型是 1 5 6A 6B 14 19F 和 23F 其中 1 5 和 14 型导致的 IPD 在全球占 28%~43%, 在 20 个最贫困国家中约占 30%;23F 和 19F 导致的 IPD 在全球占 9%~18% 在欧洲北美洲和大洋洲,18C 型也很常见 7 价 PCV(PCV7) 包含血清型 4 6B 9V 14 18C 19F 和 23F;10 价 PCV(PC V10) 除包含 PCV7 中的血清型外, 新增了 1 5 7F;13 价 PCV(PCV13) 除包含 PCV10 中的血清型外, 新增 3 6A 19A 在纳入各国免疫规划之前,PCV7 在全球各区域 5 岁以下儿童中的血清型覆盖率为 49%~82%, PCV10 为 70%~84%, PCV13 为 7 4%~88% 2. 成人的血清型分布 : 在 PCV7 上市前,PPV 所包含的 23 个血清型覆盖了美国和一些工业化国家中约 85%~90% 的成人 I PD [2] 年英国的监测显示, 在 PCV7 上市前,5 岁以上的 IPD 病例中,PPV23 的血清型覆盖率为 92% [50] 2000~20 06 年捷克的基于实验室的 IPD 监测有相似发现,PPV23 的血清型覆盖率在各年龄组无明显差别, 全人群血清型覆盖率为 86. 1% [51] [29] 3. 中国的血清型分布 : 年中国文献的系统回顾研究认为,19F 19A 和 14 是我国 5 岁以下肺炎和脑膜炎病例中最常见的血清型,PCV7 可覆盖 5 岁以下儿童约 79.5% 的血清型 [40] 2009 年姚开虎等报道, 从京沪广深 4 家儿童医院 5 岁以下肺炎住院患儿呼吸道分泌物及胸腔积液分离的肺炎链球菌,1 9F 最常见 (60.6%), 其次为 19A(9.7%) 23F(9.3%) 和 6B(5.4%),PCV7 PCV10 和 PCV13 的血清型覆盖率分别为 81. [52] 0% 81.4% 和 92.8% 2011 年该作者再次报道, 在京沪广深津 5 家儿童医院 5 岁以下肺炎住院患儿的呼吸道分泌物及胸腔积液分离的 338 株肺炎链球菌中, 最常见血清型分别为 19F(55.6%) 19A(3.9%) 23F(10.1%) 6B(4.7%) 和 14(3. 6%),PCV7 PCV10 和 PCV13 的血清型覆盖率分别为 76.3% 76.9% 和 92.3% [53] 2010 年刘春林等报道, 在全国 15 个地区 18 家医院收集的 4 日龄至 86 岁自血液脑脊液和胸腔积液分离的 148 株肺炎链球菌中, 共检出 20 个血清型 / 群, 主要集中在 19A 19F 3 23F 和 9 型 / 群 ( 共计 105 株, 占 70.9%), 以 19A(22.3%) 和 19F(16.9%) 最常见, 其次为 3 群 (7.4%) 和 23F(6.8%),PCV7 和 PCV13 覆盖率分别为 36.5% 和 76.4% 2 [45] 010 年薛莲等报道, 从 11 个研究中心的 14 岁以下儿童分离到 171 株 IPD 株, 最常见血清型为 19F(19.9%) 14(19.3%) 19A(18.1%) 6B(9.4%) 和 23F(6.4%),PCV7 PCV10 和 PCV13 的血清型覆盖率分别为 60.3% 66.7% 和 87.8% 在该研究中的东部和南部城市中,PCV7 的血清型覆盖率较高, 而北方城市相对较低 ; 但 PCV13 的覆盖率在南北方地区差别不大六肺炎链球菌疫苗目前我国市售肺炎链球菌疫苗有两种, 即 PCV 和 PPV 1. PCV

5 (1) 概述 : PCV 是将肺炎链球菌多糖通过化学方法结合于具有免疫原性的蛋白载体, 能更好地增强抗体反应并诱导免疫记忆国际上已上市的 PCV 有 PCV7 PCV10 和 PCV13, 我国目前上市的是 PCV7, 国家食品药品监督管理局批准的通用名是七价肺炎球菌结合疫苗 WHO 推荐将 PCV 纳入免疫规划, 尤其是那些 5 岁以下儿童死亡率超过 50/1000 活产婴儿的国家 (2) 免疫学原理 : 多糖疫苗只含多糖抗原 ( 一种非 T 细胞依赖性抗原 ), 可以刺激成熟的 B 淋巴细胞, 但不会刺激 T 淋巴细胞, 不能产生免疫记忆 2 岁以下婴幼儿免疫功能发育尚不完善, 对多糖的免疫反应很差, 所以多糖疫苗不能有效诱导 2 岁以下的婴幼儿产生保护性免疫应答 [9] 结合疫苗由常见致病血清型的多糖抗原与载体蛋白结合后吸附于佐剂多糖抗原与载体蛋白的结合改变了抗原性质, 从非 T 细胞依赖性抗原 ( 多糖 ) 转换为 T 细胞依赖性抗原 ( 多糖蛋白结合物 ), 从而刺激 T 辅助细胞, 诱导产生免疫记忆, 当与疫苗组分相同的多糖抗原再次刺激时可产生增强的免疫应答婴儿出生后不久就可对 T 细胞依赖性抗原产生有效的免疫应答, 结合疫苗能有效刺激婴幼儿免疫系统, 产生足够的保护性抗体, 并诱导免疫记忆 (3) 疫苗成分 :PCV13 含 13 种 ( A 6B 7F 9V 14 18C 19A 19F 和 23F),PCV10 含 10 种 (1 4 [1,54] 5 6B 7F 9V 14 18C 19F 和 23F),PCV7 含 7 种 (4 6B 9V 14 18C 19F 和 23F) 肺炎链球菌多糖抗原我国上市的 PCV7 每 0.5ml 剂量含各型多糖共 16μg,6B 型 4μg,4 9V 14 18C 19F 和 23F 型各 2μg,CRM197 载体蛋白 20μg, 磷酸铝佐剂 mg 不含防腐剂 [5,9] [5,9] (4) 免疫原性 :PCV 在健康婴幼儿中有良好的免疫原性, 在各类免疫缺陷患者中也可诱导产生保护性免疫应答年 WHO 建议评价疫苗对 IPD 有效性的各血清型抗体参照浓度为 0.35 mg/l [54] 国际上, 发展中国家多用的周龄基础免疫与发达国家多用的月龄基础免疫有相似的免疫原性在我国上市的 PCV7 的标准免疫程序, 基础免疫为 [55,56] 月龄各接种 1 剂, 加强免疫为 12~15 月龄再接种 1 剂我国开展的健康婴儿 PCV7 免疫原性和安全性的临床试验中, 试验组婴儿在月龄基础免疫后, 抗体浓度 0.35 mg/l 的受试者比例介于 92.2%(6B) 至 100%(4 9V 14 18C) 之间 12~15 月龄第 4 剂加强免疫后, 抗体浓度 0.35 mg/l 的受试者比例除血清型 6B(98.33%) 外, 均达到 100% 研究结果提示, PCV7 在月龄与百白破疫苗分开或同时接种, 在我国婴儿中均可诱导良好的免疫应答,12~15 月龄进行第 4 剂加强免疫后, 能有效诱导免疫记忆反应 (5) 免疫持久性 : 婴儿期基础免疫后,PCV7 针对疫苗血清型所致 IPD 的保护性至少可持续 2~3 年, 从有关 PCV7 免疫原性研究资料以及其他结合疫苗使用的经验来看, 保护期可望持续更长的时间 [5] 在南非一项针对 PCV9 免疫效果的持续性监测显示,6.3 年后 PCV9 预防疫苗血清型 IPD 的有效性仍达到了 78%(95%CI:34%~92%) [1] (6) 疫苗效力 : 年美国在婴幼儿中进行的大规模临床试验结果显示 [57], 至少接种 3 剂 PCV7 的儿童中, 预防疫苗血清型 IPD 有效性为 97.4%(95%CI: 82.7%~99.9%); 在发展中国家和 HIV 阳性儿童中也开展了 PCV 针对 IPD 的有效性试验南非一项随机对照试验研究发现 [5],PCV9 在 HIV 阴性儿童中对疫苗血清型 IPD 的有效性为 83%(95%CI: 39%~97%), HIV 阳性儿童中为 65% (95%CI:24%~86%) 在芬兰开展的一项预防中耳炎的有效性研究中 [9],PCV7 对所有肺炎链球菌性中耳炎的有效性为 34%, 对疫苗血清型所致中耳炎的保护性为 57% (7) 应用效果 : 美国实施 PCV7 免疫规划 1 年后,<1 岁儿童中疫苗血清型所致 IPD 的发病率几乎下降了 100%(95%CI:8 7.3%~100%);3 年后, 在 <1 岁儿童及 20~39 岁和 >60 岁人群中观察到的全部 IPD( 含非疫苗血清型 ) 发病率分别下降了 84. 1% 52% 和 27% 后续监测发现, 实施 PCV7 免疫规划 2 年后,5 岁以下儿童全部 IPD 发病率下降 75% 分析认为, 可能是接种 PCV7 减少了肺炎链球菌的鼻咽携带和传播, 因而使未接种人群 IPD 的发病率也出现了下降, 即所谓的间接免疫或群体免疫现象在美国, 疫苗预防的 IPD 中约 68% 可归功于上述间接效应 [5] [58] Grijalva 等评估了美国广泛接种 PCV7 对全因肺炎以及肺炎链球菌性肺炎住院率的影响结果显示, 自 2000 年将 PCV 7 纳入免疫规划后, 截至 2004 年,2 岁以下幼儿肺炎住院率降低了 39%(95%CI:22%~52%), 估计每年使该年龄组肺炎住院的总人数减少人与此类似, 截至 2004 年,2 岁以下幼儿肺炎链球菌性肺炎的住院率下降了 65%,2~4 岁的住院率 [5,9] [1]

6 下降了 73% 及时和全程免疫能够为处在高危时期和高风险人群带来及时有效的保护美国一项研究观察了 7 月龄内接种 2 剂或 3 剂 PCV7( 两组均于 12~16 月龄加强免疫 1 剂 ) 的下呼吸道感染发病情况 [59], 发现 7 月龄内接种 3 剂与 2 剂相比, 因下呼吸道感染住院的人数降低 7.8, 门诊就诊人数降低 57 且基础免疫 3 剂在接种后 1 年内下呼吸道感染的风险比基础免疫 2 剂更低年美国 PCV7 短暂断货期间,2 个监测项目评估了不同接种方式下针对疫苗血清型相关 IPD 的免疫效果 [60], 结果显示全程接种 7 月龄内接种 3 剂 5 月龄内接种 2 剂 3 月龄内接种 1 剂的有效性分别为 90.5% 76.6% 70.5% 38.8% 虽然条件不允许时接种 2 剂或 3 剂也可得到一定的保护, 但全程接种可得到最多的保护, 而接种 1 剂的保护作用很弱同时也观察到 PCV7 在降低抗生素耐药方面的效果美国 PCV7 大规模接种后, 由耐青霉素菌株引发的 IPD 在幼儿中的发病率下降了 80% [5] 肺炎链球菌是常见的与流感病毒合并感染的病原菌, 可导致肺炎发病率和死亡率增高同时接种流感疫苗和 PCV7 可能阻止更多流感合并肺炎链球菌感染所致的死亡和住院据报道, 南非在使用 PCV9 后, 病毒相关肺炎总体发病率下降 31%, 其中甲型流感病毒相关性肺炎发病率下降 45% [61,62] 对年美国 10 个州住院病例数据库进行的模型研究显示,2 岁以下儿童中 PCV7 接种率每增加 10%, 流感相关性肺炎减少 39%~50% [63] (8) 经济学评价 : 根据疫苗直接效果计算, 在工业化国家开展 PCV7 接种 ( 按现行价格 ), 每生命年所节约的成本是 ~ 美元, 如考虑疫苗间接效果, 成本效益可显著提高 2007 年 2 月开展的一项分析认为, 如果肺炎链球菌疫苗接种覆盖率能达到百白破疫苗的水平, 在 72 个符合全球疫苗免疫联盟支持条件的发展中国家, 每年可避免名 3~2 9 月龄儿童死亡 ( 占这些国家该年龄段儿童死亡人数的 7%), 并且每年可获得 834 万伤残调整寿命年如果每名儿童都能按 [5] 照 WHO 建议的程序接种 PCV7, 每年可避免名儿童死亡新加坡和香港的卫生经济学评价研究认为, 儿童常规接种 PCV7 疫苗是具有成本效果的干预措施 [64-66] 2010 年北京大学中国卫生经济研究中心以深圳地区为试点, 运用卫生经济学决策树分析模型估测, 假设 PCV7 纳入免疫规划 85% 的适龄儿童接种 PCV7, 深圳地区 1 年可减少 18 例 IPD 例住院肺炎例门诊肺炎和例中耳炎病例, 避免 162 例患者死亡, 减少近万因肺炎链球菌性疾病引起的医疗费用开支研究认为 PCV7 纳入当地免疫规划具有显著的成本效果优势 [67] (9) 安全性 : 在全球各地开展的临床试验已证实 PCV7 的安全性及耐受性良好 ( 即使在艾滋病患儿中也是如此 )美国已有 2000 多万儿童接种了 PCV7, 上市后监测未见明显不良事件 PCV7 接种后, 常见的不良反应有一过性发热和注射部位轻度肿胀触痛后续接种报告的不良反应发生率和严重程度未见增加 WHO 全球疫苗安全咨询委员会在 2006 年 11 月对 PCV7 的安全性进行了评估, 认为有关 PCV7 和其他 PCV 的安全性的证据令人信服, 但仍应对可能出现的未预料到的不良反应开展 [5] [55] 持续监测在我国婴儿中开展的 PCV7 临床试验, 同其他试验结果相似, 疫苗的安全性良好 2. PPV (1) 概述 : 目前国家食品药品监督管理局批准在我国上市的 PPV 通用名为 23 价肺炎球菌多糖疫苗 (PPV23) PPV2 3 主要用于成人和 2 岁以上高危人群的肺炎链球菌性疾病 (2) 疫苗成分 :PPV23 包含 23 种纯化的肺炎链球菌多糖抗原 [6] : 即血清型 B 7F 8 9N 9V 10A 11A 12F 14 15B 17F 18C 19A 19F 20 22F 23F 和 33F 每剂(0.5ml) 含上述各型多糖 25μg [6], 无佐剂 [2] (3) 免疫原性 : 肺炎链球菌多糖抗原能诱导血清型特异性 IgG( 以 IgG2 亚型为主 ) IgM 和 IgA 抗体, 增强调理吞噬, 促使白细胞和吞噬细胞杀灭肺炎链球菌, 对肺炎链球菌感染具有特异性保护作用针对荚膜多糖的免疫反应水平与年龄和血清型有关 [2] 总体上老年人针对 PPV23 的功能性抗体水平低于年轻人, 不同血清型免疫反应水平不同 [2] 80% 以上的健康年轻人免疫后 2~3 周血清特异性抗体呈 2 倍以上升高患有酒精肝慢性阻塞性肺病和胰岛素抵抗型糖尿病的老年人, 抗体反应水平较低 ; 免疫力受损者对 PPV23 的免疫反应降低, 甚至无反应由于细菌荚膜多糖诱发的是非 T 细胞依赖的抗体反应, 因此 PPV23 不

7 能诱导免疫记忆反应 ; 且由于 2 岁以下人群免疫系统发育不成熟,PPV23 也不能在 2 岁以下儿童中诱导足够的免疫反应 [2,6] 关于重复接种 PPV 是否可能引起免疫耐受, 还需收集更多数据 (4) 免疫持久性 :PPV23 接种后抗体水平升高, 并随着时间延长而降低, 健康成人一般 5 年内能维持较高水平 [6], 曾有报道老年人免疫后 4~7 年抗体降至基线水平 [2] ; 脾切除或镰状细胞病和肾病综合征患儿抗体水平下降较快,3~5 年降至基线 [6] 因未建立 PPV23 的保护性指标, 目前对抗体滴度下降的临床意义尚不清楚, 且疫苗对 IPD 保护期限的临床数据相对有限 (5) 疫苗效力 :20 世纪 70 年代在南非健康年轻矿工中进行的随机对照试验表明,PPV 能够显著降低试验组 X 线确诊肺炎的发生率一些研究认为由于缺乏统计学证据 [6], 不能证实试验组和对照组间实验室确诊的非菌血症性肺炎链球菌肺炎发生率存在差异此外,PPV 不能预防儿童普通上呼吸道疾病 ( 如鼻窦炎或急性中耳炎 ) [6] (6) 应用效果 : 对 PPV23 疫苗的效力和效果进行综合分析发现, 随机对照试验结果大体一致, 在健康年轻人中 PPV23 对 IPD 和全因肺炎具有保护作用, 在老年人中对 IPD 也有一定程度的保护在 HIV 成年感染者中进行的唯一一项 PPV23 有效性随机对照试验发现, 接种者全因肺炎发病率高于对照 (IPD 发病率的增高无统计学意义 )高质量随机对照试验并未证实 PP V23 在高危人群 ( 如有基础疾病的成人和儿童, 或各年龄段的严重免疫抑制者 ) 中对 IPD 和全因肺炎的保护效果总体而言, 在免疫力正常的成人和患有基础疾病但免疫缺陷不严重的人群,PPV23 预防 IPD 的效果为 50%~80%, 而其在 [10] 免疫力受损或高龄人群中的效果并没有被证实 (7) 经济学评价 : 高危人群 PPV23 的成本效益研究几乎都来自工业化国家由于研究人群终点指标及其他因素不同, 研究结果各异 [2] 早期对 PPV 的初步成本效益分析显示, 预防 65 岁及以上人群菌血症,PPV 具有成本效益并可能节约成本 [6] 特定年龄组 (65 岁及以上 ),PPV23 接种相对于其它卫生干预措施具备成本效益高危人群 PPV23 的近期经济学评价较少, 除美国的一项研究外, 多数是在 PCV7 纳入婴儿常规免疫前进行的 [2] 几个工业化国家的研究发现, 可能是由于 PCV 的间接保护 ( 群体免疫 ), 非 PCV 目标人群 IPD 发病率全因肺炎住院率也出现下降, 因此 PCV7 接种率较高的国家可能需要重新进行 PPV23 的成本效益分析 [2] [6] (8) 安全性 : 基于 1977 年上市以来的使用经验,PPV 总体上是安全的约 30%~50% 的 PPV 接种者有轻度局部反应 ( 如注射部位疼痛红斑肿胀 ), 通常持续时间不超过 48h; 皮下注射的局部反应比肌肉注射更常见, 第二次接种时局部反应也更为常见 [2] ; 不当的接种方式如皮内注射会导致严重的局部反应 ; 很少见中度全身反应 ( 发热肌痛 ) 和加重的局部反应 ( 局部硬结 ); 很少发生严重全身不良反应 ( 如过敏反应 ); 尚未发现 PPV 接种与神经紊乱如格林 - 巴利综合征 (Guillian- Barre syndrome) 有关 [6] 七肺炎链球菌疫苗接种建议 [2] [2] 目前, 肺炎链球菌疫苗在我国为第二类疫苗, 接种单位应遵照疫苗流通和预防接种管理条例和预防接种工作规范的要求, 在疾病预防控制机构的指导下, 按照知情同意自费自愿的原则, 科学告知家长或受种者后, 为自愿受种者提供及时的预防接种服务 1. PCV (1) 适用人群 : 由于我国目前只有 PCV7 批准上市, 因此本指南只给出 PCV7 的推荐建议 PCV7 被批准的适用人群为 :3~ 23 月龄婴幼儿和未接种过 PCV7 的 24~59 月龄儿童 (2) 接种程序 :1 标准免疫程序 : 基础免疫为月龄各接种 1 剂 ( 每次至少间隔 1 个月 ); 加强免疫为 12~15 月龄接种 1 剂 ( 与上次接种至少间隔 2 个月 ); 及时和全程接种能为儿童提供更多保护 2 补充接种程序 : 对未能按照月龄各 1 剂以及 12~15 月龄加强 1 剂的标准免疫程序进行接种的儿童, 建议根据其当前年龄既往 PCV7 接种史, 决定后续 [68,69] 接种方案 ( 表 1) (3) 接种部位和方法 : 接种前应充分摇匀, 肌肉注射接种首选部位为婴儿的大腿前外侧区域 ( 股外侧肌 ) 或儿童的上臂

8 三角肌 [1] 肌肉注射剂量为 0.5ml, 注意不要注射到临近的神经和血管中, 且不采用臀部注射 (4) 疫苗储存 : 疫苗应置于冰箱 (2 C~8 C) 内贮存, 不得冷冻或暴露于冷冻温度 ( 如果疫苗已冷冻, 应丢弃, 不再使用 ), 并定期检查产品有效期, 超过有效期后不允许使用 [71] (5) 禁忌症 : 对 PCV7 中任何成份过敏, 或对白喉类毒素过敏者禁用一些轻微疾病, 如上呼吸道感染伴或不伴低度发热并非接种禁忌症, 但如果病情达到中度及以上者, 可选择推迟免疫接种, 直到康复后再进行接种其他禁忌请仔细阅读厂家的药品说明书 (6) 与其他疫苗的联合接种 : 在国外,PCV7 已被证实可与其他单价或联合疫苗 ( 白喉疫苗百日咳疫苗破伤风疫苗或百白破疫苗流感嗜血杆菌疫苗减毒 / 灭活脊灰疫苗乙肝疫苗麻疹疫苗风疹疫苗腮腺炎疫苗或麻风腮疫苗水痘疫苗 C 群流脑结合疫苗和轮状病毒疫苗 ) 同时接种, 经评估同时接种未明显影响各疫苗组分的免疫原性, 不良反应也无明显增高在我国开展的 III 期临床实验同样证实 PCV7 可与百白破疫苗同时接种为慎重起见, 目前我国建议 PCV7 的接种应与其他疫苗前后保持 2 周间隔时间 3~6 7~11 当前月龄表 1 未按标准免疫程序接种 PCV7 的补充接种程序 PCV7 接种史推荐接种程序 ( 剂次 ) 0 3 剂, 间隔 1 个月 ;12~15 月龄时接种第 4 剂 1 2 剂, 间隔 1 个月 ;12~15 月龄时接种第 4 剂 2 1 剂, 与上次接种间隔 1 个月 ;12~15 月龄时接种第 4 剂 0 2 剂, 间隔 1 个月 ;12 月龄后接种第 3 剂 a 12~23 24~59 月龄的健康儿童 24~59 月龄有 c 基础疾病的儿 [12,70] 童 1~2(7 月龄前 ) 7~11 月龄接种 1 剂, 与上次接种间隔 1 个月 ; 12~15 月龄时接种第 2 剂, 与上次接种间隔 2 个月 0 2 剂, 间隔 2 个月 1(< 12 月龄 ) 2 剂, 间隔 2 个月 1(12 月龄 ) 1 剂, 与上次接种间隔 2 个月 2~3(< 12 月龄 ) 0 1 剂任何不完整接种 b 1 剂, 与上次接种间隔 2 个月 1 剂, 与上次接种间隔 2 个月 0 或 < 3( 不完整接种 ) 2 剂, 第 1 剂与上次接种间隔 2 个月,2 个月后进行第 2 剂接种 3( 不完整接种 ) 1 剂, 与上次接种间隔 2 个月注 : a 12 个月以下儿童 2 剂间最少间隔 4 周,12 个月及以上儿童 2 剂间至少间隔 8 周 ; b 不完整接种是指接种过 PCV7, 但不符合标准免疫程序, 也未按照本表内 3~6 7~11 和 12~23 月龄推荐接种方案接种 PCV7 的任何接种方式 ; c 基础疾病列表参见本指南三肺炎链球菌致病的危险因素 (7) 接种注意事项 : PCV7 是一种含有佐剂的混悬液, 仅供肌肉注射, 禁止静脉注射用前要在疫苗容器内用力摇匀 ( 如果摇晃后容器内的疫苗混悬液不均匀, 则不能使用 )注意不与其他疫苗/ 产品放在同一个注射器中混合正确固定针头的操作为顺时针轻旋针筒 1/4 圈, 直到针头固定住即可, 不要将针头直接推入注射器及过度旋紧超过有效期后不允许使用其他注意事项应仔细阅读厂家药品说明书 (8) 接种记录和评估 : 接种单位对受种者接种 PCV7 后, 应按照预防接种工作规范扩大国家免疫规划相关监测

9 信息报告工作方案和全国疑似预防接种异常反应监测方案的要求, 做好接种记录或录入儿童预防接种信息管理系统, 进行接种剂次数报告, 开展疑似预防接种异常反应的监测报告调查诊断和处置等工作 2. PPV (1) 适用人群 :PPV23 被推荐用于 60 岁及以上老年人和 2~59 岁伴高危因素的人群 ( 推荐接种 PPV23 的高危人群参见本指南三肺炎链球菌致病的危险因素 ) (2) 接种程序 :1 对于 60 岁及以上老年人和 2~59 岁伴高危因素的人群, 基础接种为 1 剂 2 再次接种 : 像其他多糖疫苗一样,PPV23 不产生长久保护, 而成人肺炎链球菌感染发病率随年龄增加而上升, 因此可能需要复种综合 WHO 的推荐和各国应用实践考虑 [2,10], 不推荐常规进行 PPV23 的复种, 也不推荐多次接种 PPV23, 只推荐特定高危人群的复种不同年龄健康状况人群 PPV23 的推荐程序见表 2 表 2 推荐的 PPV23 接种程序人群基础程序复种程序来源健康人群 (0~59 岁 ) 无推荐无推荐 - 高危人群 : 2~18 岁 a 有慢性基础疾病 1 剂无推荐 ACIP(1997) [6] 功能性 / 解剖性无脾和免疫抑制 1 剂 >10 岁 : 间隔 5 年后接种 1 剂 ; 1 0 岁 : 间隔 3 年后接种 1 剂 ACIP(1997) [6] 有慢性基础疾病并接种过 PCV 1 剂 ( 与末次 PCV 接种至无推荐 ACIP(2000) [9] 功能性 / 解剖性无脾及少间隔 8 周 ) >10 岁 : 间隔 5 年后接种 1 剂 ; 1 ACIP(1997) [6] 免疫抑制并接种过 PCV 0 岁 : 间隔 3 年后接种 1 剂 ACIP(2000) [9] 19~59 岁有慢性基础疾病的高危 1 剂无推荐 ACIP(2010) [10] 人群 ( 包括哮喘 ) 吸烟 1 剂 ( 遵从戒烟指南 ) 无推荐 ACIP(2010) [10] 功能性 / 解剖性无脾及 1 剂 1 剂 ( 与上次接种间隔 5 年 ) ACIP(2010) [10] 免疫抑制 60 岁人群 b 健康 1 剂 (60 岁时 ) 无推荐 ACIP(2010) [10] 高危人群 1 剂 (60 岁时 ) 无推荐 ACIP(2010) [10] 60 岁前因任何危险因素 / 1 剂 (60 岁时 ) c ACIP(2010) [10] 接种过 PPV23 ACIP(1997) [6] 注 : a 2~5 岁免疫功能低下的儿童 ( 免疫抑制治疗遗传缺陷 HIV 感染或其它原因 ), 推荐先接种 PCV, 不推荐单独接种 PP V23; b 60 岁及以后接种 PPV23 者, 只需接种 1 剂 PPV23 [10] ; c 与上次接种间隔时间未满 5 年者应推迟至满 5 年后接种 (3) 接种部位和方法 : 采用肌肉或皮下接种因为肌肉注射所致注射部位反应率较低, 故作为首选方案禁止在同一容 [2] 器内与其他疫苗 ( 如流感疫苗 ) 混合后接种, 疫苗同时接种应分别选择不同部位 (4) 疫苗储存 : 适宜 2 C~8 C 储存, 严防冻结 ( 如果疫苗已冷冻, 应丢弃, 不再使用 ), 并定期检查产品有效期, 超过有效期后不允许使用 [71]

10 (5) 禁忌症 : 对 PPV23 疫苗中任何成分过敏者禁用 ; 如果既往接种 PPV23 出现超敏反应, 则禁止再次接种 [2] ; 发热急性感染慢性病急性发作期, 应推迟接种其它禁忌应仔细阅读厂家的药品说明书, 严格按照说明书使用 (6) 与其他疫苗的联合接种 :PPV23 可与流感疫苗同时接种, 且接种观察到的局部不良反应无增加, 相应疫苗抗体水平也无下降 [2,6] (7) 接种注意事项 : 妊娠期间应该推迟 PPV23 的接种, 尤其对于妊娠前 3 个月的孕妇超过有效期后不允许使用其他注意事项应仔细阅读厂家药品说明书 [2,6] (8) 接种记录和评估 : 接种单位对受种者接种 PPV23 后, 应按照预防接种工作规范扩大国家免疫规划相关监测信息报告工作方案和全国疑似预防接种异常反应监测方案的要求, 做好接种记录统计报告和疑似预防接种异常反应的监测工作八结语肺炎链球菌是导致我国儿童和老年人发病死亡的重要病原体疫苗是预防肺炎链球菌性疾病的重要措施本指南谨面向基层预防保健和接种工作人员提供疫苗使用建议和相关证据, 以推动我国肺炎链球菌疫苗的个体应用全国性的免疫规划应考虑到肺炎链球菌性疾病在我国的疾病负担病例年龄分布, 以及不同年龄组肺炎链球菌的血清型分布 ; 疫苗的选择尚需考虑疫苗血清型与我国目标人群血清型的吻合程度疫苗的供应情况及其成本效益等因素 ; 因此我国的免疫策略仍需要更多更深入和系统的研究予以支持根据肺炎链球菌性疾病的国内外研究进展, 本指南今后亦将定期更新, 不断完善 [ 本文由秦颖余宏杰杨维中执笔 ; 参与讨论的专家 ( 按姓氏拼音排序, 排名不分先后 ): 陈恩富丁筱竹方刚胡善联李凤祥罗会明陆权庞星火苏华申昆玲孙莲英王撷秀许二萍许国章杨永弘袁政安曾光郑慧贞 ; 感谢以下专家对本指南撰写所提出的建议 ( 按姓氏拼音排序, 排名不分先后 ): 陈发明董丽君洪思让黄祖星姜法春马福宝彭忠孙晓冬王锦瑜王鸣王水能王松强王玉林张洪淼张敬平张钧张巧利张世英赵川赵连郑能雄周敦金 ]

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<4D F736F F D20C6DFBCDBB7CED1D7C7F2BEFABDE1BACFD2DFC3E7CBB5C3F7CAE > 核准日期 :2008 年 5 月 13 日修改日期 :2010 年 5 月 19 日 ;2011 年 11 月 7 日 ;2012 年 6 月 6 日 ;2013 年 3 月 29 日七价肺炎球菌结合疫苗说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称通用名称 : 七价肺炎球菌结合疫苗商品名称 : 沛儿 (Prevenar ) 英文名称 :Pneumococcal 7-Valent Conjugate