Bonviva

核 准 日 期 :26 年 1 月 修 改 日 期 :26 年 11 月 27 年 3 月 27 年 4 月 27 年 5 月 28 年 12 月 29 年 2 月 29 年 3 月 29 年 9 月 21 年 4 月 211 年 4 月 212 年 2 月 212 年 11 月 盐 酸 厄 洛 替 尼 片 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 药 品 名 称 通 用 名 称 : 盐 酸 厄 洛 替 尼 片 商 品 名 称 : 特 罗 凯 英 文 :Tarceva 英 文 名 称 :Erlotinib Hydrochloride Tablets 汉 语 拼 音 :Yansuan Eluotini Pian 成 份 本 品 主 要 成 份 为 盐 酸 厄 洛 替 尼 化 学 名 称 : N-(3- 乙 炔 苯 基 )-6,7- 双 (2- 甲 氧 乙 氧 基 )-4- 喹 唑 啉 胺 盐 酸 盐 化 学 结 构 式 : 分 子 式 :C 22 H 23 N 3 O 4 HCl 分 子 量 :429.9 第 1 页 共 33 页

性 状 本 品 为 薄 膜 包 衣 片, 除 去 包 衣 后 显 白 色 适 应 症 厄 洛 替 尼 单 药 适 用 于 既 往 接 受 过 至 少 一 个 化 疗 方 案 失 败 后 的 局 部 晚 期 或 转 移 的 非 小 细 胞 肺 癌 (NSCLC) 两 项 多 中 心 随 机 安 慰 剂 对 照 的 Ⅲ 期 试 验 中, 结 果 显 示 厄 洛 替 尼 联 合 含 铂 化 疗 方 案 ( 卡 铂 + 紫 杉 醇 ; 或 者 吉 西 他 滨 + 顺 铂 ) 作 为 局 部 晚 期 或 转 移 的 NSCLC 患 者 一 线 治 疗, 相 对 单 用 含 铂 化 疗 未 增 加 临 床 获 益, 因 此 不 推 荐 用 于 上 述 情 况 的 一 线 治 疗 厄 洛 替 尼 单 药 可 用 于 经 4 个 周 期 以 铂 类 为 基 础 的 一 线 化 疗 后 处 于 疾 病 稳 定 的 局 部 晚 期 或 转 移 的 非 小 细 胞 肺 癌 患 者 的 维 持 治 疗 该 适 应 症 是 基 于 一 项 随 机 双 盲 安 慰 剂 对 照 研 究 (BO18192) 结 果 [ 见 临 床 试 验 ] 目 前 尚 未 获 得 比 较 一 线 化 疗 后 未 进 展 和 进 展 后 使 用 厄 洛 替 尼 治 疗 的 临 床 研 究 数 据 本 品 用 于 EGFR 突 变 人 群 一 线 治 疗 的 临 床 研 究 正 在 进 行 中 建 议 经 治 医 生 根 据 本 品 和 同 类 药 物 研 究 进 展 以 及 患 者 自 身 状 况 综 合 考 虑 适 宜 的 治 疗 选 择 规 格 (1)1 毫 克 (2)15 毫 克 用 法 用 量 本 品 必 须 在 有 此 类 药 物 使 用 经 验 的 医 生 指 导 下 使 用 厄 洛 替 尼 单 药 用 于 非 小 细 胞 肺 癌 的 推 荐 剂 量 为 15mg/ 日, 至 少 在 饭 前 1 小 时 或 饭 后 2 小 时 服 用 持 续 用 药 直 到 疾 病 进 展 或 出 现 不 能 耐 受 的 毒 性 反 应 无 证 据 表 明 进 展 后 继 续 治 疗 能 使 患 者 受 益 剂 量 调 整 患 者 出 现 新 的 急 性 发 作 或 进 行 性 的 肺 部 症 状, 如 呼 吸 困 难 咳 嗽 和 发 热, 应 暂 停 厄 洛 替 尼 治 疗 进 行 诊 断 评 估 如 果 确 诊 是 ILD( 间 质 性 肺 病 ), 则 应 停 用 厄 洛 替 尼, 并 给 予 适 当 的 治 疗 ( 参 见 注 意 事 项 警 告 - 肺 毒 性 ) 肝 功 能 衰 竭 或 胃 肠 穿 孔 的 患 者 应 停 止 使 用 厄 洛 替 第 2 页 共 33 页

尼 脱 水 且 有 肾 衰 竭 风 险 的 患 者 患 严 重 大 疱 水 泡 或 剥 脱 性 皮 肤 病 的 患 者 患 急 性 / 正 在 加 重 眼 疾 的 患 者, 应 中 断 或 停 止 使 用 厄 洛 替 尼 [ 参 见 注 意 事 项 ] 腹 泻 通 常 可 用 洛 哌 丁 胺 控 制 严 重 腹 泻 洛 哌 丁 胺 无 效 或 出 现 脱 水 的 患 者 需 要 剂 量 减 量 和 暂 时 停 止 治 疗 严 重 皮 肤 反 应 的 患 者 也 需 要 剂 量 减 量 和 暂 时 停 止 治 疗 如 果 必 须 减 量, 厄 洛 替 尼 应 该 每 次 减 少 5mg 同 时 使 用 CYP3A4 强 抑 制 剂 如 阿 扎 那 韦 克 拉 霉 素 印 地 那 韦 伊 曲 康 唑 酮 康 唑 奈 法 唑 酮 奈 非 那 韦 利 托 那 韦 沙 奎 那 韦 泰 利 霉 素 醋 竹 桃 霉 素 (TAO) 伏 立 康 唑 等 药 物 或 者 葡 萄 柚 葡 萄 柚 汁 时 应 考 虑 减 量, 否 则 可 出 现 严 重 的 不 良 反 应 同 样, 同 时 使 用 CYP3A4 与 CYP1A2 共 同 抑 制 剂 ( 如 环 丙 沙 星 ) 的 患 者, 若 出 现 严 重 不 良 反 应, 应 减 少 厄 洛 替 尼 用 量 ( 参 见 药 物 相 互 作 用 ) 治 疗 前 使 用 CYP3A4 诱 导 剂 利 福 平 可 减 少 厄 洛 替 尼 AUC 的 2/3-4/5 应 考 虑 使 用 无 CYP3A4 诱 导 活 性 的 其 它 可 替 代 药 物 如 果 没 有 可 替 代 药 物, 厄 洛 替 尼 的 剂 量 可 考 虑 高 于 15mg, 但 需 密 切 监 测 安 全 性 与 利 福 平 合 用 时 厄 洛 替 尼 最 大 研 究 剂 量 为 45mg 如 果 增 加 厄 洛 替 尼 的 剂 量, 则 当 停 止 利 福 平 或 其 它 诱 导 剂 时 应 迅 速 将 厄 洛 替 尼 再 减 少 到 初 始 剂 量 其 它 CYP3A4 诱 导 剂 包 括 但 不 限 于 利 福 布 汀 利 福 喷 丁 苯 妥 英 卡 马 西 平 苯 巴 比 妥 和 圣 约 翰 草 (St. John s Wort), 如 果 可 能 也 应 避 免 使 用 这 些 药 物 ( 参 见 注 意 事 项 和 药 物 相 互 作 用 ) 厄 洛 替 尼 经 肝 脏 代 谢 和 胆 道 分 泌 虽 然 中 度 肝 功 能 损 伤 患 者 (Child-Pugh 分 级 7-9) 的 厄 洛 替 尼 暴 露 量 与 肝 功 能 正 常 患 者 类 似, 厄 洛 替 尼 应 慎 用 于 肝 脏 功 能 损 伤 的 患 者 总 胆 红 素 > 3 x ULN 的 患 者 应 慎 用 厄 洛 替 尼 治 疗 前 检 查 异 常 的 情 况 下, 若 肝 功 能 出 现 严 重 变 化, 例 如 总 胆 红 素 翻 倍 和 / 或 转 氨 酶 升 高 三 倍, 则 应 中 断 或 停 止 使 用 厄 洛 替 尼 检 查 发 现 肝 功 能 异 常 持 续 加 重 时, 应 在 达 到 重 度 异 常 前 就 考 虑 中 断 和 / 或 降 低 剂 量 并 同 时 增 加 肝 功 能 检 查 监 测 频 率 治 疗 前 检 查 正 常 的 情 况 下, 如 果 总 胆 红 素 >3 x ULN 和 / 或 转 氨 酶 >5 x ULN, 则 应 中 断 或 停 止 使 用 厄 洛 替 尼 ( 参 见 注 意 事 项 和 不 良 反 应 ) 尚 未 进 行 肾 损 伤 患 者 ( 血 清 肌 酐 浓 度 >1.5 x ULN) 的 疗 效 和 安 全 性 研 究 基 于 药 代 动 力 学 数 据, 轻 度 或 中 度 肾 损 伤 患 者 不 需 要 剂 量 调 整 ( 参 见 药 代 动 力 学 ) 不 推 荐 严 重 肾 损 伤 患 者 使 用 厄 洛 替 尼 已 证 实 吸 烟 会 导 致 厄 洛 替 尼 暴 露 量 降 低 5-6% 吸 烟 NSCLC 患 者 的 厄 洛 替 尼 最 大 耐 受 剂 量 为 3mg 给 予 继 续 吸 烟 患 者 高 于 推 荐 起 始 剂 量 厄 洛 替 尼 的 疗 效 和 长 期 安 全 性 (>14 第 3 页 共 33 页

天 ) 尚 未 确 证 ( 参 见 药 物 相 互 作 用 和 药 代 动 力 学 特 殊 人 群 ) 若 厄 洛 替 尼 用 量 已 提 高, 患 者 停 止 吸 烟 后 应 立 即 减 少 至 批 准 的 起 始 剂 量 ( 参 见 药 代 动 力 学 ) 不 良 反 应 由 于 临 床 试 验 进 行 的 条 件 有 很 大 不 同, 因 此 无 法 直 接 将 一 个 药 物 临 床 试 验 与 另 一 个 药 物 临 床 试 验 中 的 不 良 反 应 发 生 率 进 行 比 较, 也 可 能 无 法 反 映 临 床 实 践 中 观 察 到 的 发 生 率 厄 洛 替 尼 的 安 全 性 评 估 是 基 于 12 多 例 至 少 接 受 过 一 次 15mg 厄 洛 替 尼 单 药 治 疗 患 者 的 数 据 和 3 多 例 接 受 过 厄 洛 替 尼 1mg 或 15mg 联 合 吉 西 他 滨 治 疗 患 者 的 数 据, 以 及 1228 例 接 受 厄 洛 替 尼 联 合 化 疗 患 者 的 数 据 来 自 于 临 床 试 验 中 厄 洛 替 尼 单 药 或 联 合 化 疗 报 告 的 不 良 反 应 (ADR) 总 结 如 下 下 表 所 列 ADR 是 发 生 率 至 少 1%( 厄 洛 替 尼 组 ) 且 较 对 照 组 高 ( 3%) 的 不 良 反 应 服 用 厄 洛 替 尼 治 疗 NSCLC 胰 腺 癌 和 其 它 晚 期 实 体 肿 瘤 的 患 者 中 有 报 告 严 重 的 不 良 反 应, 包 括 致 命 的 事 件 ( 参 见 注 意 事 项 警 告 - 肺 毒 性 和 用 法 用 量 剂 量 调 整 ) 厄 洛 替 尼 单 药 NSCLC 维 持 治 疗 一 项 双 盲 随 机 安 慰 剂 对 照 的 III 期 研 究 (BO18192) 中,889 例 复 发 或 转 移 的 晚 期 NSCLC 患 者 接 受 一 线 标 准 铂 类 为 基 础 的 化 疗 后 接 受 厄 洛 替 尼 15mg 每 天 一 次 或 安 慰 剂 治 疗, 持 续 直 至 出 现 疾 病 进 展 不 可 接 受 的 毒 性 或 死 亡 事 件 为 止 厄 洛 替 尼 治 疗 组 报 告 的 最 频 繁 的 不 良 反 应 为 皮 疹 和 腹 泻 ( 所 有 级 别, 分 别 为 49% 和 2%), 大 多 数 为 I/II 级, 可 控 制 的, 无 须 干 预 治 疗 III 级 的 皮 疹 和 腹 泻 分 别 为 6% 和 1.8% 没 有 观 察 到 IV 级 的 皮 疹 或 腹 泻 因 为 皮 疹 和 腹 泻 导 致 厄 洛 替 尼 停 药 的 的 患 者 百 分 比 分 别 为 1% 和 <1% 因 为 皮 疹 和 腹 泻 需 要 进 行 剂 量 调 整 ( 中 断 或 减 量 ) 的 患 者 百 分 比 8.3% 和 3% 在 发 生 皮 疹 的 厄 洛 替 尼 治 疗 患 者 中, 两 周 内 发 生 皮 疹 者 占 66%, 在 一 个 月 内 发 生 者 占 81% 表 1 按 国 立 癌 症 研 究 所 通 用 毒 性 反 应 标 准 (NCI-CTC)3. 版 分 级 总 结 了 维 持 治 疗 试 验 中, 厄 洛 替 尼 单 药 (15 mg) 治 疗 组 发 生 率 较 安 慰 剂 组 高 3% 且 发 生 率 3% 的 不 良 反 应, 不 考 虑 因 果 关 系 表 1 维 持 治 疗 研 究 中 厄 洛 替 尼 单 药 治 疗 组 发 生 率 较 安 慰 剂 组 高 ( 3%) 且 发 生 率 3% 的 不 良 反 应 厄 洛 替 尼 N = 433 安 慰 剂 N = 445 MedDRA NCI-CTC 分 级 NCI-CTC 分 级 第 4 页 共 33 页

优 先 术 语 所 有 分 级 % III 级 % IV 级 % 所 有 分 级 % III 级 % IV 级 % 皮 疹 49.2 6. 5.8 腹 泻 2.3 1.8 4.5 疲 劳 9. 1.8 5.8 1.1 厌 食 9.2 <1 4.9 <1 瘙 痒 7.4 <1 2.7 痤 疮 6.2 <1 痤 疮 样 皮 炎 4.6 <1 1.1 皮 肤 干 燥 4.4 <1 体 重 下 降 3.9 <1 <1 甲 沟 炎 3.9 <1 在 维 持 治 疗 研 究 中, 接 受 厄 洛 替 尼 单 药 治 疗 的 患 者 出 现 了 肝 功 能 检 查 异 常 ( 包 括 丙 氨 酸 转 氨 酶 (ALT) 天 冬 氨 酸 转 氨 酶 (AST) 和 胆 红 素 升 高 ) 厄 洛 替 尼 组 和 安 慰 剂 组 治 疗 患 者 发 生 2 级 (>2.5 5. x ULN) ALT 升 高 的 患 者 分 别 占 2% 和 1%,3 级 (>5. 2. x ULN) ALT 升 高 的 患 者 分 别 占 1% 和 % 厄 洛 替 尼 治 疗 组 出 现 2 级 (>1.5-3. x ULN) 和 3 级 (>3.-1. x ULN) 胆 红 素 升 高 的 患 者 分 别 占 4% 和 <1%, 与 之 相 比, 这 两 事 件 在 安 慰 剂 组 均 <1% 若 肝 功 能 出 现 严 重 变 化, 则 应 中 断 或 停 止 厄 洛 替 尼 给 药 ( 参 见 用 法 用 量 ) NSCLC 二 / 三 线 治 疗 一 项 随 机 双 盲 安 慰 剂 对 照 的 III 期 研 究 (BR.21) 中,731 例 既 往 至 少 一 个 化 疗 方 案 失 败 的 局 部 晚 期 或 转 移 性 NSCLC 患 者 按 2:1 的 比 例 随 机 接 受 每 日 一 次 口 服 厄 洛 替 尼 15mg 或 者 安 慰 剂 治 疗, 直 到 疾 病 进 展 或 有 不 能 接 受 的 毒 性 反 应 该 研 究 中 报 告 的 不 良 反 应 见 表 2 最 常 见 的 不 良 反 应 是 皮 疹 (75%) 和 腹 泻 (54%) 程 度 多 为 I 级 或 II 级, 无 需 干 预 即 可 获 得 控 制 厄 洛 替 尼 治 疗 的 患 者 III/IV 级 皮 疹 和 腹 泻 发 生 率 分 别 为 9% 和 6% 厄 洛 替 尼 治 疗 的 患 者 因 皮 疹 或 腹 泻 而 终 止 试 验 的 比 例 均 为 1% 分 别 有 6% 和 1% 的 患 者 因 皮 疹 和 腹 泻 需 要 减 量 BR.21 中 出 现 皮 疹 的 中 位 时 间 为 8 天, 出 现 腹 泻 的 中 位 时 间 为 12 天 表 2 BR.21 研 究 中 厄 洛 替 尼 组 发 生 率 较 安 慰 剂 组 高 ( 3%) 且 发 生 率 1% 的 不 良 反 应 厄 洛 替 尼 组 N=485 安 慰 剂 组 N=242 药 物 不 良 反 应 感 染 和 寄 植 NCI-CTC 分 级 NCI-CTC 分 级 所 有 分 级 % III 级 % IV 级 % 所 有 分 级 % III 级 % IV 级 % 感 染 * 24 4 15 2 代 谢 和 营 养 异 常 52 8 1 38 5 <1 第 5 页 共 33 页

食 欲 下 降 眼 疾 结 膜 炎 干 燥 性 角 结 膜 炎 呼 吸 道 胸 部 和 纵 隔 异 常 呼 吸 困 难 咳 嗽 胃 肠 道 异 常 腹 泻 恶 心 呕 吐 口 腔 炎 腹 痛 皮 肤 和 皮 下 组 织 异 常 皮 疹 瘙 痒 皮 肤 干 燥 全 身 不 适 和 用 药 部 位 情 况 12 12 41 33 54 33 23 17 11 75 13 12 <1 17 4 6 3 2 <1 2 8 <1 乏 力 52 14 4 45 16 4 * 严 重 感 染, 伴 有 或 不 伴 有 中 性 粒 细 胞 缺 乏, 包 括 肺 炎 败 血 症 和 蜂 窝 织 炎 厄 洛 替 尼 15mg 单 药 治 疗 的 NSCLC 患 者 中 可 观 察 到 肝 功 能 检 查 异 常 ( 包 括 谷 丙 转 氨 酶 (ALT) 谷 草 转 氨 酶 (AST) 和 胆 红 素 升 高 ) 升 高 主 要 为 一 过 性 或 与 肝 脏 转 移 有 关 厄 洛 替 尼 和 安 慰 剂 治 疗 患 者 出 现 II 级 ALT 升 高 (>2.5-5. 倍 正 常 上 限 ) 分 别 为 4% 和 <1% 厄 洛 替 尼 治 疗 患 者 中 未 出 现 III 级 ALT 升 高 (>5.-2. 倍 正 常 上 限 ) 肝 功 能 异 常 严 重 时 要 考 虑 剂 量 减 量 或 暂 停 治 疗 ( 参 见 用 法 用 量 剂 量 调 整 ) 在 一 项 厄 洛 替 尼 单 药 治 疗 晚 期 NSCLC 的 单 组 非 对 照 国 际 多 中 心 临 床 研 究 (TRUST) 的 中 期 分 析 中, 总 结 了 6578 例 患 者 的 安 全 性 数 据, 结 果 没 有 发 现 新 的 安 全 性 信 号 厄 洛 替 尼 治 疗 相 关 的 皮 疹 发 生 率 为 71%, 其 中 III/IV 级 皮 疹 为 12% 厄 洛 替 尼 严 重 不 良 反 应 的 发 生 率 为 4% 有 5% 的 患 者 因 不 能 耐 受 不 良 反 应 而 提 前 终 止 厄 洛 替 尼 治 疗 ; 在 59 例 入 选 的 中 国 患 者 中, 皮 疹 发 生 率 为 84%,III/IV 级 皮 疹 的 发 生 率 为 4% 仅 3 例 (<1%) 患 者 出 现 厄 洛 替 尼 治 疗 治 疗 相 关 的 严 重 不 良 反 应 6 例 (1%) 患 者 因 不 良 反 应 提 前 了 终 止 厄 洛 替 尼 治 疗 在 一 项 154 名 患 者 参 加 的 开 放 性 随 机 III 期 研 究 ML265 中, 对 75 名 EGFR 激 活 突 变 的 NSCLC 患 者 使 用 本 品 一 线 治 疗 的 安 全 性 进 行 了 评 估, 未 发 现 新 的 安 全 性 信 号 在 研 究 ML265 中, 使 用 本 品 治 疗 的 患 者 最 常 见 的 不 良 反 应 为 皮 疹 和 腹 泻 ( 分 别 为 8% 11 <1 <1 <1 <1 2 3 35 29 18 24 19 3 7 17 5 4 <1 15 2 <1 2 2 1 11 <1 第 6 页 共 33 页

和 57%, 所 有 分 级 ), 大 部 分 为 1 级 或 2 级, 不 需 干 预 即 可 控 制 3 级 皮 疹 和 腹 泻 的 发 生 率 分 别 为 9% 和 4% 未 见 4 级 皮 疹 或 腹 泻 分 别 有 1% 的 患 者 因 皮 疹 或 腹 泻 而 停 止 使 用 本 品 发 生 皮 疹 或 腹 泻 的 患 者 分 别 有 11% 和 7% 需 要 进 行 剂 量 调 整 ( 暂 停 或 减 量 ) 厄 洛 替 尼 联 合 化 疗 一 项 对 照 临 床 试 验 (PA.3) 中,569 例 局 部 晚 期 不 可 手 术 切 除 的 或 转 移 性 胰 腺 癌 患 者 按 1:1 比 例 随 机 接 受 厄 洛 替 尼 (1 mg 或 15 mg) 或 安 慰 剂 联 合 吉 西 他 滨 IV(1 mg/m 2, 周 期 1 第 1, 8, 15, 22, 29, 36 和 43 天 给 药,8 周 为 一 周 期 ; 周 期 2 及 以 后 周 期 中, 第 1, 8 和 15 天 给 药,4 周 为 一 周 期 ) 厄 洛 替 尼 每 日 口 服 直 至 疾 病 进 展 或 不 可 接 受 的 毒 性 主 要 终 点 是 生 存 期, 次 要 终 点 是 缓 解 率 和 无 进 展 生 存 期 缓 解 时 间 也 予 以 观 察 共 285 例 患 者 接 受 厄 洛 替 尼 联 合 吉 西 他 滨 治 疗 (261 例 患 者 在 1mg 组,24 例 患 者 在 15mg 组 ),284 例 患 者 接 受 吉 西 他 滨 加 安 慰 剂 治 疗 (26 例 患 者 在 1mg 组,24 例 患 者 在 15mg 组 ) 接 受 15mg 厄 洛 替 尼 治 疗 的 患 者 过 少, 不 足 以 得 出 任 何 结 论 接 受 1mg 厄 洛 替 尼 + 吉 西 他 滨 治 疗 的 胰 腺 癌 患 者 中 最 常 见 的 不 良 反 应 是 乏 力 皮 疹 恶 心 食 欲 不 振 和 腹 泻 在 厄 洛 替 尼 + 吉 西 他 滨 治 疗 组 中, 接 受 治 疗 患 者 III/IV 级 皮 疹 和 腹 泻 的 发 生 率 各 为 5%, 中 位 发 生 时 间 分 别 为 1 天 和 15 天, 各 导 致 2% 的 患 者 进 行 减 量 治 疗, 不 超 过 1% 的 患 者 停 药 15mg 组 (23 例 ) 中 特 定 的 一 些 不 良 反 应, 包 括 皮 疹 的 发 生 率 更 高, 以 至 减 量 或 者 停 药 更 加 频 繁 表 3 列 出 了 胰 腺 癌 患 者 的 随 机 临 床 试 验 中, 不 考 虑 因 果 关 系,1mg 厄 洛 替 尼 + 吉 西 他 滨 治 疗 组 患 者 中 发 生 率 1% 的 不 良 反 应, 按 照 NCI-CTC 进 行 分 级 第 7 页 共 33 页

表 3 1mg 厄 洛 替 尼 + 吉 西 他 滨 治 疗 的 胰 腺 癌 患 者 中 发 生 率 1% 的 不 良 反 应 厄 洛 替 尼 + 吉 西 他 滨 1 mg/m 2 IV N=259 安 慰 剂 + 吉 西 他 滨 1 mg/m 2 IV N=256 药 物 不 良 反 应 NCI CTC 分 级 NCI CTC 分 级 所 有 分 级 % III 级 % IV 级 % 所 有 分 级 % III 级 % IV 级 % 疲 劳 73 14 2 7 13 2 皮 疹 69 5 3 1 恶 心 6 7 58 7 食 欲 下 降 52 6 <1 52 5 <1 腹 泻 48 5 <1 36 2 腹 痛 46 9 <1 45 12 <1 呕 吐 42 7 <1 41 4 <1 体 重 下 降 39 2 29 <1 感 染 * 39 13 3 3 9 2 浮 肿 37 3 <1 36 2 <1 发 热 36 3 3 4 便 秘 31 3 1 34 5 1 骨 痛 25 4 <1 23 2 呼 吸 困 难 24 5 <1 23 5 口 腔 粘 膜 炎 22 <1 12 肌 痛 21 1 2 <1 抑 郁 19 2 14 <1 消 化 不 良 17 <1 13 <1 咳 嗽 16 11 头 晕 15 <1 13 <1 头 痛 15 <1 1 失 眠 15 <1 16 <1 脱 发 14 11 焦 虑 13 1 11 <1 神 经 病 变 13 1 <1 1 <1 肠 胃 胀 气 13 9 <1 寒 战 12 9 * 严 重 感 染, 伴 有 或 不 伴 有 中 性 粒 细 胞 缺 乏, 包 括 肺 炎 败 血 症 和 蜂 窝 织 炎 在 胰 腺 癌 临 床 试 验 中, 在 厄 洛 替 尼 / 吉 西 他 滨 组 中 1 例 患 者 发 生 深 静 脉 血 栓 ( 发 生 率 为 3.9%) 相 比 之 下, 在 安 慰 剂 / 吉 西 他 滨 组 中 3 例 患 者 发 生 深 静 脉 血 栓 ( 发 生 率 为 1.2%) III 级 或 IV 级 血 栓 事 件, 包 括 深 静 脉 血 栓 的 总 体 发 生 率 在 两 个 治 疗 组 中 类 似 : 厄 洛 替 尼 + 吉 西 他 滨 组 为 11%, 安 慰 剂 + 吉 西 他 滨 组 为 9% 第 8 页 共 33 页

见 差 异 厄 洛 替 尼 + 吉 西 他 滨 组 与 安 慰 剂 + 吉 西 他 滨 组 相 比,III 级 或 IV 级 血 液 学 实 验 室 毒 性 未 在 厄 洛 替 尼 + 吉 西 他 滨 组 中 发 生 率 在 5% 以 下 的 严 重 不 良 反 应 ( NCI-CTC III 级 ) 包 括 昏 厥 心 律 不 齐 肠 梗 阻 胰 腺 炎 溶 血 性 贫 血 包 括 血 小 板 减 少 引 起 的 微 血 管 溶 血 性 贫 血 心 肌 梗 塞 / 心 肌 缺 血 脑 血 管 意 外 包 括 脑 出 血 以 及 肾 功 能 不 全 ( 见 注 意 事 项 警 告 ) 接 受 厄 洛 替 尼 + 吉 西 他 滨 治 疗 的 胰 腺 癌 患 者 中 观 察 到 肝 功 能 检 查 异 常 ( 包 括 ALT AST 和 胆 红 素 升 高 ) 表 4 中 列 出 了 发 生 的 NCI-CTC 最 严 重 级 别 的 肝 功 能 异 常 如 果 肝 功 能 变 化 严 重 的 话, 应 该 考 虑 减 少 厄 洛 替 尼 的 用 量 或 者 停 药 ( 见 用 法 用 量 剂 量 调 整 部 分 ) 表 4: 胰 腺 癌 患 者 的 肝 功 能 检 查 异 常 ( 最 严 重 NCI-CTC 分 级 ):1mg 组 厄 洛 替 尼 + 吉 西 他 滨 1 mg/m 2 IV N=259 NCI CTC 分 级 安 慰 剂 + 吉 西 他 滨 1 mg/m 2 IV N=256 NCI CTC 分 级 II 级 III 级 IV 级 II 级 III 级 IV 级 胆 红 素 17% 1% <1% 11% 1% 3% ALT 31% 13% <1% 22% 9% % AST 24% 1% <1% 19% 9% % 其 他 的 观 察 资 料 ( 基 于 所 有 的 临 床 研 究 数 据 ) 以 下 的 不 良 反 应 是 在 接 受 厄 洛 替 尼 15mg 单 药 治 疗 或 者 厄 洛 替 尼 1mg 或 15mg 与 吉 西 他 滨 联 合 治 疗 的 患 者 中 观 察 到 的 以 下 的 术 语 用 于 对 不 良 反 应 的 发 生 率 进 行 分 级 : 非 常 常 见 ( 1/1); 常 见 ( 1/1, <1/1); 不 常 见 ( 1/1,, <1/1); 罕 见 ( 1/1,, <1/1); 非 常 罕 见 (<1/1,), 包 括 单 个 报 告 非 常 常 见 的 不 良 反 应 见 表 1 表 2 和 表 3, 其 他 频 率 的 不 良 反 应 分 类 总 结 如 下 胃 肠 道 异 常 : 厄 洛 替 尼 治 疗 组 有 胃 肠 道 穿 孔 报 告, 但 不 常 见 ( 少 于 1%), 部 分 病 例 产 生 致 命 的 后 果 ( 见 注 意 事 项 ) 消 化 道 出 血 的 病 例 报 道 常 见 ( 包 括 部 分 死 亡 病 例 ), 一 些 与 同 时 服 用 华 法 林 有 关 ( 参 见 注 意 事 项 国 际 标 准 化 比 值 (INR) 升 高 和 出 血 可 能 部 分 ) 这 些 报 道 包 括 消 化 器 官 溃 疡 出 血 ( 胃 炎 胃 与 十 二 指 肠 溃 疡 ) 呕 血 便 血 黑 粪 症 以 及 可 能 的 结 肠 炎 出 血 ( 见 注 意 事 项 ) 第 9 页 共 33 页

肾 功 能 异 常 有 报 告 急 性 肾 衰 竭 或 肾 功 能 不 全, 包 括 死 亡, 伴 有 或 不 伴 有 低 血 钾 症 ( 见 注 意 事 项 ) 肝 功 能 异 常 厄 洛 替 尼 的 临 床 试 验 中 经 常 观 察 到 肝 功 能 检 查 异 常 ( 包 括 ALT AST 胆 红 素 升 高 ), PA3 研 究 中 尤 其 常 见 大 部 分 为 轻 到 中 度, 呈 一 过 性 或 与 肝 转 移 有 关 厄 洛 替 尼 使 用 期 间 报 告 了 肝 功 能 衰 竭 ( 包 括 死 亡 ) 的 罕 见 病 例 混 杂 因 素 包 括 先 前 存 在 的 肝 脏 疾 病 或 合 用 肝 毒 性 药 物 眼 疾 接 受 厄 洛 替 尼 治 疗 的 患 者 有 非 常 罕 见 的 角 膜 溃 疡 或 穿 孔 的 报 告 角 膜 炎 和 结 膜 炎 在 厄 洛 替 尼 治 疗 中 经 常 发 生 睫 毛 生 长 异 常 包 括 : 睫 毛 向 内 生 长 过 度 生 长 和 睫 毛 变 粗 等 ( 见 注 意 事 项 ) 呼 吸 道 胸 部 和 纵 隔 异 常 厄 洛 替 尼 治 疗 NSCLC 和 其 他 进 展 性 实 体 瘤 时, 有 报 道 患 者 发 生 严 重 的 间 质 性 肺 病 (ILD 样 事 件 包 括 死 亡 )( 见 注 意 事 项 ) 鼻 衄 在 NSCLC 和 胰 腺 癌 试 验 中 均 有 报 道 皮 肤 和 皮 下 组 织 异 常 接 受 厄 洛 替 尼 治 疗 患 者 最 常 报 告 的 不 良 反 应 为 皮 疹, 一 般 表 现 为 轻 到 中 度 的 红 斑 和 脓 疱 性 丘 疹, 多 发 生 或 加 重 于 身 体 阳 光 暴 露 部 位 对 于 要 暴 露 在 阳 光 下 的 患 者, 建 议 穿 上 保 护 性 的 衣 服, 和 / 或 使 用 防 晒 霜 ( 例 如 含 矿 物 质 ) 常 见 痤 疮 痤 疮 样 皮 炎 和 毛 囊 炎, 大 部 分 为 轻 中 度, 非 严 重 性 皮 肤 开 裂 报 道 常 见, 多 不 严 重, 大 部 分 与 皮 疹 和 皮 肤 干 燥 有 关 其 它 轻 度 的 皮 肤 反 应 如 色 素 沉 着 也 有 观 察 到, 但 不 常 见 ( 少 于 1%) 已 有 大 疱 性, 水 泡 性 和 剥 脱 性 皮 肤 改 变 的 报 告, 包 括 非 常 罕 见 的 Stevens-Johnson 综 合 征 / 中 毒 性 表 皮 坏 死 松 解 症, 有 些 情 况 下 是 致 命 的 ( 见 注 意 事 项 ) 临 床 试 验 中 有 报 道 其 它 头 发 和 指 甲 变 化, 通 常 不 严 重, 例 如, 常 见 甲 沟 炎, 罕 见 睫 毛 / 眉 毛 变 化 以 及 脆 甲 和 松 甲 总 体 上, 无 论 是 单 药 治 疗 还 是 与 吉 西 他 滨 联 合 使 用, 厄 洛 替 尼 的 安 全 性 在 女 性 与 男 性 之 间 以 及 年 轻 人 与 65 岁 以 上 老 年 人 之 间 无 显 著 差 别, 在 白 种 人 和 亚 洲 患 者 之 间 也 无 差 别 ( 参 见 注 意 事 项 和 老 年 用 药 ) 上 市 后 经 验 第 1 页 共 33 页

在 厄 洛 替 尼 上 市 后 观 察 到 以 下 不 良 反 应 因 为 这 些 不 良 反 应 来 自 不 确 定 的 样 本 量 的 自 发 报 告, 故 不 能 可 靠 的 估 计 其 发 生 频 率 和 药 物 的 因 果 关 系 皮 肤 和 皮 下 组 织 异 常 : 头 发 和 指 甲 变 化, 通 常 不 严 重, 上 市 后 监 测 中 罕 有 报 告, 例 如, 多 毛 症 睫 毛 / 眉 毛 变 化 甲 沟 炎 以 及 脆 甲 和 松 甲 大 疱 起 泡 表 皮 剥 落 等 皮 肤 情 况 也 有 报 告, 提 示 Stevens-Johnson 综 合 症 / 表 皮 坏 死 性 松 解 胃 肠 道 异 常 胃 肠 穿 孔 肝 脏 异 常 在 用 厄 洛 替 尼 单 药 治 疗 或 联 合 化 疗 的 患 者 中 有 报 告 肝 衰 竭 禁 忌 对 本 品 及 成 份 过 敏 者 禁 用 注 意 事 项 本 品 必 须 在 有 此 类 药 物 使 用 经 验 的 医 生 指 导 下 使 用 警 告 肺 毒 性 因 NSCLC 胰 腺 癌 或 其 它 实 体 瘤 接 受 厄 洛 替 尼 治 疗 的 患 者 偶 有 报 道 严 重 间 质 性 肺 病 样 事 件, 包 括 致 命 的 情 况 在 随 机 单 药 治 疗 NSCLC 试 验 中 ( 参 见 临 床 试 验 ), 维 持 治 疗 研 究 中 间 质 性 肺 病 样 事 件 在 厄 洛 替 尼 组 和 安 慰 剂 组 的 发 生 率 分 别 为.7% 和 %, 二 / 三 线 治 疗 研 究 中 间 质 性 肺 病 样 事 件 的 发 生 率 (.8%) 在 厄 洛 替 尼 组 和 安 慰 剂 组 一 样 在 治 疗 胰 腺 癌 试 验 中 - 联 合 吉 西 他 滨 ( 参 见 临 床 试 验 ), 间 质 性 肺 病 样 事 件 的 发 生 率 在 厄 洛 替 尼 + 吉 西 他 滨 组 为 2.5%, 在 安 慰 剂 + 吉 西 他 滨 组 为.4% 所 有 试 验 中 ( 包 括 无 对 照 组 试 验 和 联 合 化 疗 的 试 验 ) 共 32 例 接 受 厄 洛 替 尼 治 疗 患 者 总 的 间 质 性 肺 病 样 事 件 发 生 率 约 为 1.1% 怀 疑 为 间 质 性 肺 病 样 事 件 的 患 者 的 诊 断 报 告 包 括 肺 炎 放 射 性 肺 炎 过 敏 性 肺 炎 间 质 性 肺 炎 间 质 性 肺 病 闭 塞 性 细 支 气 管 炎 肺 纤 维 化 急 性 呼 吸 窘 迫 综 合 征 肺 浸 润 和 牙 槽 炎 症 状 在 服 用 厄 洛 替 尼 后 5 天 至 9 个 月 ( 中 位 时 间 39 天 ) 出 现 大 多 数 病 例 合 并 有 其 它 第 11 页 共 33 页

引 起 间 质 性 肺 病 的 因 素, 如 同 时 或 既 往 的 化 疗 既 往 放 疗 之 前 存 在 的 间 质 性 肺 病 转 移 性 肺 疾 病 或 肺 部 感 染 一 旦 出 现 新 的 急 性 发 作 或 进 行 性 的 不 能 解 释 的 肺 部 症 状 如 呼 吸 困 难 咳 嗽 和 发 热 时, 在 诊 断 评 价 时 要 暂 时 停 止 厄 洛 替 尼 治 疗 一 旦 确 诊 是 ILD( 间 质 性 肺 病 ), 则 应 停 止 厄 洛 替 尼 治 疗, 必 要 时 给 予 适 当 的 治 疗 ( 参 见 不 良 反 应 和 用 法 用 量 ) 腹 泻 脱 水 电 解 质 失 衡 和 肾 衰 接 受 厄 洛 替 尼 治 疗 的 患 者 可 能 发 生 腹 泻, 中 度 或 重 度 腹 泻 应 给 予 洛 哌 丁 胺 治 疗 部 分 患 者 可 能 需 要 减 量 对 严 重 或 持 续 的 脱 水 相 关 腹 泻 恶 心 厌 食 或 者 呕 吐, 患 者 需 停 药 并 对 脱 水 采 取 适 当 的 治 疗 措 施 ( 见 不 良 反 应 ) 接 受 厄 洛 替 尼 治 疗 的 患 者 有 肝 肾 综 合 症 急 性 肾 衰 ( 包 括 死 亡 ) 和 肾 功 能 不 全 报 告 有 些 由 基 线 肝 损 伤 引 起, 有 些 与 腹 泻 呕 吐 和 / 或 厌 食 症 引 起 的 脱 水 或 联 合 化 疗 有 关 罕 有 伴 随 低 钾 血 症 和 肾 衰 竭 ( 包 括 致 命 ) 的 严 重 脱 水 发 生, 主 要 是 在 接 受 同 步 化 疗 的 患 者 中 对 发 生 严 重 性 腹 泻 或 持 续 性 腹 泻 甚 至 脱 水 的 患 者, 特 别 是 存 在 高 危 险 因 素 的 患 者 群 ( 例 如 接 受 同 步 化 疗 有 其 它 症 状 或 疾 病 或 有 包 括 年 龄 偏 大 等 其 它 基 础 因 素 的 患 者 群 ), 应 中 断 厄 洛 替 尼 治 疗, 并 采 取 适 当 措 施 对 患 者 进 行 静 脉 补 液 对 脱 水 患 者 应 在 补 液 的 同 时 进 行 肾 功 能 及 血 电 解 质 包 括 血 钾 的 监 测, 建 议 定 期 监 测 有 脱 水 风 险 患 者 的 肾 功 能 和 血 清 电 解 质 ( 见 不 良 反 应 ) 心 肌 梗 塞 / 心 肌 缺 血 在 胰 腺 癌 临 床 试 验 中, 在 厄 洛 替 尼 / 吉 西 他 滨 组 中 6 例 患 者 ( 发 生 率 2.3%) 发 生 心 肌 梗 塞 / 心 肌 缺 血, 其 中 1 例 患 者 由 于 心 肌 梗 塞 死 亡 相 比 之 下, 在 安 慰 剂 / 吉 西 他 滨 组 中 3 例 患 者 发 生 心 肌 梗 塞 ( 发 生 率 1.2%), 其 中 1 例 由 于 心 肌 梗 塞 死 亡 脑 血 管 意 外 在 胰 腺 癌 临 床 试 验 中, 在 厄 洛 替 尼 / 吉 西 他 滨 组 中 6 例 患 者 ( 发 生 率 2.3%) 发 生 脑 血 管 意 外, 其 中 出 血 1 次, 是 唯 一 的 致 命 事 件 相 比 之 下, 在 安 慰 剂 / 吉 西 他 滨 组 中 没 有 脑 血 管 意 外 血 小 板 减 少 引 起 的 微 血 管 溶 血 性 贫 血 在 胰 腺 癌 临 床 试 验 中, 在 厄 洛 替 尼 / 吉 西 他 滨 组 中 2 例 患 者 ( 发 生 率.8%) 发 生 血 小 板 减 少 引 起 的 微 血 管 溶 血 性 贫 血 两 位 患 者 均 为 同 时 使 用 了 厄 洛 替 尼 和 吉 西 他 滨 相 比 之 下, 在 安 慰 剂 / 吉 西 他 滨 组 中 没 有 发 生 血 小 板 减 少 引 起 的 微 血 管 溶 血 性 贫 血 肝 炎 肝 衰 竭 第 12 页 共 33 页

厄 洛 替 尼 使 用 期 间 报 告 了 肝 功 能 衰 竭 ( 包 括 死 亡 ) 的 罕 见 病 例 混 杂 因 素 包 括 既 往 肝 脏 疾 病 或 合 用 肝 毒 性 药 物 因 此, 这 类 患 者 应 定 期 进 行 肝 功 能 检 查 出 现 严 重 肝 功 能 异 常 者 应 停 止 服 用 厄 洛 替 尼 在 检 查 发 现 肝 功 能 异 常 持 续 加 重 时, 应 考 虑 中 断 和 / 或 降 低 剂 量 同 时 增 加 肝 功 能 检 查 监 测 频 率 治 疗 前 检 查 正 常 的 情 况 下, 如 果 总 胆 红 素 >3 ULN 和 / 或 转 氨 酶 >5 ULN, 则 应 中 断 或 停 止 使 用 厄 洛 替 尼 ( 参 见 不 良 反 应 和 用 法 用 量 ) 肝 功 能 异 常 和 肝 损 伤 患 者 离 体 和 在 体 实 验 均 证 明 厄 洛 替 尼 主 要 在 肝 脏 清 除 因 此 肝 功 能 异 常 的 患 者 厄 洛 替 尼 的 暴 露 量 增 加 ( 参 见 药 代 动 力 学 特 殊 人 群 - 肝 脏 功 能 异 常 患 者 和 用 法 用 量 剂 量 调 整 ) 在 中 度 肝 损 伤 (Child-Pugh B) 患 者 ( 与 显 著 肝 肿 瘤 负 荷 有 关 ) 的 药 代 动 力 学 研 究 中, 15 例 患 者 中 有 1 例 在 治 疗 期 间 或 厄 洛 替 尼 末 次 给 药 3 天 内 死 亡 1 例 患 者 死 于 肝 肾 综 合 征, 1 例 患 者 死 于 快 速 进 展 的 肝 功 能 衰 竭, 其 余 8 例 死 于 进 展 性 疾 病 1 例 死 亡 患 者 中 有 8 例 基 线 总 胆 红 素 > 3 ULN, 这 表 明 患 有 重 度 肝 损 伤, 因 此 总 胆 红 素 > 3 ULN 的 患 者 应 慎 用 厄 洛 替 尼 在 厄 洛 替 尼 治 疗 期 间 应 对 肝 损 伤 ( 总 胆 红 素 > ULN 或 Child-Pugh A, B 和 C) 患 者 进 行 密 切 监 测 治 疗 前 检 查 异 常 的 情 况 下, 若 肝 功 能 出 现 重 度 变 化, 总 胆 红 素 翻 倍 和 / 或 转 氨 酶 升 高 三 倍, 则 应 中 断 或 停 止 使 用 厄 洛 替 尼 ( 参 见 用 法 用 量 ) 胃 肠 道 穿 孔 接 受 厄 洛 替 尼 治 疗 的 患 者 出 现 胃 肠 道 穿 孔 的 风 险 增 加, 但 不 常 见 ( 部 分 病 例 发 生 致 命 的 后 果 ) 同 时 合 并 使 用 抗 血 管 生 成 药 皮 质 激 素 类 药 物 非 甾 体 类 抗 炎 药 (NSAIDs) 和 / 或 紫 杉 类 药 物 为 基 础 的 化 疗, 或 者 既 往 有 消 化 性 溃 疡 或 憩 室 疾 病 病 史 的 患 者 风 险 更 高 出 现 胃 肠 道 穿 孔 的 患 者 应 永 久 停 用 厄 洛 替 尼 ( 见 不 良 反 应 ) 大 疱 性 或 剥 脱 性 皮 肤 改 变 有 报 道 大 疱 性, 水 泡 性 和 剥 脱 性 皮 肤 症 状, 包 括 非 常 罕 见 的 Stevens-Johnson 综 合 征 / 中 毒 性 表 皮 坏 死 松 解 症, 有 些 情 况 下 是 致 命 的 ( 见 不 良 反 应 ) 如 患 者 出 现 严 重 的 大 疱 性, 水 泡 性 和 剥 脱 性 皮 肤 症 状, 应 中 断 或 停 用 厄 洛 替 尼 眼 部 疾 病 使 用 厄 洛 替 尼 治 疗 有 非 常 罕 见 的 角 膜 穿 孔 或 角 膜 溃 疡 的 报 道 还 观 察 到 的 其 他 眼 部 异 常 包 括 异 常 睫 毛 生 长 干 燥 性 角 膜 结 膜 炎 或 疱 疹 性 角 膜 炎, 这 些 也 是 发 生 角 膜 穿 孔 / 溃 疡 的 危 险 因 子 如 患 者 出 现 急 性 眼 科 异 常 或 加 重 例 如 眼 睛 疼 痛, 应 中 断 或 停 用 厄 洛 替 尼 ( 见 不 良 反 应 ) 相 互 作 用 第 13 页 共 33 页

厄 洛 替 尼 可 能 存 在 有 临 床 意 义 的 药 物 - 药 物 相 互 作 用 ( 见 药 物 相 互 作 用 ) 国 际 标 准 化 比 值 升 高 和 出 血 可 能 在 接 受 本 品 治 疗 的 患 者 中 有 报 道 表 明, 与 香 豆 素 类 抗 凝 药 包 括 华 法 林 的 相 互 作 用 导 致 国 际 标 准 化 比 值 (INR) 升 高 和 出 血 事 件 增 加, 部 分 病 例 产 生 致 命 后 果 应 对 使 用 香 豆 素 类 抗 凝 药 的 患 者 的 凝 血 时 间 和 INR 变 化 进 行 定 期 监 测 该 片 剂 中 含 有 乳 糖, 因 此 患 有 罕 见 遗 传 病 半 乳 糖 不 耐 受 Lapp 乳 糖 酶 缺 乏 症 或 葡 萄 糖 - 半 乳 糖 吸 收 不 良 的 患 者 不 应 使 用 本 品 对 驾 驶 和 机 械 操 作 能 力 的 影 响 尚 未 进 行 本 品 对 驾 驶 和 机 械 操 作 能 力 影 响 的 研 究, 但 厄 洛 替 尼 对 精 神 能 力 无 影 响 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 妊 娠 D 类 未 在 妊 娠 妇 女 中 进 行 厄 洛 替 尼 的 充 分 对 照 性 研 究 器 官 形 成 期 当 家 兔 厄 洛 替 尼 血 浆 药 物 浓 度 达 到 每 日 15mg 给 药 时 人 血 浆 浓 度 的 3 倍 时 出 现 母 体 毒 性 导 致 胚 胎 / 胎 儿 死 亡 和 流 产 雌 性 大 鼠 在 交 配 前 到 妊 娠 第 一 周 接 受 相 当 于 15mg 临 床 剂 量 的.3 或.7 倍 剂 量 ( 根 据 mg/m 2 计 算 ) 的 厄 洛 替 尼 可 以 引 起 早 期 吸 收 而 导 致 成 活 胎 儿 数 量 下 降 对 人 类 的 潜 在 危 险 性 未 知 生 育 期 妇 女 服 用 厄 洛 替 尼 期 间 应 避 免 妊 娠 在 治 疗 期 间 和 治 疗 完 成 后 至 少 2 周 应 充 分 避 孕 只 有 认 为 母 亲 的 受 益 大 于 对 胎 儿 的 危 害 妊 娠 女 性 才 能 继 续 治 疗 如 果 妊 娠 期 间 使 用 厄 洛 替 尼, 患 者 应 了 解 对 胎 儿 的 潜 在 危 害 和 可 能 导 致 流 产 不 清 楚 人 乳 汁 中 是 否 分 泌 有 厄 洛 替 尼 因 为 许 多 药 物 可 分 泌 到 人 乳 汁 中 而 且 厄 洛 替 尼 对 婴 儿 的 影 响 尚 未 研 究, 建 议 妇 女 使 用 厄 洛 替 尼 时 避 免 哺 乳 儿 童 用 药 未 在 儿 童 中 进 行 厄 洛 替 尼 的 有 效 性 和 安 全 性 研 究 不 建 议 儿 童 使 用 厄 洛 替 尼 老 年 用 药 NSCLC 维 持 治 疗 参 加 随 机 NSCLC 维 持 治 疗 试 验 的 所 有 患 者 中, 约 66% 的 患 者 小 于 65 岁,34% 的 患 者 等 于 或 大 于 65 岁 65 岁 以 下 患 者 总 生 存 期 的 风 险 比 为.78(95% CI:.65,.95),65 岁 或 第 14 页 共 33 页

以 上 患 者 总 生 存 期 的 风 险 比 为.88(95% CI:.68, 1.15) NSCLC 二 / 三 线 治 疗 参 加 NSCLC 随 机 试 验 的 总 人 群 中,62% 的 患 者 小 于 65 岁, 而 38% 的 患 者 为 65 岁 以 上 在 两 个 年 龄 组 中 都 可 获 得 生 存 受 益 ( 参 见 临 床 试 验 ) 胰 腺 癌 一 线 治 疗 在 胰 腺 癌 试 验 中,53% 的 患 者 小 于 65 岁, 而 47% 的 患 者 为 65 岁 以 上 年 轻 或 老 年 患 者 之 间 未 见 有 意 义 的 安 全 性 和 药 代 动 力 学 差 异 因 此 推 荐 对 老 年 患 者 不 需 要 剂 量 调 整 药 物 相 互 作 用 仅 在 成 人 中 进 行 了 相 互 作 用 研 究 体 外 研 究 发 现, 厄 洛 替 尼 是 CYP1A1 的 强 效 抑 制 剂 CYP3A4 和 CYP2C8 的 中 度 抑 制 剂 UGT1A1 诱 导 的 葡 萄 苷 酸 化 的 强 抑 制 剂 由 于 CYP1A1 在 人 体 组 织 中 的 表 达 十 分 有 限, 无 从 获 得 CYP 1Al 强 抑 制 剂 的 生 理 学 相 关 性 对 葡 萄 苷 酸 化 的 抑 制 作 用 可 能 会 导 致 与 一 些 仅 能 通 过 该 途 径 清 除 的 UGT1Al 底 物 类 药 物 发 生 相 互 作 用 对 于 UGT1A1 表 达 水 平 较 低 或 患 有 遗 传 葡 萄 苷 酸 化 疾 病 ( 如 Gilbert 疾 病 ) 的 患 者, 其 血 清 胆 红 素 浓 度 可 能 升 高, 必 须 慎 用 厄 洛 替 尼 经 肝 脏 代 谢, 主 要 通 过 CYP3A4, 少 量 通 过 CYP1A2 和 肺 同 工 酶 CYP1A1 任 何 通 过 这 些 酶 代 谢 的 药 物 或 者 酶 的 抑 制 剂 或 诱 导 剂 均 有 可 能 与 厄 洛 替 尼 发 生 相 互 作 用 CYP3A4 强 抑 制 剂 可 以 降 低 厄 洛 替 尼 代 谢, 使 其 血 药 浓 度 升 高 与 单 独 使 用 厄 洛 替 尼 相 比, 酮 康 唑 (2mg 每 天 2 次 服 用 5 天 ) 通 过 抑 制 CYP3A4 代 谢 活 性 导 致 厄 洛 替 尼 的 AUC 增 加 ( 平 均 AUC 增 加 86%), C max 增 加 69% 厄 洛 替 尼 与 CYP3A4 和 CYP1A2 抑 制 剂 环 丙 沙 星 合 用 时, 厄 洛 替 尼 的 AUC 及 C max 分 别 增 加 39% 和 17%, 活 性 代 谢 产 物 的 AUC 和 Cmax 分 别 约 增 加 了 6% 和 48%, 目 前 还 未 明 确 该 暴 露 增 加 的 临 床 相 关 性 厄 洛 替 尼 慎 与 环 丙 沙 星 或 强 效 CYP1A2 抑 制 剂 ( 如 氟 伏 沙 明 ) 联 用 因 此, 厄 洛 替 尼 与 CYP3A4 强 抑 制 剂 或 结 合 的 CYP3A4 /CYP1A2 抑 制 剂 合 用 时 应 注 意, 一 旦 发 现 毒 性 作 用, 应 当 降 低 厄 洛 替 尼 剂 量 CYP3A4 强 诱 导 剂 可 提 高 厄 洛 替 尼 的 代 谢, 显 著 降 低 厄 洛 替 尼 的 血 药 浓 度 与 单 独 使 用 厄 洛 替 尼 相 比, 给 予 15mg 厄 洛 替 尼 后, 利 福 平 (6mg 每 天 1 次 服 用 7 天 ) 通 过 诱 导 CYP3A4 代 谢 活 性 导 致 厄 洛 替 尼 的 平 均 AUC 降 低 69% 若 治 疗 前 已 使 用 或 治 疗 中 并 用 利 福 平, 单 剂 给 药 45 mg 后 厄 洛 替 尼 的 平 均 AUC 是 未 第 15 页 共 33 页

经 利 福 平 治 疗 时 单 剂 给 药 15 mg 厄 洛 替 尼 后 的 57.5% 如 可 能, 应 选 择 其 他 不 具 强 CYP3A4 诱 导 性 的 药 物 治 疗 对 于 需 要 采 用 厄 洛 替 尼 + 强 CYP3A4 诱 导 剂 ( 如 利 福 平 ) 治 疗 的 患 者, 应 在 密 切 监 控 药 物 安 全 性 情 况 下 ( 见 注 意 事 项 ) 考 虑 将 剂 量 增 至 3 mg, 如 能 良 好 耐 受 2 周 以 上, 可 考 虑 将 剂 量 进 一 步 增 至 45 mg, 同 时 密 切 监 控 药 物 安 全 性 此 条 件 下 未 对 更 高 的 剂 量 进 行 研 究 在 与 其 它 诱 导 剂, 如 苯 妥 英 卡 马 西 平 巴 比 妥 类 或 圣 约 翰 草 (St. Johns Wort) 合 用 时, 暴 露 量 可 能 也 会 降 低, 厄 洛 替 尼 与 这 些 活 性 药 物 合 用 时 应 特 别 小 心 可 能 的 情 况 下, 可 以 考 虑 使 用 其 它 无 强 效 CYP3A4 诱 导 活 性 的 治 疗 药 物 厄 洛 替 尼 预 治 疗 或 合 用 对 典 型 的 CYP3A4 底 物 咪 达 唑 仑 和 红 霉 素 的 清 除 率 没 有 影 响 因 此, 与 其 他 CYP3A4 底 物 清 除 间 的 显 著 相 互 作 用 也 不 可 能 发 生 咪 达 唑 仑 口 服 利 用 度 似 乎 降 低 了 24%, 但 这 并 非 CYP3A4 活 性 的 影 响 所 致 在 另 一 项 临 床 试 验 中, 厄 洛 替 尼 与 CYP3A4/2C8 底 物 紫 杉 醇 合 用, 对 其 药 代 动 力 学 无 影 响 因 此 与 其 它 CYP3A4 底 物 的 清 除 可 能 也 无 显 著 相 互 作 用 厄 洛 替 尼 的 溶 解 度 与 ph 值 相 关 ph 值 升 高 时, 厄 洛 替 尼 的 溶 解 度 降 低 改 变 上 消 化 道 ph 值 的 药 物 可 能 会 改 变 厄 洛 替 尼 的 溶 解 度, 进 而 影 响 其 生 物 利 用 度 厄 洛 替 尼 与 质 子 泵 抑 制 剂 奥 美 拉 唑 合 用, 厄 洛 替 尼 的 AUC 和 C max 分 别 降 低 了 46% 和 61% T max 或 半 衰 期 无 变 化 厄 洛 替 尼 与 3mg H 2 受 体 阻 断 药 雷 尼 替 丁 合 用 时, 厄 洛 替 尼 的 AUC 和 Cmax 分 别 降 低 33% 和 54% 因 此, 可 能 的 情 况 下 应 当 避 免 厄 洛 替 尼 与 减 少 胃 酸 产 生 的 药 物 合 用 在 与 这 些 药 物 合 用 时 增 加 厄 洛 替 尼 的 剂 量 不 太 可 能 补 偿 暴 露 量 的 减 少 然 而, 厄 洛 替 尼 与 雷 尼 替 丁 间 隔 给 药 时 ( 雷 尼 替 丁 15mg 每 日 两 次, 给 药 前 2 小 时 或 给 药 后 1 小 时 给 予 厄 洛 替 尼 ), 厄 洛 替 尼 的 AUC 和 Cmax 分 别 只 减 少 15% 和 17% 如 果 患 者 需 要 接 受 此 类 药 物 治 疗,H 2 受 体 阻 断 药 如 雷 尼 替 丁 应 当 考 虑 并 采 取 间 隔 给 药 须 在 H 2 受 体 阻 断 药 给 药 前 2 小 时 或 给 药 后 1 小 时 给 予 厄 洛 替 尼 厄 洛 替 尼 为 P- 糖 蛋 白 活 性 底 物 转 运 体 的 底 物, 与 Pgp 抑 制 剂 ( 如 环 孢 菌 素 和 维 拉 帕 米 ) 合 用 可 能 会 改 变 厄 洛 替 尼 的 分 布 和 / 或 消 除, 目 前 尚 不 清 楚 该 相 互 作 用 结 果 对 毒 性 ( 如 CNS) 的 影 响, 所 以 在 此 情 况 下 应 慎 用 厄 洛 替 尼 会 增 加 铂 浓 度 在 一 项 临 床 研 究 中, 厄 洛 替 尼 与 卡 铂 和 紫 杉 醇 合 并 用 药 使 总 铂 AUC -48 增 加 了 1.6% 虽 然 该 差 异 具 有 统 计 学 显 著 意 义, 但 认 为 该 差 异 程 度 不 具 有 临 床 相 关 性 在 临 床 实 践 中, 可 能 还 存 在 一 些 其 它 导 致 卡 铂 暴 露 量 增 加 的 共 同 因 素, 如 肾 损 伤 卡 铂 和 紫 杉 醇 对 厄 洛 替 尼 的 药 代 动 力 学 无 显 著 影 响 卡 培 他 滨 可 能 会 增 加 厄 洛 替 尼 的 浓 度 厄 洛 替 尼 与 卡 培 他 滨 合 用 时, 与 另 外 一 项 厄 洛 替 第 16 页 共 33 页

尼 单 药 研 究 中 的 数 据 相 比, 厄 洛 替 尼 AUC 出 现 统 计 学 显 著 增 加,Cmax 值 也 出 现 临 界 意 义 的 增 加 厄 洛 替 尼 对 卡 培 他 滨 的 药 代 动 力 学 无 显 著 影 响 本 品 与 他 汀 类 药 物 合 用 可 能 增 加 他 汀 类 药 物 引 起 的 肌 病 包 括 罕 见 的 横 纹 肌 溶 解 症 的 发 生 率 已 知 吸 烟 会 诱 导 CYP1A1 和 CYP1A2, 导 致 厄 洛 替 尼 暴 露 量 减 少 5-6%, 建 议 吸 烟 者 戒 烟 ( 见 用 法 用 量 和 药 代 动 力 学 特 殊 人 群 ) 药 物 过 量 健 康 受 试 者 中 单 次 口 服 剂 量 1mg 和 癌 症 患 者 每 周 单 次 口 服 16mg 能 够 耐 受 健 康 受 试 者 每 天 两 次 2mg 剂 量 仅 数 天 的 耐 受 性 很 差 根 据 这 些 试 验 的 资 料, 超 过 每 天 15mg 的 推 荐 剂 量 时 可 能 发 生 不 能 接 受 的 严 重 不 良 反 应 ( 如 腹 泻 皮 疹 和 肝 脏 转 氨 酶 升 高, 见 用 法 用 量 ) 怀 疑 过 量 时 应 停 止 厄 洛 替 尼 和 给 予 对 症 治 疗 临 床 试 验 NSCLC 维 持 研 究 一 项 随 机 双 盲 安 慰 剂 对 照 研 究 (BO18192) 评 价 了 厄 洛 替 尼 用 于 维 持 治 疗 的 有 效 性 和 安 全 性, 本 研 究 在 26 个 国 家 开 展, 共 入 组 889 例 接 受 一 线 含 铂 化 疗 后 未 发 生 疾 病 进 展 的 局 部 晚 期 或 转 移 性 NSCLC 患 者, 按 1:1 随 机 分 组 至 每 日 一 次 厄 洛 替 尼 15 mg 组 或 安 慰 剂 组 ( 厄 洛 替 尼 组 438 例, 安 慰 剂 组 451 例 ), 用 药 直 至 疾 病 进 展 研 究 主 要 目 的 是 确 定 所 有 患 者 或 EGFR 免 疫 组 化 (IHC) 阳 性 肿 瘤 患 者 接 受 标 准 含 铂 化 疗 后 再 给 予 厄 洛 替 尼 治 疗 时, 与 安 慰 剂 相 比 无 进 展 生 存 期 (PFS) 是 否 有 所 改 善 两 治 疗 组 的 人 口 学 特 征 相 似 ( 表 5) 表 5: 人 口 学 特 征 与 疾 病 特 征 : 厄 洛 替 尼 N=438 安 慰 剂 N=451 人 口 学 特 征 与 疾 病 特 征 N (%) N (%) 性 别 女 117 (27%) 113 (25%) 男 321 (73%) 338 (75%) 年 龄 ( 岁 ) 65 岁 148 (34%) 151 (33%) 第 17 页 共 33 页

< 65 岁 29 (66%) 3 (67%) NSCLC 分 期 不 能 切 除 的 III B 期 116 (26%) 19 (24%) IV 期 322 (74%) 342 (76%) 种 族 高 加 索 人 37 (84%) 376 (83%) 黑 人 3 (<1%) 1 (<1%) 亚 洲 人 62 (14%) 69 (15%) 其 它 3 (<1%) 5 (1%) 基 线 ECOG 体 力 状 态 135 (31%) 145 (32%) 1 33 (69%) 36 (68%) EGFR IHC 阳 性 38 (7%) 313 (69%) 阴 性 62 (14%) 59 (13%) 不 确 定 16 (4%) 24 (5%) 缺 失 52 (12%) 55 (12%) 组 织 学 检 查 鳞 癌 166 (38%) 194 (43%) 腺 癌, 包 括 细 支 气 管 肺 泡 癌 25 (47%) 198 (44%) 大 细 胞 21 (5%) 24 (5%) 其 它 46 (11%) 35 (8%) 吸 烟 状 况 当 前 吸 烟 者 239 (55%) 254 (56%) 从 未 吸 烟 者 77 (18%) 75 (17%) 曾 吸 烟 者 122 (28%) 122 (27%) 吸 烟 状 况 : 当 前 吸 烟 者 = 在 随 机 入 组 时 仍 在 吸 烟 或 在 随 机 入 组 前 戒 烟 不 超 过 1 年 者 - ITT 人 群 结 果 : 所 有 患 者 (n=889) 的 主 要 PFS 分 析 显 示, 厄 洛 替 尼 组 相 对 安 慰 剂 组 的 PFS 风 险 比 为.71 (95% CI,.62-.82;p<.l), 厄 洛 替 尼 组 的 平 均 PFS 为 22.4 周, 安 慰 剂 组 为 16. 周 该 PFS 结 果 得 到 了 独 立 阅 片 的 确 证 厄 洛 替 尼 组 的 生 活 质 量 数 据 与 安 慰 剂 组 相 比 未 显 示 不 利 影 响 第 18 页 共 33 页

在 EGFR IHC 阳 性 的 患 者 人 群 中 (n=621),pfs 风 险 比 为.69(95% CI,.58-.82; p<.1), 厄 洛 替 尼 组 的 平 均 PFS 为 22.8 周 ( 范 围.1-78.9 周 ), 而 安 慰 剂 组 为 16.2 周 ( 范 围.1-88.1) 厄 洛 替 尼 与 安 慰 剂 组 的 6 个 月 无 进 展 生 存 率 分 别 为 27% 和 16% 次 要 终 点 总 生 存 期 (OS) 的 风 险 比 为.81(95% CI,.7-.95;p=.88), 厄 洛 替 尼 组 中 位 总 生 存 期 为 12. 个 月, 而 安 慰 剂 组 为 11. 个 月 图 1 为 总 生 存 期 的 Kaplan Meier 曲 线 EGFR 活 化 突 变 患 者 的 获 益 最 大 (n =49, PFS HR=.1, 95% CI,.4-.25;p<.1) 在 EGFR 野 生 型 患 者 中,PFS HR 为.78(95% CI,.63-.96;p=.l85),OS HR 为.77(95% CI,.61-.97;p=.243) 腺 癌 和 鳞 癌 患 者 的 OS 风 险 比 分 别 为.77(95% CI:.61,.97),.86(95% CI:.68, 1.1) 图 1 总 生 存 期 的 Kaplan Meier 曲 线 (ITT 人 群 ) 生 存 率 生 存 时 间 注 释 :HR 是 根 据 单 变 量 Cox 回 归 模 型 而 得 的 - 化 疗 后 疾 病 稳 定 患 者 : 病 情 稳 定 患 者 (SD)( n=487) 的 PFS HR 为.68(95% CI,.56-.83;p<.1; 厄 洛 替 尼 组 中 位 值 为 12.1 周, 安 慰 剂 组 为 11.3 周 ),OS HR 为.72(95% CI,.59-.89;p =.19; 厄 洛 替 尼 组 中 位 OS 为 11.9 个 月, 安 慰 剂 组 为 9.6 个 月 ) 在 接 受 厄 洛 替 尼 治 疗 疾 病 稳 定 的 患 者 中, 不 同 亚 组 总 生 存 期 的 探 索 性 分 析 显 示 鳞 状 细 胞 第 19 页 共 33 页

癌 (HR.67, 95% CI,.48-.92) 与 非 鳞 状 细 胞 癌 (HR.76, 95% CI.59-1.) 患 者 之 间 EGFR 活 化 突 变 (HR.48, 95%.14-1.62) 与 无 EGFR 活 化 突 变 (HR.65, 95% CI.48-.87) 患 者 之 间 不 存 在 实 质 差 异 - SATURN 研 究 中 进 展 患 者 的 后 续 治 疗 在 SATURN 研 究 的 ITT( 意 向 治 疗 ) 人 群 中, 安 慰 剂 组 有 72% 的 患 者 接 受 了 后 续 治 疗, 包 括 手 术 放 疗 全 身 治 疗 等 在 66% 的 接 受 全 身 治 疗 的 安 慰 剂 组 患 者 中,28% 的 患 者 接 受 了 多 西 他 赛 治 疗,17% 的 患 者 接 受 了 培 美 曲 塞 治 疗,15% 的 患 者 接 受 了 厄 洛 替 尼 治 疗 ( 详 见 表 6) 表 6 后 续 治 疗 (ITT) 厄 洛 替 尼 组 (n=438) 安 慰 剂 组 (n=451) 所 有 治 疗 ( 包 括 手 术 和 放 疗 ) 71% 72% * 所 有 治 疗 63% 66% ** 多 西 他 赛 28% 28% ** 培 美 曲 塞 2% 17% ** 长 春 瑞 滨 8% 9% ** 厄 洛 替 尼 8% 15% ** 吉 非 替 尼 2% 6% * 至 少 接 受 一 次 后 续 全 身 治 疗 药 物 的 患 者 百 分 比 ** 患 者 可 以 接 受 一 次 以 上 的 后 续 治 疗 目 前 尚 缺 乏 对 一 线 治 疗 后 无 进 展 人 群 接 受 厄 洛 替 尼 和 进 展 后 再 接 受 厄 洛 替 尼 的 治 疗 效 果 进 行 比 较 的 随 机 对 照 的 临 床 试 验 数 据 在 SATURN 研 究 的 ITT 人 群 中, 共 有 67 例 的 安 慰 剂 组 患 者 接 受 厄 洛 替 尼 作 为 二 线 或 二 线 以 上 治 疗 方 案 然 而, 由 于 仅 有 那 些 预 后 相 对 较 好 的 患 者 才 有 足 够 长 的 生 存 期 并 能 够 接 受 后 续 治 疗, 并 且 接 受 二 线 治 疗 的 患 者 群 体 中 已 排 除 了 体 力 状 况 欠 佳 不 能 耐 受 治 疗 或 已 早 期 死 亡 的 患 者, 因 此 接 受 治 疗 的 患 者 群 体 差 异 使 SATURN 研 究 中 比 较 438 例 接 受 厄 洛 替 尼 维 持 治 疗 患 者 与 67 例 接 受 厄 洛 替 尼 二 线 治 疗 患 者 的 生 存 期 意 义 有 限 因 而 SATURN 的 研 究 设 计 无 法 证 实 在 一 线 化 疗 后 无 进 展 人 群 立 即 使 用 厄 洛 替 尼 维 持 治 疗 和 化 疗 后 待 出 现 疾 病 进 展 再 使 用 厄 洛 替 尼 二 线 治 疗 两 种 模 式 之 间 的 差 异 目 前 罗 氏 公 司 正 在 计 划 一 项 比 较 厄 洛 替 尼 用 作 一 线 维 持 治 疗 及 二 线 治 疗 的 疗 效 差 异 的 临 床 研 究 厄 洛 替 尼 单 药 治 疗 非 小 细 胞 肺 癌 在 既 往 至 少 一 个 化 疗 方 案 失 败 的 局 部 晚 期 或 转 移 性 NSCLC 患 者 中, 进 行 了 一 项 随 机 双 盲 安 慰 剂 对 照 的 试 验 (BR.21), 评 价 厄 洛 替 尼 单 药 治 疗 的 有 效 性 和 安 全 性,731 例 患 者 按 2: 1 的 比 例 随 机 接 受 每 日 一 次 厄 洛 替 尼 15mg 或 安 慰 剂 治 疗 ( 厄 洛 替 尼 组 488 例, 安 慰 剂 组 第 2 页 共 33 页

243 例 ), 直 至 疾 病 进 展 或 有 不 能 接 受 的 毒 性 反 应 试 验 的 疗 效 指 标 包 括 总 生 存 期 (OS) 客 观 缓 解 率 (CR+PR) 和 无 进 展 生 存 期 (PFS) 也 评 价 缓 解 持 续 时 间 主 要 疗 效 指 标 是 OS 试 验 在 17 个 国 家 开 展, 大 约 1/2 患 者 (326 例 ) 有 EGFR 表 达 情 况 资 料 表 7 总 结 了 试 验 人 群 的 一 般 情 况 和 疾 病 特 点 两 个 治 疗 组 患 者 的 一 般 情 况 是 可 比 的 大 约 2/3 患 者 为 男 性 大 约 1/4 患 者 基 线 ECOG 体 力 状 态 评 分 (PS) 为 2 分,9% 基 线 ECOG PS 为 3 分 5% 患 者 既 往 仅 接 受 过 一 个 化 疗 方 案 大 约 3/4 患 者 有 吸 烟 史 表 7: 一 般 情 况 和 疾 病 特 点 厄 洛 替 尼 (N=488) 安 慰 剂 (N=243) 特 点 n % n % 性 别 女 173 (35) 83 (34) 男 315 (65) 16 (66) 年 龄 ( 岁 ) <65 299 (61) 153 (63) 65 189 (39) 9 (37) 人 种 白 种 人 379 (78) 188 (77) 黑 人 18 (4) 12 (5) 亚 洲 人 63 (13) 28 (12) 其 它 28 (6) 15 (6) 基 线 ECOG 体 力 状 态 评 分 * 64 (13) 34 (14) 1 256 (52) 132 (54) 2 126 (26) 56 (23) 3 42 (9) 21 (9) 之 前 6 月 体 重 下 降 <5% 32 (66) 166 (68) 5-1% 96 (2) 36 (15) >1% 52 (11) 29 (12) 不 详 2 (4) 12 (5) 吸 烟 史 不 吸 烟 14 (21) 42 (17) 吸 烟 或 戒 烟 358 (73) 187 (77) 不 详 26 (5) 14 (6) 组 织 学 分 型 腺 癌 246 (5) 119 (49) 鳞 癌 144 (3) 78 (32) 未 分 化 大 细 胞 癌 41 (8) 23 (9) 混 合 非 小 细 胞 癌 11 (2) 2 (<1) 其 它 46 (9) 21 (9) 诊 断 到 随 机 分 组 时 间 ( 月 ) <6 63 (13) 34 (14) 6-12 157 (32) 85 (35) >12 268 (55) 124 (51) 基 线 时 对 既 往 化 疗 的 最 好 疗 效 * CR/PR 196 (4) 96 (4) PD 11 (21) 51 (21) SD 191 (39) 96 (4) 第 21 页 共 33 页

基 线 时 既 往 化 疗 方 案 数 * 1 243 (5) 121 (5) 2 238 (49) 119 (49) 3 7 (1) 3 (1) 基 线 时 既 往 化 疗 含 铂 类 * 是 454 (93) 224 (92) 否 34 (7) 19 (8) * 基 线 时 的 分 层 因 素 ; 分 布 上 与 随 机 化 时 报 告 的 值 稍 有 差 异 试 验 结 果 见 表 8 表 8: 疗 效 结 果 厄 洛 替 尼 安 慰 剂 风 险 比 (1) 95% 可 信 区 间 p 值 生 存 期 中 位 6.7 月 中 位 4.7 月.73.61-.86 <.1(2) 1 年 生 存 率 31.2% 21.5% 无 进 展 生 存 期 中 位 9.9 周 中 位 7.9 周.59.5-.7 <.1(2) 肿 瘤 缓 解 率 (CR+PR) 8.9%.9% <.1(3) 缓 解 时 间 中 位 34.3 周 中 位 15.9 周 (1) 以 ECOG 体 力 状 态 评 分 既 往 化 疗 方 案 数 既 往 化 疗 含 铂 类 和 既 往 化 疗 的 最 好 疗 效 为 协 变 量 的 COX 回 归 模 型 分 析 (2) 以 ECOG 体 力 状 态 评 分 既 往 化 疗 方 案 数 既 往 化 疗 含 铂 类 和 既 往 化 疗 的 最 好 疗 效 分 层 的 双 侧 Log-Rank 检 验 (3) 双 侧 Fisher's 精 确 检 验 在 意 向 治 疗 人 群 ( 所 有 随 机 患 者 ) 中 进 行 生 存 期 分 析 图 2 显 示 了 总 生 存 期 的 Kaplan-Meier 曲 线 主 要 疗 效 指 标 OS 和 PFS 分 析 是 以 ECOG 体 力 状 态 评 分 既 往 化 疗 方 案 数 既 往 化 疗 含 铂 类 和 既 往 化 疗 的 最 好 疗 效 分 层 的 双 侧 Log-Rank 检 验 第 22 页 共 33 页

图 2: 治 疗 组 患 者 总 生 存 期 的 Kaplan-Meier 曲 线 生 存 率 厄 洛 替 尼 (N=488) 中 位 生 存 时 间 6.7 月 安 慰 剂 (N=243) 中 位 生 存 时 间 4.7 月 生 存 时 间 ( 月 ) 注 意 :HR 是 从 以 ECOG 体 力 状 态 评 分 既 往 化 疗 方 案 数 既 往 化 疗 含 铂 类 和 既 往 化 疗 的 最 好 疗 效 为 协 变 量 的 COX 回 归 模 型 分 析 中 得 出 P 值 是 从 以 ECOG 体 力 状 态 评 分 既 往 化 疗 方 案 数 既 往 化 疗 含 铂 类 和 既 往 化 疗 的 最 好 疗 效 分 层 的 双 侧 Log-Rank 检 验 中 得 出 在 探 索 性 单 变 量 分 析 中 研 究 了 一 系 列 亚 组 患 者 图 3 显 示 了 分 析 结 果 大 多 数 亚 组 患 者 中 厄 洛 替 尼 治 疗 的 生 存 期 相 似 但 在 两 个 亚 组 中 疗 效 更 明 显 : 肿 瘤 EGFR 阳 性 的 患 者 (HR=.68) 和 不 吸 烟 患 者 (HR=.42) 下 面 进 一 步 讨 论 这 些 亚 组 情 况 第 23 页 共 33 页

图 3: 根 据 治 疗 前 特 点 所 分 各 亚 组 患 者 的 生 存 相 对 风 险 比 ( 厄 洛 替 尼 比 安 慰 剂 ) 因 素 N HR 95% CI 厄 洛 替 尼 : 安 慰 剂 731.76.6.9 PS 1 486.73.6.9 PS 2 3 245.77.6 1. 男 475.76.6.9 女 256.8.6 1.1 年 龄 <65 452.75.6.9 年 龄 65 279.79.6 1. 腺 癌 365.71.6.9 鳞 癌 222.67.5.9 其 它 144 1.4.7 1.5 之 前 体 重 下 降 <5% 486.77.6.9 之 前 体 重 下 降 5 1% 132.63.4 1. 之 前 体 重 下 降 >1% 81.7.4 1.1 不 吸 烟 146.42.3.6 吸 烟 / 戒 烟 545.87.7 1. 既 往 化 疗 方 案 1 次 364.76.6 1. 既 往 化 疗 方 案 2 次 及 2 次 以 上 367.75.6 1. 既 往 化 疗 方 案 含 铂 类 678.72.6.9 既 往 化 疗 方 案 不 含 铂 类 53 1.41.7 2.7 既 往 化 疗 方 案 含 紫 杉 醇 267.74.6 1. 既 往 化 疗 方 案 不 含 紫 杉 醇 464.78.6 1. 最 佳 既 往 缓 解 率 : CR/PR 292.67.5.9 最 佳 既 往 缓 解 率 : SD 287.83.6 1.1 最 佳 既 往 缓 解 率 : PD 152.85.6 1.2 确 诊 至 入 组 时 间 <6 月 97.68.4 1.1 确 诊 至 入 组 时 间 6 12 月 242.87.7 1.2 确 诊 至 入 组 时 间 >12 月 392.75.6.9 EGFR 阳 性 185.68.5.9 EGFR 阴 性 141.93.6 1.4 EGFR 未 测 定 45.77.6 1. 白 种 人 567.79.6 1. 亚 洲 人 91.61.4 1. 诊 断 时 IV 期 329.92.7 1.2 诊 断 时 <IV 期 42.65.5.8 注 意 : 图 3 显 示 了 服 用 厄 洛 替 尼 患 者 与 服 用 安 慰 剂 患 者 相 比 每 个 亚 组 的 单 因 素 死 亡 HR, HR 的 95% 可 信 区 间 (CI) 和 样 本 量 (N) 大 小 水 平 线 上 的 垂 直 标 记 代 表 HR, 水 平 线 的 长 短 表 示 95%CI 垂 直 标 记 的 竖 线 的 左 侧 代 表 HR 小 于 1., 表 示 这 个 亚 组 患 者 厄 洛 替 尼 治 疗 组 与 安 慰 剂 组 相 比 生 存 期 要 长 厄 洛 替 尼 单 药 治 疗 NSCLC 的 疗 效 与 EGFR 蛋 白 表 达 情 况 ( 免 疫 组 化 方 法 测 定 ) 的 关 系 EGFR 表 达 情 况 与 治 疗 效 果 关 系 的 分 析 是 有 局 限 性 的, 因 为 仅 有 326 例 (45%) 患 者 的 EGFR 表 达 情 况 对 在 试 验 入 组 前 有 组 织 标 本 的 患 者 的 EGFR 表 达 情 况 进 行 了 测 定 尽 管 如 此, 检 测 了 EGFR 表 达 情 况 患 者 的 生 存 期 以 及 厄 洛 替 尼 单 药 治 疗 的 疗 效 与 整 体 试 验 人 群 中 的 结 果 几 乎 完 全 一 致, 提 示 EGFR 检 测 人 群 是 具 有 代 表 性 的 样 本 EGFR 表 达 情 况 阳 性 定 义 为 至 少 1% 的 细 胞 EGFR 染 色, 而 EGFR pharmdx TM 试 剂 盒 说 明 中 特 定 的 阳 性 值 为 1% 第 24 页 共 33 页

pharmdx 试 剂 盒 用 于 非 小 细 胞 肺 癌 尚 未 经 过 验 证 厄 洛 替 尼 单 药 治 疗 能 延 长 EGFR 阳 性 亚 组 患 者 的 生 存 期 (N=185,HR=.68,95% CI=.49-.94)( 图 4), 延 长 未 测 定 EGFR 亚 组 患 者 的 生 存 期 (N=45,HR=.77,95% CI=.61-.98)( 图 6), 但 对 EGFR 阴 性 亚 组 患 者 的 生 存 期 无 影 响 (N=141,HR=.93,95% CI=.63-1.36)( 图 5) 但 是 EGFR 阳 性 阴 性 和 未 测 定 亚 组 的 可 信 区 间 很 宽 并 互 相 重 叠, 所 以 不 能 排 除 厄 洛 替 尼 对 EGFR 阴 性 的 NSCLC 患 者 也 可 延 长 生 存 期 对 不 吸 烟 亚 组 患 者,EGFR 状 况 也 可 预 测 厄 洛 替 尼 的 生 存 获 益 厄 洛 替 尼 对 不 吸 烟 且 EGFR 阳 性 的 患 者 延 长 生 存 期 作 用 更 显 著 (N=41,HR=.28,95% CI=.13-.61) 不 吸 烟 且 EGFR 阴 性 的 患 者 太 少, 尚 不 能 得 出 结 论 所 有 EGFR 亚 组 肿 瘤 的 缓 解 率 :EGFR 阳 性 组 为 11.3%,EGFR 未 测 定 组 为 9.5%,EGFR 阴 性 组 为 3.8% 无 进 展 生 存 期 在 EGFR 阳 性 亚 组 患 者 延 长 (HR=.49,95% CI=.35-.68), 在 未 测 定 EGFR 亚 组 患 者 也 延 长 (HR=.6,95% CI=.47-.75), 在 EGFR 阴 性 亚 组 患 者 不 确 定 (HR=.8,95% CI=.55-1.16) 图 4:EGFR 阳 性 患 者 的 生 存 期 生 存 率 厄 洛 替 尼 (N=117) 安 慰 剂 (N=68) 生 存 时 间 ( 月 ) 第 25 页 共 33 页

图 5:EGFR 阴 性 患 者 的 生 存 期 生 存 率 厄 洛 替 尼 (N=93) 安 慰 剂 (N=48) 生 存 时 间 ( 月 ) 图 6: 未 测 定 EGFR 的 患 者 的 生 存 期 生 存 率 厄 洛 替 尼 (N=278) 安 慰 剂 (N=127) 生 存 时 间 ( 月 ) 一 项 厄 洛 替 尼 单 药 用 于 至 少 一 个 化 疗 方 案 治 疗 失 败 的 局 部 晚 期 或 转 移 性 NSCLC 的 开 放 性 单 组 非 对 照 大 样 本 国 际 多 中 心 临 床 研 究 (TRUST 研 究 ) 中, 患 者 接 受 厄 洛 替 尼 15mg 每 日 一 次 口 服 的 治 疗, 直 到 疾 病 进 展 或 不 能 耐 受 毒 副 反 应, 评 价 疗 效 和 安 全 性 数 据 截 至 29 年 2 月 24 日, 对 全 球 共 6586 例 患 者 进 行 了 数 据 分 析, 其 中 包 括 519 例 中 国 患 者 根 据 患 者 基 线 特 征 分 布 数 据, 中 国 患 者 同 全 球 患 者 相 比, 患 者 年 龄 性 别 ECOG 体 力 状 态 肿 瘤 分 期 等 分 布 基 本 一 致 在 中 国 患 者 中, 非 吸 烟 患 者 和 腺 癌 患 者 的 比 例 略 高, 这 和 东 西 方 非 小 细 胞 肺 癌 的 流 行 病 学 分 布 特 征 一 致 中 国 患 者 中, 除 1 名 患 者 以 外, 全 部 为 二 / 三 线 治 疗, 而 在 全 球 患 者 中 有 13% 是 作 为 一 线 治 疗 本 次 分 析 中 中 国 患 者 与 全 球 所 有 患 者 的 基 线 特 征 详 见 表 9 第 26 页 共 33 页

表 9 TRUST 患 者 基 线 特 征 : 中 国 患 者 和 全 球 患 者 TRUST: 中 国 患 者 TRUST: 全 球 患 者 N=519 N=6586 患 者 特 征 n % n % 年 龄 ( 岁 ) 中 位 值 57 63 性 别 男 性 296 57 3978 6 女 性 223 43 268 4 ECOG 体 力 状 态 94 18 1473 22 1 321 62 358 53 2 81 16 1236 19 3 23 4 36 5 肿 瘤 分 期 III B 期 92 18 1377 21 IV 期 427 82 519 79 组 织 学 类 型 腺 癌 381 73 3594 55 支 气 管 肺 泡 癌 2 4 373 6 大 细 胞 癌 3 <1 382 6 鳞 癌 95 18 1555 24 其 它 2 4 679 1 既 往 化 疗 一 线 1 <1 872 13 二 线 32 58 3225 49 三 线 216 42 2432 37 其 它 57 <1 吸 烟 状 态 非 吸 烟 者 284 55 25 3 既 往 或 现 在 吸 烟 者 235 45 4572 69 在 有 缓 解 率 数 据 的 全 球 患 者 中, 接 受 厄 洛 替 尼 治 疗 的 缓 解 率 为 13%, 疾 病 控 制 率 为 69%, 中 位 疾 病 进 展 时 间 为 3.25 月, 中 位 生 存 期 8.15 月 在 接 受 厄 洛 替 尼 二 线 治 疗 的 患 者 中, 缓 解 率 为 12%, 疾 病 控 制 率 为 68%, 中 位 无 进 展 生 存 期 为 3.15 月, 中 位 生 存 期 8.87 月, 和 接 受 厄 洛 替 尼 三 线 治 疗 的 患 者 相 似 ( 分 别 为 9%,67%,3.18 月 和 7.29 月 ) 中 国 患 者 的 治 疗 结 果 分 析 显 示, 中 国 患 者 接 受 厄 洛 替 尼 治 疗 的 缓 解 率 达 26.6%, 疾 病 稳 定 率 达 54.7%, 疾 病 控 制 率 达 81.3%, 患 者 的 中 位 无 进 展 生 存 期 达 到 6.44 个 月, 中 位 生 存 期 达 15.37 个 月, 均 明 显 优 于 在 西 方 患 者 中 观 察 到 的 疗 效 第 27 页 共 33 页

表 1 TRUST 研 究 主 要 疗 效 结 果 : 中 国 患 者 和 全 球 患 者 TRUST 研 究 : 中 国 患 者 和 全 球 患 者 中 国 患 者 全 球 患 者 中 位 生 存 期 ( 月 ) 所 有 15.37 8.15 二 线 15.34 8.87 三 线 15.51 7.29 中 位 TTP( 月 ) 所 有 6.44 3.25 二 线 5.71 3.15 三 线 7.31 3.18 缓 解 率 所 有 27% 13% 二 线 28% 12% 三 线 25% 9% 疾 病 控 制 率 所 有 81% 69% 二 线 8% 68% 三 线 83% 67% 厄 洛 替 尼 联 合 化 疗 治 疗 NSCLC 两 个 多 中 心 安 慰 剂 对 照 随 机 试 验 包 括 了 1 多 例 局 部 晚 期 或 转 移 性 NSCLC 一 线 治 疗 的 患 者, 结 果 显 示 厄 洛 替 尼 联 合 铂 类 为 基 础 的 化 疗 ( 卡 铂 + 紫 杉 醇,N=526; 吉 西 他 滨 + 顺 铂, N=58) 相 对 单 用 化 疗 未 增 加 临 床 获 益 特 殊 人 群 性 别 NSCLC 维 持 治 疗 维 持 治 疗 随 机 对 照 试 验 的 所 有 患 者 中, 男 性 占 73%, 女 性 占 27% 不 同 性 别 患 者 的 安 全 性 和 有 效 性 未 显 示 有 临 床 意 义 的 差 异 [ 男 性 OS HR=.88(95% CI:.74-1.5), 女 性 OS HR=.64(95% CI:.46-.91)] NSCLC 二 / 三 线 治 疗 二 / 三 线 NSCLC 随 机 对 照 试 验 的 所 有 患 者 中, 男 性 占 65%, 女 性 占 35% 不 同 性 别 患 者 的 安 全 性 和 有 效 性 未 显 示 有 临 床 意 义 的 差 异 [ 男 性 OS HR=.76(95% CI:.6-.9), 女 性 OS HR=.8(95% CI:.6-1.1)] 种 族 第 28 页 共 33 页

NSCLC 维 持 治 疗 维 持 治 疗 随 机 对 照 试 验 的 所 有 患 者 中, 约 84% 为 高 加 索 人,15% 为 亚 洲 人 不 同 种 族 患 者 的 安 全 性 和 有 效 性 未 显 示 有 临 床 意 义 的 差 异 [ 高 加 索 人 OS HR=.86(95% CI:.73-1.1), 亚 洲 人 OS HR=.66(95% CI:.42-1.5)] NSCLC 二 线 / 三 线 治 疗 二 / 三 线 NSCLC 随 机 对 照 试 验 的 所 有 患 者 中, 约 78% 为 高 加 索 人,13% 为 亚 洲 人 不 同 种 族 患 者 的 安 全 性 和 有 效 性 未 显 示 有 临 床 意 义 的 差 异 [ 高 加 索 人 OS HR=.79(95% CI:.6-1.), 亚 洲 人 OS HR=.61(95% CI:.4-1.)] 药 理 毒 理 药 理 作 用 : 厄 洛 替 尼 是 表 皮 生 长 因 子 受 体 (EGFR)/ 人 表 皮 生 长 因 子 受 体 I( 也 称 为 HER1) 的 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 厄 洛 替 尼 可 有 效 抑 制 细 胞 内 的 EGFR 磷 酸 化,EGFR 通 常 表 达 于 正 常 细 胞 和 肿 瘤 细 胞 的 表 面 在 非 临 床 试 验 模 型 中,EFGF 磷 酸 化 的 抑 制 可 引 起 细 胞 生 长 停 滞 和 / 或 细 胞 死 亡 毒 理 研 究 : 慢 性 毒 性 实 验 研 究 显 示, 至 少 在 一 种 动 物 种 属 中 出 现 了 角 膜 病 变 ( 萎 缩, 溃 疡 ), 皮 肤 病 变 ( 滤 泡 变 性 炎 症 红 肿 和 脱 毛 ), 卵 巢 萎 缩, 肝 组 织 坏 死, 肾 乳 头 坏 死 和 肾 小 管 扩 张, 和 胃 肠 道 反 应 ( 延 迟 的 胃 排 空 和 腹 泻 ) 红 细 胞 参 数 下 降, 白 细 胞 参 数 ( 主 要 为 嗜 中 性 粒 细 胞 ) 增 加 出 现 了 用 药 相 关 的 ALT AST 和 胆 红 素 升 高 上 述 反 应 均 发 生 在 临 床 的 药 物 暴 露 水 平 之 下 厄 洛 替 尼 在 UV 照 射 下 有 轻 微 光 毒 性 在 一 系 列 体 外 实 验 ( 细 菌 突 变 人 淋 巴 细 胞 染 色 体 畸 变 和 哺 乳 细 胞 突 变 ) 和 体 内 小 鼠 骨 髓 微 核 实 验 中 分 析 了 厄 洛 替 尼 的 遗 传 毒 性, 结 果 未 发 现 有 遗 传 毒 性 根 据 厄 洛 替 尼 的 作 用 模 式 认 为 它 具 有 潜 在 的 致 癌 性 在 临 床 前 研 究 中 没 有 观 察 到 潜 在 致 癌 性 的 证 据 在 遗 传 毒 性 研 究 中, 厄 洛 替 尼 既 无 遗 传 毒 性, 也 无 致 畸 变 作 用 已 经 开 始 在 大 鼠 和 小 鼠 中 开 展 长 期 致 癌 性 研 究,6 个 月 的 慢 性 毒 性 研 究 中 尚 未 观 察 到 癌 前 增 生 性 病 变 生 殖 毒 性 试 验 结 果 显 示 出 现 了 生 殖 发 育 毒 性 ( 如 大 鼠 的 胚 胎 毒 性 胚 胎 再 吸 收 和 家 兔 的 胎 仔 毒 性 ; 大 鼠 胎 仔 生 长 减 缓 和 存 活 下 降 ), 但 未 见 致 畸 性 和 对 生 育 力 有 影 响 这 些 反 应 均 发 生 在 临 床 治 疗 的 有 关 浓 度 第 29 页 共 33 页

当 家 兔 厄 洛 替 尼 血 浆 药 物 浓 度 达 到 大 约 人 的 血 浆 浓 度 ( 每 日 15mg 的 AUC)3 倍 时 可 以 出 现 母 体 毒 性 导 致 胚 胎 / 胎 儿 死 亡 和 流 产 器 官 形 成 期 间 给 药 血 浆 药 物 浓 度 达 到 大 约 人 的 血 浆 浓 度 ( 根 据 AUC) 时 在 家 兔 和 大 鼠 中 不 会 增 加 胚 胎 / 胎 儿 死 亡 和 流 产 但 是 雌 性 大 鼠 在 交 配 前 到 妊 娠 第 一 周 接 受 3mg/m 2 /d 到 6mg/m 2 /d 的 厄 洛 替 尼 ( 根 据 mg/m 2 计 算 相 当 于 临 床 剂 量 的.3-.7 倍 ) 可 以 引 起 早 期 吸 收 而 导 致 成 活 胎 儿 数 量 下 降 药 代 动 力 学 尚 缺 乏 在 中 国 人 中 进 行 药 代 动 力 学 研 究 的 数 据 以 下 资 料 来 自 国 外 临 床 研 究 吸 收 和 分 布 厄 洛 替 尼 口 服 15mg 剂 量 时 厄 洛 替 尼 的 生 物 利 用 度 大 约 为 6%, 用 药 后 4 小 时 达 到 血 浆 峰 浓 度 食 物 可 显 著 提 高 生 物 利 用 度, 达 到 几 乎 1% 吸 收 后 大 约 93% 厄 洛 替 尼 与 白 蛋 白 和 α1 酸 性 糖 蛋 白 (AAG) 结 合 厄 洛 替 尼 的 表 观 分 布 容 积 为 232 升 一 项 研 究 考 察 了 厄 洛 替 尼 在 人 体 肿 瘤 组 织 中 的 分 布 情 况,4 名 患 者 (3 例 NSCLC, 1 例 喉 癌 ) 接 受 厄 洛 替 尼 15 mg 每 天 一 次 口 服, 在 治 疗 第 9 天 手 术 切 除 肿 瘤 样 本 显 示 肿 瘤 组 织 中 厄 洛 替 尼 浓 度 平 均 为 1,185 ng/g 组 织 相 当 于 稳 态 峰 浓 度 的 63%(5-161%) 的 总 体 平 均 值 肿 瘤 组 织 中 主 要 活 性 代 谢 物 平 均 浓 度 为 16 ng/g 组 织, 相 当 于 稳 态 血 浆 峰 浓 度 的 113%(88-13%) 的 总 体 平 均 值 血 浆 蛋 白 结 合 近 95% 厄 洛 替 尼 与 血 清 肌 酐 和 alpha-1 酸 性 糖 蛋 白 (AAG) 结 合 代 谢 和 清 除 体 外 细 胞 色 素 酶 P45 分 析 表 明 厄 洛 替 尼 主 要 通 过 CYP3A4 代 谢, 少 量 通 过 CYP1A2 和 肝 外 同 工 酶 CYP1A1 代 谢 肝 外 代 谢 包 括 小 肠 内 CYP3A4 代 谢 肺 内 CYP1A1 代 谢 以 及 肿 瘤 组 织 内 1B1 代 谢, 可 能 对 厄 洛 替 尼 的 代 谢 清 除 有 一 定 作 用 已 经 证 实 的 3 种 代 谢 途 径 有 :1) 单 侧 链 或 双 侧 链 的 O- 脱 甲 基 化, 再 进 一 步 氧 化 成 羧 酸 ; 2) 乙 炔 基 的 氧 化, 再 进 一 步 水 解 成 芳 香 羧 酸 ;3) 苯 乙 炔 基 的 芳 香 环 羟 化 厄 洛 替 尼 两 个 侧 链 中 的 任 一 个 经 O- 脱 甲 基 后 产 生 了 主 要 代 谢 产 物 OSI-42 和 OSI-413, 在 非 临 床 体 外 测 定 与 体 内 肿 瘤 模 型 中, 显 示 这 两 个 代 谢 产 物 的 效 价 与 厄 洛 替 尼 相 当, 其 在 血 浆 中 的 水 平 <1 % 的 厄 洛 替 尼, 但 药 代 动 力 学 特 征 与 厄 洛 替 尼 相 似 口 服 1mg 剂 量 后, 可 以 回 收 到 91% 的 药 物, 其 中 在 粪 便 中 为 83%( 原 形 药 占 给 予 剂 量 1%), 尿 液 中 为 8%( 原 形 药 占 给 予 剂 量.3%) 591 例 服 用 单 剂 厄 洛 替 尼 的 人 群 药 代 动 力 学 分 析 表 明 中 位 半 衰 期 为 36.2 小 时 因 此 达 到 稳 态 血 浆 浓 度 需 要 7-8 天 清 除 率 与 年 龄 之 间 无 明 显 相 关 性 吸 烟 者 厄 洛 替 尼 的 清 除 率 增 高 第 3 页 共 33 页

24% 在 291 例 NSCLC 患 者 中 进 行 了 一 项 补 充 的 群 体 药 代 动 力 学 研 究, 厄 洛 替 尼 单 药 用 于 维 持 治 疗 分 析 结 果 表 明, 在 此 患 者 人 群 中 影 响 厄 洛 替 尼 清 除 率 的 协 变 量 与 先 前 的 单 药 药 代 动 力 学 分 析 结 果 相 似, 未 发 现 新 的 协 变 量 效 应 另 外 一 项 24 例 接 受 厄 洛 替 尼 + 吉 西 他 滨 联 合 用 药 的 胰 腺 癌 患 者 的 药 代 动 力 学 分 析 结 果 表 明, 胰 腺 癌 试 验 中 影 响 厄 洛 替 尼 清 除 率 的 因 素 与 先 前 单 药 的 药 代 动 力 学 分 析 类 似 没 有 观 察 到 新 的 影 响 因 素 与 吉 西 他 滨 联 合 用 药 对 厄 洛 替 尼 的 血 浆 清 除 率 无 影 响 特 殊 人 群 群 体 药 代 动 力 学 分 析 显 示, 预 测 的 表 观 清 除 率 与 患 者 年 龄 体 重 性 别 和 种 族 之 间 不 存 在 临 床 意 义 的 关 系 与 厄 洛 替 尼 药 代 动 力 学 相 关 的 患 者 因 素 有 血 清 总 胆 红 素 AAG 和 当 前 吸 烟 状 况, 血 清 总 胆 红 素 浓 度 和 AAG 浓 度 的 增 加 与 厄 洛 替 尼 清 除 率 的 下 降 有 关, 这 些 差 异 的 临 床 显 著 性 尚 不 清 楚 尚 未 对 儿 童 和 老 年 患 者 进 行 专 门 研 究 肝 功 能 异 常 患 者 厄 洛 替 尼 主 要 在 肝 脏 清 除 中 度 肝 功 能 损 伤 患 者 (Child-Pugh 分 级 7-9) 与 肝 功 能 正 常 患 者 的 厄 洛 替 尼 暴 露 量 类 似, 包 括 原 发 性 肝 癌 和 肝 转 移 患 者 在 中 度 肝 功 能 不 全 (Child-Pugh 分 级 7-9) 的 实 体 瘤 患 者 中, 厄 洛 替 尼 AUC -t 和 Cmax 的 几 何 平 均 数 分 别 为 27 ng.h/ml 和 85 ng/ml, 与 之 相 比, 在 重 度 肝 功 能 不 全 的 患 者 ( 包 括 原 发 性 肝 癌 或 肝 转 移 患 者 ) 中, 这 两 个 值 分 别 为 293 ng.h/ml 和 19 ng/ml 虽 然 在 中 度 肝 功 能 损 害 患 者 中 Cmax 较 低, 且 差 异 具 有 统 计 学 意 义, 但 不 认 为 该 差 异 具 有 临 床 显 著 意 义 目 前 尚 无 有 关 重 度 肝 功 能 损 伤 对 厄 洛 替 尼 药 代 动 力 学 的 影 响 的 数 据 在 群 体 药 代 动 力 学 分 析 中 发 现, 总 胆 红 素 血 清 浓 度 的 增 加 与 厄 洛 替 尼 清 除 率 的 速 率 变 慢 有 关 肾 功 能 异 常 患 者 单 剂 给 药 后 尿 中 分 泌 少 于 9% 在 肾 功 能 异 常 的 患 者 中 未 进 行 临 床 试 验 吸 烟 患 者 不 吸 烟 和 正 在 吸 烟 的 健 康 志 愿 者 的 药 代 动 力 学 研 究 显 示 吸 烟 会 导 致 厄 洛 替 尼 清 除 增 加 暴 露 减 少 一 项 在 不 吸 烟 和 当 前 吸 烟 健 康 志 愿 者 中 进 行 的 每 日 口 服 厄 洛 替 尼 15mg 药 代 动 力 学 研 究 证 实 了 这 一 点 非 吸 烟 者 Cmax 几 何 平 均 数 为 156 ng/ml, 吸 烟 者 为 689 ng/ml, 吸 烟 者 与 非 吸 烟 者 的 平 均 比 值 为 65.2%(95% CI: 44.3-95.9, p=.31) 非 吸 烟 者 AUC -inf 几 第 31 页 共 33 页

何 平 均 数 为 18726 ng.h/ml, 吸 烟 者 为 6718 ng h/ml, 吸 烟 者 与 非 吸 烟 者 的 平 均 比 值 为 35.9% (95% CI: 23.7-54.3, p<.1) 非 吸 烟 者 C 24h 几 何 平 均 数 为 288 ng/ml, 吸 烟 者 为 34.8 ng/ml, 吸 烟 者 与 非 吸 烟 者 的 平 均 比 值 为 12.1%(95% CI: 4.82-3.2, p=.1)( 吸 烟 组 和 从 不 吸 烟 / 既 往 吸 烟 组 各 16 位 受 试 者 ) 正 在 吸 烟 者 暴 露 量 的 减 少 可 能 是 由 于 对 肺 CYP1A1 和 肝 脏 CYP1A2 的 诱 导 作 用 关 键 III 期 NSCLC 临 床 试 验 (BR.21) 中, 正 在 吸 烟 者 的 厄 洛 替 尼 稳 态 血 浆 谷 浓 度 为.65 µg/ml(n=16), 约 为 既 往 吸 烟 者 或 从 不 吸 烟 者 的 1/2(1.28 µg/ml,n=18), 厄 洛 替 尼 表 观 血 浆 清 除 率 增 加 24% 正 在 吸 烟 的 NSCLC 患 者 的 I 期 剂 量 爬 坡 研 究 中, 稳 态 药 代 动 力 学 分 析 显 示 厄 洛 替 尼 从 15mg 增 加 到 最 大 耐 受 剂 量 3mg 过 程 中, 厄 洛 替 尼 暴 露 量 随 剂 量 成 比 例 增 加 3mg 剂 量 水 平 下, 正 在 吸 烟 患 者 的 稳 态 血 浆 谷 浓 度 为 1.22 µg/ml(n=17)( 见 用 法 用 量 和 药 物 相 互 作 用 ) 相 互 作 用 厄 洛 替 尼 主 要 通 过 CYP3A4 代 谢, 因 此 推 测 CYP3A4 的 抑 制 剂 会 使 其 暴 露 增 加 与 CYP3A4 的 强 抑 制 剂 酮 康 唑 联 合 使 用 时 厄 洛 替 尼 的 AUC 提 高 了 2/3( 见 药 物 相 互 作 用 用 法 用 量 中 的 剂 量 调 整 部 分 ) 治 疗 前 使 用 或 者 同 时 使 用 CYP3A4 诱 导 剂 利 福 平 可 以 使 厄 洛 替 尼 的 清 除 提 高 3 倍, 同 时 使 厄 洛 替 尼 的 AUC 下 降 2/3( 见 药 物 相 互 作 用 和 用 法 用 量 中 的 剂 量 调 整 部 分 ) 在 一 项 Ib 期 临 床 试 验 中, 吉 西 他 滨 和 厄 洛 替 尼 的 药 代 动 力 学 没 有 发 生 显 著 的 相 互 影 响 群 体 药 代 动 力 学 分 析 显 示, 阿 片 类 药 物 可 使 厄 洛 替 尼 暴 露 量 约 增 加 11% 贮 藏 25 保 存 15-3 之 间 亦 可 接 受 药 品 应 放 于 小 孩 接 触 不 到 处 包 装 PVC 泡 罩 包 装 3 片 / 盒 第 32 页 共 33 页

有 效 期 36 个 月 执 行 标 准 进 口 药 品 注 册 标 准 JX211234 批 准 文 号 进 口 药 品 注 册 证 号 : (1)1 毫 克 :H21214 (2)15 毫 克 :H21212 生 产 企 业 公 司 名 称 :Roche Registration Ltd. 地 址 :6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, United Kingdom 生 产 厂 :Roche S.p.A. 地 址 :Via Morelli 2, 29 Segrate (Milano), Italy 包 装 厂 :F. Hoffmann-La Roche Ltd. 地 址 :Wurmisweg, 433 Kaiseraugst, Switzerland 国 内 联 系 方 式 : 上 海 罗 氏 制 药 有 限 公 司 地 电 址 : 上 海 市 龙 东 大 道 11 号 话 :21-28922888 免 费 咨 询 电 话 :8-82-878 由 于 说 明 书 更 新 较 快, 如 需 参 阅 最 新 批 准 的 中 文 说 明 书, 请 访 问 罗 氏 中 国 网 站 : http://www.roche.com.cn 第 33 页 共 33 页