肌萎縮性脊髓側索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis)

嘉義長庚醫院 藥師 : 施又豪

簡介 (Introduction) 肌萎縮性脊髓側索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 是全球最常見的運動神經元疾病 (motor neuron disease, MND), 又稱漸凍症

肌萎縮性側索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis,als) 是一種神經系統進行性退化性的運動神經元疾病 (motorneuron disease) The hallmark of ALS is the combination of upper motor neuron (UMN) and lower motor neuron (LMN) involvement. The LMN findings of weakness, atrophy, and fasciculations are a direct consequence of muscle denervation. The UMN findings of hyperreflexia and spasticity result from degeneration of the lateral corticospinal tracts in the spinal cord.

Motor neuron disease is degenerative disease which selectively affect motor tract fibers (corticospinal tract+ anterior horn cell) UMN signs LMN signs

下運動神經元症狀虛弱 萎縮 抽動 腦幹頸部胸部腰與薦部 下巴 臉部 顎 舌頭 喉部 頸部 手臂 手 橫膈 背部 腹部 背部 腹部 大腿 腳 上運動神經元症狀病理性的反射 肌肉僵直等 僵硬的下巴嘔吐反射 (gagreflex) 假性延髓病特徵 ( pseudobul bar features) 不自主地打哈欠病理性的深部肌腱反射痙攣性的緊張 僵直性深部肌腱反射 Hoffman sign 病理性的深部肌腱反射痙攣性的緊張虛弱萎縮的肢體有保留的反射 表面的腹部反射消失病理性的深部肌腱反射痙攣性的緊張 僵直性深部肌腱反射 - 足部伸直肌的反應 (extensor plantar response) 病理性的深部肌腱反射痙攣性的緊張虛弱萎縮的肢體有保留的反射

Lou Gehrig 盧 葛雷克 國際病友大會曾在 2000 年選訂 6 月 21 日是 全球漸凍人日, 該日是美國洋基棒球員 Lou Gehrig 被確診為 ALS 的日子, 為了紀念他, 在美國此病又被稱為 (Lou Gehrig's disease) 脊髓側索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 最早在 1869 年由 Charcot 所提出, 也稱為 Lou Gehrig's disease ( 以紐約洋基隊棒球選手為名 ), 為一漸進性神經退化疾病 (progressive neurodegenerative disease), 因侵犯大腦或是脊髓中的神經細胞, 運動神經元漸進性退化而導致肌肉無力 失能甚至是死亡, 病人平均存活時間約 3-5 年 在 1939 年, 當時 36 歲的他被診斷患病, 於 1941 年去世,Luo Gehrig 氏病因而得名

史蒂芬 霍金 Stephen William Hawking 這位傳奇性的物理天才, 同時也是一位飽受 ALS 病害所苦的人, 被公認為是繼愛因斯坦之後最偉大的理論物理學家, 主要的研究領域是宇宙論和黑洞, 當時在牛津大學就讀的霍金被醫生診斷出患有 ALS 疾病, 且認為無法活過兩年, 然而病情發展並未如此快速, 霍金不僅活超過了兩年, 甚至還拿到了博士學位, 也娶妻生子, 雖然因為疾病的關係, 目前已經無法行動, 僅能靠高科技輪椅輔助, 但樂觀的他仍努力不懈於生活與研究, 除了發行暢銷的科學著作, 還客串許多電視影集扮演自己

年發生率 (annual incidence of 1 to 2 per 100 000 population) 盛行率 ( prevalence rate of 4 to 6 cases per 100 000) 男 : 女 =1.5:1(decreasing with age to 1:1 ratio when > 70) 50~75 歲發作率最高 偶發性 : 遺傳性 (sporadic : familial type) = 90 : 10 (%)

1. 麩胺酸 (glutamate): 麩胺酸的激活毒性 (excitotoxicity) 在許多種的神經退化疾病可能扮演著重要的角色 當麩胺酸的清除有問題時, 其堆積會造成對神經元細胞的毒性 ALS 患者的腦脊髓液含有對培養的神經細胞產生毒性的成分 2. 遺傳及過氧化物岐化脢 : 大約有 5-10%ALS 的患者是有家族遺傳的 常染色體顯性遺傳的家族性 ALS 患者, 其基因異常位於染色體 21q 上 隨後發現突變是位於 Cu/Zn 過氧化物岐化脢 (SOD1) 的基因上 3. 自體免疫 4. 神經滋養因子 (neurotrophic factors) 5. 神經絲 (neurofilaments) 理論

ALS 合併有上下運動神經元症狀, 上運動神經元 (upper motor neuron, UMN) 因直接去神經化造成無力 萎縮和肌纖維自發性收縮的結果 ; 而下運動神經元 (lower motor neuron, LMN) 則因脊髓神經側皮質退化造成反射過強和痙攣現象 ALS 臨床表徵依 E1 Escorial 全球聯邦神經學標準 (Revised E1 Escorial World Federation of Neurology criteria) 就 UMN 及 LMN 不同程度分為五個等級 :

虛弱 / 萎縮 / 過度反射 / 隨著時間漸進痙孿肌電訊號量測 (EMG)/ 神經傳導速度 (NCV)/ 神經影像 / 組織切片 / 神經病理學 EI Escorial 脊髓側索硬化症臨床診斷摡圖

肌肉萎縮性側索硬化症功能評估量表修正版 (ALSFRS-R) 取較低分數計分一 語言 (4) 正常語言功能 (3) 可察覺到有語言功能障礙 (2) 重覆說就可讓人聽懂 (1) 講話需伴隨非語言性的溝通 (0) 完全喪失功能性語言二 唾液 (4) 正常 (3) 口中確實有稍多的唾液, 晚間可能會流口水 ( 註 : 白天不會流口水 ) (2) 中度過多的唾液, 可能小量流口水 (1) 顯著過多的唾液, 會有些流口水 (0) 顯著的流口水, 需不斷的使用紙巾或手帕三 吞嚥 (4) 可正常的吞嚥日常食物 (3) 初期飲食異常 偶而會嗆到 (2) 需改變食物的黏稠度 (1) 需要從餵食管補充食物 (0) 不由口進食 ( 全部由靜脈內注射或經腸道灌食 ) 四 寫字 (4) 正常 (3) 緩慢或潦草 : 但所有的字皆可辨識 (2) 並非所有的字可辨識 (1) 可握筆, 但無法寫字 (0) 無法握筆五 切割食物及使用餐具 ( 一 ) 對沒有胃造口的患者 (4) 正常 (3) 有點緩慢或笨拙, 但不需別人幫忙 (2) 雖笨拙與緩慢, 尚可切割大部份的食物 ; 但需要他人稍微的協助 (1) 需要他人切割食物, 但仍可使用餐具, 自己慢慢進食 (0) 需人餵食 ( 二 ) 對胃造口的患者 (4) 正常 (3) 笨拙但可自行獨立完成所有操作 (2) 需協助關緊或打結 (1) 能稍微協助照顧者 (0) 無法執行任何任務 六 穿著衣褲與個人衛生 (4) 正常功能 (3) 能獨立完成自我照顧, 但費力或效率低 (2) 需間歇性地幫助或採用替代方式 (1) 需看護協助自我照顧 (0) 完全倚賴他人七 床上翻身與調整床單 (4) 正常功能 (3) 有點緩慢與笨拙, 但不需別人幫忙 (2) 可自己翻身或調整床單, 但動作相當困難 (1) 有初步動作, 但無法獨自完成翻身或調整床單 (0) 無法執行八 步行 (4) 正常 (3) 初期出現步行困難 (2) 使用輔具走路 (1) 無法走路, 只有功能性動作 (0) 沒有出現有意義的腳動九 上樓梯 (4) 正常 (3) 緩慢 (2) 稍微不穩或疲乏 (1) 需要協助 (0) 無法執行十 呼吸困難 ( 新 ) (4) 無 (3) 步行時發生 (2) 執行下列一或多項時發生 : 吃飯 洗澡 穿衣 ( 日常生活 ) (1) 休息時發生, 靜坐或躺著時呼吸困難 (0) 明顯呼吸困難, 考慮使用機械式呼吸支持系統十一 端坐呼吸 ( 新 ) (4) 無 (3) 有時夜間因呼吸短促而睡眠困難, 但通常不需使用兩個枕頭 (2) 需使用兩個以上枕頭睡眠 (1) 只能端坐睡眠 (0) 無法入睡十二 呼吸換氣不足 ( 新 ) (4) 無 (3) 間斷使用雙相氣道正壓呼吸 (BiPAP) (2) 夜間持續使用雙相氣道正壓呼吸 (1) 白天與夜間持續使用雙相氣道正壓呼吸 (0) 需插管或氣切以便使用侵入性呼吸器總分評估日期治療師簽名 姓名 : 電話 : 代碼 : 性別 : 男 女年齡 : 發病日期 : 第一次功能分期 : 步行期 輪椅期 臥床期分級 : 1 2 3 4 5 6 第二次功能分期 : 步行期 輪椅期 臥床期分級 : 1 2 3 4 5 6

第一階段第二階段第三階段 症狀開始期 工作困難期 日常生活困難期 吞嚥困難期 呼吸困難期 臥床期 (6 級 ) 步行期 (1~3 級 ) 輪椅期 (4~5 級 )

1. 口腔期障礙 : A. 咀嚼疲勞 B. 流涎 C. 食團運送功能障礙 D. 食物鼻腔倒流 正常人的吞嚥攝影 ALS 病人的吞嚥攝影

2. 咽喉期障礙 A. 咽喉壁清除功能失常 B. 上食道括約肌開的不好 正常人的吞嚥攝影 ALS 病人的吞嚥攝影

PEG: Percutaneous endoscopic gastrostomy FVC: forced vital capacity ALS 營養處理路徑

第一期物理治療第 1 級開始 ROM 運動 ( 牽拉, 太極拳等 ) 給予低阻力肌力訓練但不能過量, 以免疲乏給予精神上的支持第 2 級持續牽拉運動, 避免攣縮對可抗地心引力的肌肉 (F 以上 ) 給予適量的肌力訓練, 避免疲乏考慮給輔具改善居家設備, 使日常生活儘量自理第 3 級 運動避免疲乏儘量鼓勵自主性活動鼓勵深呼吸, 做擴胸運動, 必要時需體位引流考慮買普通或電動輪椅, 最好是高背有頭靠式 第二期的物理治療第 4 級給予熱敷與按摩來降低痙攣冰敷等減少水腫給予協助或被動關節運動, 對肩關節的旋轉及外展要特別小心鼓勵等長收縮運動使用懸吊帶或扶手 ( 輪椅 ) 支撑上肢等輔具可使用電動輪椅第 5 級教家屬或看護如何擺位翻身及轉位居家設備改造使增加生活獨立性使用氣墊床及其他生活輔具, 副本等給予呼吸訓練, 必要時, 使用呼吸器精神上的支持, 減少恐懼 (fear) 第三期物理治療 ( 第 6 級 ) 吞嚥困難 (dysphagia): 給軟性食物, 長的湯匙, 用鼻胃管或由胃灌流構音困難 (dysarthris): 咽喉動作訓練, 使用擴音機 (speechamplifier), 眼控設備教家屬或看護工床上活動方式 (Bed mobility) 給予呼吸訓練, 必要時氣切或使用呼吸器護理照顧為主, 並指導疼痛控制方法

Symptom Medication Dosage Sialorrhea Amitriptyline 12.5-125 mg hs Diphenhydramine 25-50 mg tid Glycopyrrotate 1-2 mg tid Hyoscyamine sulphat 0.125-0.25 mg q4h Emotional lability Amitriptyline 12.5-125 mg hs Mirtazapine 15-30 mg hs Venlafaxien 37.5-75 mg bid-tid Fatigue Amantadine 100 mg AM, Noon Modafinil 100-200 mg qam Depression(10%) TCAs 20-150 mg qd SSRI antidepressants 20-100 mg qd

Symptom Medication Dosage Anxiety Diazepam 2-10 mg tid Lorazepam 0.5-2 mg bid-tid Buspirone 10 mg tid Spasticity Baclofen 10-60 mg tid Dantrolene Tizanidine Benzodiazepines 25-100 mg tid-qid 2-9 mg qid 2-10 mg tid Cramps Vitamin E 400 IU tid Phenytoin Diazepam 300 mg hs 2-10 mg tid

Symptom Medication Dosage Urinary urgency Oxybutynin 2.5-5 mg bid Amitriptyline Tolterodine 12.5-75 mg hs 1-2 mg bid Impaired sleep Zaleplon 5-10 mg hs Amitriptyline Temazepam Chloral hydrate 12.5-125 mg hs 7.5-30 mg hs 500-10000 mg hs Constipation Magnesium hydroxi de 30-60 ml prn Bisacodyl Lactulose 10-15 ml prn 15-30 mg qd

Guidelines A 2009 American Academy of Neurology (AAN) practice parameter concluded that riluzole is safe and effective for slowing ALS progression to a modest degree. The AAN recommended that riluzole should be offered to slow disease progression in patients with ALS. 1. Definite or probable ALS by El-Escorial criteria, in whom other causes of progressive muscle atrophy have been ruled out 2.Symptoms present for less than five years 3.Vital capacity (VC) greater than 60 percent of predicted 4.No tracheostomy 是唯一經美國食品藥物管理局 (FDA) 通過對 ALS 存活有影響力之藥品, 可使 ALS 病人延長存活時間或延後使用機械呼吸器的時間 Riluzole 的安全性及有效性在 ALS 病人已經確立, 因此不宜治療其他運動神經疾病

Three separate mechanisms of riluzole are thought to reduce glutamateinduced excitotoxicity: inhibition of glutamic acid release, noncompetitive block of NMDA receptor mediated responses, and direct action on the voltage-dependent sodium channel.

英文品名 :RILUTEK 50MG TABLETS 中文品名 : 銳力得錠劑 適應症 : 適用於治療肌萎縮脊髓側索硬化症 (amyotrophic latcral sclcrosis, ALS) 病人, 可延長存活時間及 / 或氣管切開時間 孕婦 :C 半衰期 : 12h 化學名 : 2amino6(trifluoromethoxy)benzothiazole

用法用量 : 每日建議用量為 100MG(BID,50MG) 在飯前 1 小時或飯後 2 小時服用, 劑量增加不能預期療效相對加強, 反而, 副作用會更嚴重 若有一次忘記服用, 則依原計晝, 繼續服用下一錠 特殊族群 : 腎功能不全 老年人 肝功能不全 藥物動力學 : 吸收 : Ruzilole 經口服投藥後迅速吸受, 在 60~90 分鐘內便可達血漿最高濃度 約 90% 劑量被吸收 分布 : Ruzilole 會廣泛的分布人體各部位, 且通過血腦障壁, 與血漿蛋白結合比率達 97%, 主要以白蛋白和酯蛋白結合 代謝 : 主要經由 cytochrome P450 及葡萄醣醛酸或作用代謝 使用人體肝臟進行試管試驗究中, 顯示細胞色素 P450 1A2 為 Ruzilole 代謝途徑的主要同功酶 排除 : Ruzilole 之排除率半衰期為 9 至 15 小時,90% 之代謝物只要經由尿液排除

禁用於肝功能不全或轉氨酶 (transaminases) 數值大於正常值上限 3 倍以上之患者 第 1 年 1~3 個月每月監測 ALT 4~12 個月每 3 個月監測 ALT 爾後定期間監測 ALT 超過 5 倍以上時馬上停用本品

極常見 咖啡因 diclofenac dizepam nicergoline clomipramine imipramine fluvoxamine phenacetin theophyline amitriptyline quinolones Θ 常見 CYP 1A2 主要同功酶 極罕見 吸菸 炭烤食物 rifampicin omeprazole

ALS 至今仍是醫界束手無策的絕症, 患者在發病後需面對生理失能 心理調適與社會衝擊三方面的影響 可怕的不是疾病本身, 而是因為 不瞭解 所帶來的社會歧視 的真理, 為的便是要推倒由有色眼光築起的高牆, 讓患者不必再面對社會接觸障礙這難以承受的痛 給予關懷 援助 支持來鼓勵漸凍人

Gordon PH, et al: Amyotrophic lateral sclerosis: pathophysiology, diagnosis and management. CNS Drugs 2011 Jan;25(1):1-15. Mitchell JD, Borasio GD: Amyotrophic lateral sclerosis. Lancet. 2007; 369: 2031-41. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2000;1:293. Miller RG, Jackson CE, Kasarskis EJ, England JD, Forshew D, JohnstonW, Kalra S, Katz JS, Mitsumoto H,Rosenfeld J, Shoesmith C, Strong MJ, Woolley SC.Practice Parameter update: The care of the patient with amyotrophic lateralsclerosis: Drug, nutritional, and respiratory therapies ( an evidence-based review ).Neurology 2009; 73:1218-1225. UpToDate is an online clinical decision support resource featuring over 10,000 clinical topics designed to give immediate answers to clinical questions at the point of care. Visit us on the web at www.uptodate.com.