12 糖尿病清晨空腹高血糖的認知及其處置 - 兼論黎明現象及 Somogyi effect 文 圖 / 譚健民洪乙仁 * 財團法人宏恩綜合醫院家庭醫學科三軍總醫院新陳代謝暨內分泌科 * 楔子 案例 1 : 女性, 6 0 歲, 罹患第二型糖尿病已有 15 年 在最近 2 年以來, 病人一直接受注射胰島素治療, 而其 HbA1c( 糖化血紅素 ) 一直維持在 7 % 上下 但這兩天, 病人在早餐前的空腹血糖一直很高 (200-220 mg/dl), 而到醫院回診時, 在經過醫師診察及血清檢驗後, 告知病人在治療上出現所謂的黎明現象 (dawn phenomenon) 案例 2: 男性,35 歲, 罹患第一型糖尿病已有多年 病人在最近的早餐空腹血糖自我監測值, 一直都在 190-230 mg/dl 之間, 有時在凌晨還會出現心慌 噩夢或頭暈症狀 回診時, 醫師告知其出現 Somogyi effect, 而建議其在睡前可適當地吃點宵夜, 但病人認為清晨血糖已呈現異常上升現象, 如果晚上再吃些零嘴, 則清晨血糖則必然會再升高, 於是病人不僅沒有聽從醫師的囑咐, 更逕自將晚餐前的胰島素劑量自行增加 2 個單位 幾天後, 病人在第二天早晨 6 時出現低血糖症 (hypoglycemia) 的症狀 前言 (1) 糖尿病黎明現象是在 1981 年首先由 Schmidt 等人在糖尿病病人中發現存有此現象, 其主要是指糖尿病病人在夜間血糖控制尚可, 且平穩及並無低血糖病症的情況下, 但其屆臨黎明時分 ( 尤其介於淩晨 3-4 時及早餐之間 ), 由於體內相關荷爾蒙之不平衡分泌所導致的一種 清晨空腹高血糖 狀態 ; 倘若淩晨 3 時血糖處於 110 mg/dl, 而早餐空腹血糖處於 140 mg/dl, 即可高度懷疑其有 糖尿病黎明現象 的存在 基本上, 糖尿病黎明現象 ( 亦有臨床醫師稱之為拂曉現象 ) 在老年糖尿病病人中較為普遍, 其亦可視為糖尿病病人對血糖代償調節功能上, 已發生障礙的一種特殊臨床表徵 反之,19 世紀臨床醫學家 Somogyi 則發現接受胰島素治療的病人, 在凌晨間會出現低血糖急症, 雖然這種現象比起黎明現象所導致的清晨空腹高血糖較為少見, 但常見於胰島素用量不當之個案 ( 圖 1) Somogyi effect 及黎明現象都是清晨空腹血糖呈現升高, 但其發生原因卻截然不同, 而兩者處理原則亦完全不一樣 ; 因此, 正 (2-4) 確的鑑別診斷是非常重要的 圖 1 Somogyi effect 之時序表 糖尿病黎明現象衍生的機制在臨床上, 糖尿病黎明現象的衍生原因尚不太很 (5) 清楚, 但其大致上可歸納為下述幾種致病機制 : 1. 由於糖尿病病人 ( 尤其是第二型糖尿病病人 ) 的胰島 β 細胞功能缺損, 而無法相應地分泌病人所需要的基礎胰島素量, 並因而導致血糖升高現象 ;2. 由於胰島 β 細胞功能呈現進行性衰退, 再加上病程較長, 因而進一步導致病人本身的胰島素分泌產生相對性或絕對性的減少 ;3. 胰島素受體或受體後缺陷 (postreceptor defect in insulin), 亦使得病人在清晨時, 其胰島素與胰島素拮抗激素 (insulin antagonistic hormone) 如生長激素 皮質醇 兒茶酚胺 (catecholamines) 及升糖素分泌的不平衡, 而促進病人肝醣大量地合成, 並釋放入血液中, 因而導致血糖迅速升高, 而清晨空腹高血糖於焉產生 ;4. 臨床上, 大多數老年糖尿病人的黎明現象大多數發生於黎明時分, 因某些胰島素拮抗激素分泌較正常老年人口群相對增高, 因此, 極易衍生淩晨高血糖 ;5. 糖尿病病人在黎明時分, 對血糖的利用率處在一種極低的狀態, 或許因而會進一步促進血糖異常升高 ;6. 糖尿病病人本身亦常有飲食控制不良 藥物劑量不足或自我血糖監測不到之處, 因而忽略夜間基礎血糖持續呈現高血糖狀態, 以致於導致清晨空腹高血糖的現象 ;7. 大多數研究亦指出, 呈現黎明現象的糖尿病病人其清晨生長激素濃度升高, 或升糖素較早分泌, 也因而會拮抗胰島素的生理作 19
13 胰島素 低血糖症 腎上腺素 腎上腺皮質激素 清晨空腹高血糖最常見的原因是 低胰島素血 症, 病人清晨胰島素需要量的增加主要是由於生長激 素的釋放, 由此拮抗胰島素的作用, 而皮質醇則發揮 其輔助作用 由於前一天晚上胰島素劑量或其吸收的問 升榶素 生長激素 題, 而使清晨胰島素濃度偏低 ; 再者, 黎明現象胰島素 需要量增加, 更加導致早晨 4-8 時血糖快速的升高 肝醣輸出 脂解作用游離脂肪酸 胰島素敏感性 蛋白質分解 在臨床上, 第一型糖尿病者本身即缺乏足夠的內 源性胰島素, 而其靶器官對反向調節激素的反應性亦較 酮體 葡萄糖 葡萄糖利用率 糖異生作用 正常人敏感, 只要夜間血糖輕微降低, 即可導致明顯清 晨空腹高血糖 (8) 糖尿病黎明現象及 Somogyi effect 的高危險人口群 圖 2 葡萄糖的對抗調節機制 ( n o r m a l h y p o g l y c e m i c counterregulation) (7) 用 ;8. 病人在清晨時其肝臟本身的葡萄糖生成會增加, 但其周圍組織細胞對葡萄糖的利用反而出現障礙, 因而 導致葡萄糖在黎明時分出現高血糖現象 ;9. 基本上, 黎 明現象的發生與胰島素分泌不足或胰島素清除率增加有 極大的因果關係 糖尿病 Somogyi effect 衍生機制 (6) 根據生理學的研究, 抑制胰島素釋放是一種重要 的生理反應, 而需要胰島素治療的糖尿病人卻缺乏此 種功能 ; 此外, 防禦低血糖的反調節激素會刺激糖原 分解及糖異生 (gluconeogenesis), 以及抵消胰島素的 合成代謝效應, 這一機制是依賴於一個介於中樞神經 系統 胰臟及傳入神經的完整葡萄糖感應系統 (sensor system); 其中胰島素反調節激素 (counter-regulatory hormones) 包括有以下幾種 (7) :1. 升糖素 (glucagon), 作用於肝臟以刺激糖原分解及糖異生的激素, 也可能 是導致 Somogyi effect 最早期的重要激素 ;2. 腎上腺素 (epinephrine), 可增加外周酶底物的轉運, 以減少胰島 素釋放, 並且刺激 glucagon 的釋出, 並抑制組織對葡萄 糖的利用, 而致使病人產生出汗 焦慮及心跳過速症 狀 ;3. 皮質醇 (cortisol), 此激素可以通過阻斷葡萄糖利 用及刺激肝臟葡萄糖輸出, 使 Somogyi effect 加劇 ;4. 生 長激素 (growth hormone), 生長激素的作用則類似於皮 質醇 ( 圖 2) 臨床上,Somogyi effect 多發生於第一型糖尿病, 而較少發生於第二型糖尿病 Somogyi effect 病人所表現的夜間低血糖常被漏診, 而其低血糖後高血糖則被忽 (6) 視, 或與黎明現象相混淆 某些糖尿病病人較易發生黎明現象或 Somogyi effect, 玆陳述如下 : 1. 降血糖藥物用量不足者其常見原因是由於晚餐前或睡覺前的降血糖藥物劑量不夠, 而無法有效地將夜間血糖維持在正常範圍之內, 易導致清晨空腹高血糖黎明現象 2. 胰島素阻抗存在糖尿病在其早期罹病中, 或許有部分病人存有明顯的胰島素阻抗性, 而在 1985 年由 Matthews 等人提出, 利用空腹胰島素值及血糖值計算出胰島素阻抗, 其公式為 HOMA-IR index=insulin(µu/ml) glucose (mmol/l)/22.5, 其中比值 >3.0( 但不同人口群有不同的參考值 ), 則謂之存有胰島素阻抗, 再加上其肝糖原分解以及肝糖異生亦會增加, 以及葡萄糖利用減少, (9-11) 也因而易導致清晨空腹高血糖黎明現象 3. 胰島素注射時間不恰當由於一日兩次注射胰島素的治療方法, 往往會出現下午及後半夜的血糖控制不良, 而有些病人亦擔心夜間會出現低血糖現象及症狀, 因此病人難免刻意將晚餐前的胰島素減量, 而衍生清晨空腹高血糖黎明現象 4. 年齡較輕的糖尿病病人年輕的糖尿病病人其內分泌功能也較為亢進, 而易在夜間分泌較多對抗胰島素作用的生長激素或腎上腺 20
14 皮質激素, 也因而易引起清晨血糖升高的現象 5. 胰島 β 細胞功能受損者糖尿病病人本身的胰島 β 細胞功能發生缺損, 也是導致黎明現象的最基本原因, 因此第一型糖尿病病人 (11) 較第二型糖尿病病人易衍生黎明現象的併發症 6. 伴隨有潛在性疾病的老年糖尿病病人基本上, 存有潛在性疾病的糖尿病病人, 以及易反覆發生低血糖症狀者, 而病人一旦受到壓力 (stress) 時, 亦容易衍生黎明現象 黎明現象的鑑別診斷由流行病的統計, 得知 99% 以上的清晨空腹高血糖均屬於 糖尿病黎明現象, 但亦應先排除其他原因所導致的清晨空腹高血糖原因, 其中包括有降血糖藥物或夜間胰島素用量不足, 所導致的夜間基礎血糖延續升高至清晨的清晨空腹高血糖, 以及降血糖藥物所致的夜間低血糖後反應性高血糖, 即所謂的 Somogyi effect 黎明現象與 Somogyi effect 兩者在臨床的治療處置上, 是截然不同的應對, 因此亦應做一番鑑別診斷 在臨床上, 首先要先瞭解病人在夜間是否呈現全身無力感 心悸 饑餓感或是冒冷汗等低血糖症狀, 同時亦要評估睡前血糖 尿糖及降血糖藥物使用情況, 並需進行夜間每 1-2 小時監測一次血糖, 根據夜間血糖描繪出夜間血糖曲線, 而可根據血糖高低幅度來判斷清晨空腹高血糖的因素 ( 圖 1) 此外, 黎明現象如出現在老年糖尿病病人身上, 亦必需要先與 Somogyi effect 做一番鑑別診斷, 前者主要因藥物劑量不足出現的夜間高血糖導所導致清晨空腹高血糖 ; 而後者則由於藥物劑量過大, 而導致淩晨 2-3-4 時低血糖後的清晨反應性高血糖 ; 此外, 老年糖尿病病人本身普遍免疫抵抗力較為低下, 並易導致某些感染症, 則更因在生理壓力狀態下, 而衍生清晨空腹高 (12) 血糖現象 清晨高血糖現象的處置及治療對於清晨空腹血糖升高伴隨夜間低血糖者, 建議病人在持續採取一般飲食療法的基礎上, 可適度的增加餐次 ( 一日可安排 4-5 餐 ), 同時在臨睡前 1 小時左右可食用小量點心, 亦即可進食少量含碳水化合物或含蛋白質食物, 其中包括如 ( 低脂奶粉 3 湯匙 + 小餐包一個 ) ( 低 脂奶粉 3 湯匙 + 麥片 3 湯匙 ) 半杯至一杯牛奶 一小碗稀飯 一個熟蛋 二片餅乾或一片吐司麵包等, 但睡前加餐量為睌餐的分餐, 亦應包括在每日飲食總熱量計算中, 此不僅有有助於提升夜間胰島素的分泌量及其敏感性, 由此避免因注射胰島素或服用降血壓藥物所導致低 (13) 血糖的危象 此外, 清晨空腹血糖升高伴隨夜間持續血糖升高者, 應考慮其是否降糖藥物劑量不足, 因此在藥物治療的選擇上, 亦應選擇副作用較小, 而低血糖發生較低的藥物 ; 倘若病人是常規服用降血糖藥物, 則同時應在晚餐前或臨睡前加用一次胰島素, 常用的方法是年輕病人可於晚餐前注射一次 6-8 個單位的短效或速效胰島素, 而對於年齡大於 65 歲以上的老年糖尿病人而言, 可於臨睡前注射一次 4-6 個單位長效胰島素, 而胰島素的選擇 應以速效作用劑型為宜 倘若病人是採用胰島素注射治療, 則更應定時監測血糖, 以調整胰島素注射時間, 或可將晚餐前的中效胰島素注射, 改為在睡前注射為宜, 中效胰島素的作用峰段是用藥後 4-6 小時, 其高峰期正好作用在黎明現象發生的時段, 因此能有效的糾正 (13) 清晨空腹高血糖現象的發生 亦可同時將次日早上的中效胰島素提前 30 分或 60 分注射, 如此便可縮短高血糖持續的時間, 而在晚餐後 2 小時 午夜及凌晨時分自我血糖監測也是很重要的 在臨床上, 亦有臨床醫師在睡前口服中效降糖藥物如 gliclazide(diamicron) 或 glibenclamide(euglucon), 此亦可使得清晨空腹血糖得到良好控制, 而亦有臨床醫師在 (15) 睡前建議病人服用 metformin 來治療黎明現象 黎明現象及 Somogyi effect 同時存在的處理基本上,Somogyi effect 併發黎明現象兩者鑑別診斷可利用動態血糖監測系統 (continuous glucose monitoring system) 於夜間測量起伏的血糖, 或由凌晨零時開始, 每隔 2 個小時測 1 次血糖, 直至第二天早晨為止, 而清晨空腹血糖升高伴隨夜間發生低血糖者, 可以 (16) 認定為 Somogyi effect 現象 由於目前對黎明現象的診斷尚缺乏一致性的準則, 而以夜間血糖正常, 但清晨空腹血糖增高者, 考慮為黎明現象, 而不是以血糖值絕對升高多少來定義 在臨床上, 經過調整降血糖藥物劑量後, 而使得夜間血糖維持在正常範圍以內後, 其清晨空腹血糖仍高者, 而在睡前給與中效胰島素注射, 或晚 21
15 間空腹服用中效降糖藥物後, 才能控制清晨空腹高血糖者, 應考慮二者合併同時存在 換言之, 對降血糖藥物劑量不足併發黎明現象的認知及處理方法, 對持續夜間高血糖而經過增加晚餐前降血糖藥物劑量後, 夜間血糖已控制, 但清晨空腹血糖仍高者, 應考慮降血糖藥物劑 量不足所併發的黎明現象 有時候, 由於降血糖藥物劑量不足與其併發的黎明現象之間, 各時相血糖無顯著差異, 臨床上亦不易區別, 如果處理不當, 可能因而增加晚餐前降血糖藥物劑量, 而誘發夜間低血糖, 並導致 Somogyi effect 的發生 在臨床上, 對持續夜間高血糖病人, 增加晚餐前口服短效降血糖藥物, 並減少中效降血糖藥物劑量, 而在睡前注射少量中效胰島素, 亦可避免 Somogyi effect 的衍生 總之, 對夜間血糖及空腹血糖的監測, 在鑑別糖尿病不同原因的空腹高血糖非常重要, 尤其特別要注意是否同時存有 黎明現象 及 Somogyi effect 的雙重合併症的存在 ; 倘若因而疏忽且處理不當, 則有可能引起低血糖症的不良後果 ; 因此, 此時更應審慎調降血 糖藥物的適當劑量 結語在臨床治療過程中, 所出現清晨空腹高血糖常見的原因有三種, 包括胰島素用量不足 黎明現象以及 Somogyi effect (15), 由於三者間的處置及治療有所迥異, 因此必要做一番詳細的鑑別診斷 在臨床上除了應加強糖尿病病人對糖尿病黎明現象及 Somogyi effect 的教育及其認知, 更應加強病人對治療的遵醫囑性, 而特別指導病人接受合理飲食衛教 運動治療 改善緊張情緒及失眠, 及調整其日常所服用降血糖藥物的種類 劑型與劑量也是很重要的 致謝 : 本院因推動 臺北市糖尿病共同照護網 業務需求, 筆者本著 終身學習 的心念以及為了進一步實際瞭解衛教師的作業, 於 2010 年下旬加入 中華民國糖尿病衛教學會, 並經由學會推薦參加於 2012 年 2 月 6 日至 2 月 17 日在三軍總醫院糖尿病中心所舉辦的衛教師訓練營, 其中受到三軍總醫院新陳代謝暨內分泌科謝昌勳醫師 吳令怡醫師 三總糖尿病中心陳思羽衛教師及林素瓊衛教師以及三軍總醫院營養部戰臨茜營養師及葉玲岑營養師的用心指導, 使得筆者感受良多, 因此特此為文聊表衷心感謝之意 參考文獻 1. Schmidt MI, Hadji-Georgopoulos A, Rendell M, et al.: The dawn phenomenon, an early morning glucose rise: Implications for diabetic intraday blood glucose variation. Diabetes Care 1981; 4: 579-585. 2. Somogyi M: Insulin as a cause of extreme hyperglycemia and instability. Bull St Louis Med Soc 1938; 32: 498-500. 3. Somogyi M: Exacerbation of diabetes by excess insulin action. Am J Med 1959; 26: 169-191. 4. 許惠恒 : 糖尿病之診斷標準晨昏有異, 台灣醫界,2001; 44: 43-44 5. McCrimmon R: The mechanisms that underlie glucose sensing during hypoglycaemia in diabetes. Diabet Med 2008; 25: 513-522. 6. Allen KV, Frier BML: Nocturnal hypoglycemia: clinical manifestations and therapeutic strategies toward prevention. Endocr Pract 2003; 9: 530-543. 7. Perriello G, De Feo P, Torlone E, et al.: Nocturnal spikes of growth hormone secretion cause the dawn phenomenon in type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus by decreasing hepatic (and extrahepatic) sensitivity to insulin in the absence of insulin waning. Diabetologia 1990; 33:52-59. 8. Perriello G, De Feo P, Torlone E, et al.: The dawn phenomenon in type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus: Magnitude, frequency, variability, and dependency on glucose counterregulation and insulin sensitivity. Diabetologia 1991; 34: 21-28. 9. Ciaraldi TP, Kolterman OG, Olefsky JM: Mechanism of the postreceptor defect in insulin action in human obesity. Decrease in glucose transport system activity. J Clin Invest 1981; 68: 875-880. 10. McCrimmon R: The mechanisms that underlie glucose sensing during hypoglycaemia in diabetes. Diabet Med 2008; 25: 513-522. 11. Carroll MF, Hardy KJ, Burge MR, et al.: Frequency of the dawn phenomenon in type 2 diabetes: Implications for diabetes therapy. Diabetes Technol Ther 2002; 4: 595-605. 12. Shih KC, Ho LT, Kou HF, et al.: Diurnal variation of insulin sensitivity in NIDDM patients and normal subjects. J Formos Med Assoc 1992; 91: 263-269. 13. Kalergis M, Schiffrin A, Gougeon R, et al.: Impact of bedtime snack composition on prevention of nocturnal hypoglycemia in adults with type 1 diabetes undergoing 22
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