特 发 性 肺 ( 间 质 ) 纤 维 化 诊 断 和 治 疗 指 南 ( 草 案 ) 中 华 医 学 会 呼 吸 病 学 分 会 弥 漫 性 间 质 性 肺 疾 病 (ILD) 是 以 弥 漫 性 肺 泡 单 位 慢 性 炎 症 和 间 质 纤 维 化 为 主 要 病 理 特 征 的 一 大 组 疾 病, 特 发 性 肺 纤 维 化 (IPF) 是 其 常 见 类 型 多 年 来, 对 IPF 概 念 的 理 解 一 直 存 在 着 差 异 随 着 高 分 辨 CT(HRCT) 和 支 气 管 肺 泡 灌 洗 液 (BALF) 检 测 等 实 验 室 技 术 的 临 床 应 用, 特 别 是 胸 腔 镜 和 开 胸 肺 活 检 的 开 展, 使 本 病 从 病 理 组 织 学 上 有 了 明 确 认 识 为 规 范 本 病 的 诊 断 和 治 疗, 特 制 定 本 指 南 ( 草 案 ) 如 下 概 念 IPF 是 指 原 因 不 明 并 以 普 通 型 间 质 性 肺 炎 (UIP) 为 特 征 性 病 理 改 变 的 一 种 慢 性 炎 症 性 间 质 性 肺 疾 病, 主 要 表 现 为 弥 漫 性 肺 泡 炎 肺 泡 单 位 结 构 紊 乱 和 肺 纤 维 化 UIP 不 同 于 特 发 性 间 质 性 肺 炎 (IIP) 的 其 它 类 型, 如 特 发 性 脱 屑 性 间 质 性 肺 炎 / 呼 吸 性 细 支 气 管 炎 伴 间 质 性 肺 病 (DIP/RBILD) 特 发 性 非 特 异 性 间 质 性 肺 炎 (NSIP) 和 急 性 间 质 性 肺 炎 (AIP) 诊 断 要 点 一 临 床 表 现 1. 发 病 年 龄 多 在 中 年 以 上, 男 : 女 2:1, 儿 童 罕 见 2. 起 病 隐 袭, 主 要 表 现 为 干 咳 进 行 性 呼 吸 困 难, 活 动 后 明 显 3. 本 病 少 有 肺 外 器 官 受 累, 但 可 出 现 全 身 症 状, 如 疲 倦 关 节 痛 及 体 重 下 降 等, 发 热 少 见 4.50% 左 右 的 患 者 出 现 杵 状 指 ( 趾 ), 多 数 患 者 双 肺 下 部 可 闻 及 velcro 音 5. 晚 期 出 现 发 绀, 偶 可 发 生 肺 动 脉 高 压 肺 心 病 和 右 心 功 能 不 全 等 二 X 线 胸 片 ( 高 千 伏 摄 片 ) 1. 常 表 现 为 网 状 或 网 状 结 节 影 伴 肺 容 积 减 小 随 着 病 情 进 展, 可 出 现 直 径 多 在 3-15m m 大 小 的 多 发 性 囊 状 透 光 影 ( 蜂 窝 肺 )
2. 病 变 分 布 : 多 为 双 侧 弥 漫 性, 相 对 对 称, 单 侧 分 布 少 见 病 变 多 分 布 于 基 底 部 周 边 部 或 胸 膜 下 区 3. 少 数 患 者 出 现 症 状 时,X 线 胸 片 可 无 异 常 改 变 三 HRCT 1.HRCT 扫 描 有 助 于 评 估 肺 周 边 部 膈 肌 部 纵 隔 和 支 气 管 B 血 管 束 周 围 的 异 常 改 变, 对 IPF 的 诊 断 有 重 要 价 值 2. 可 见 次 小 叶 细 微 结 构 改 变, 如 线 状 网 状 磨 玻 璃 状 阴 影 3. 病 变 多 见 于 中 下 肺 野 周 边 部, 常 表 现 为 网 状 和 蜂 窝 肺, 亦 可 见 新 月 型 影 胸 膜 下 线 状 影 和 极 少 量 磨 玻 璃 影 多 数 患 者 上 述 影 像 混 合 存 在 在 纤 维 化 严 重 区 域 常 有 牵 引 性 支 气 管 和 细 支 气 管 扩 张, 和 ( 或 ) 胸 膜 下 蜂 窝 肺 样 改 变 四 肺 功 能 检 查 1. 典 型 肺 功 能 改 变 为 限 制 性 通 气 功 能 障 碍, 表 现 为 肺 总 量 (TLC) 功 能 残 气 量 (FR C) 和 残 气 量 (RV) 下 降 一 秒 钟 用 力 呼 气 容 积 / 用 力 肺 活 量 (FEV 1 /FVC) 正 常 或 增 加 2. 单 次 呼 吸 法 一 氧 化 碳 弥 散 (D L CO) 降 低, 即 在 通 气 功 能 和 肺 容 积 正 常 时,D L CO 也 可 降 低 3. 通 气 / 血 流 比 例 失 调,PaO 2 PaCO 2 下 降, 肺 泡 - 动 脉 血 氧 分 压 差 [P (A-a) O 2 ] 增 大 五 BALF 检 查 1.BALF 检 测 的 意 义 在 于 缩 小 ILD 诊 断 范 围 即 排 除 其 它 肺 疾 病 ( 如 肿 瘤 感 染 嗜 酸 粒 细 胞 肺 炎 外 源 性 过 敏 性 肺 泡 炎 结 节 病 和 肺 泡 蛋 白 沉 积 症 等 ) 但 对 诊 断 IPF 价 值 有 限 2.IPF 患 者 的 BALF 中 中 性 粒 细 胞 (PMN) 数 增 加, 占 细 胞 总 数 68 以 上, 晚 期 部 分 患 者 同 时 出 现 嗜 酸 粒 细 胞 增 加 六 血 液 检 查 1.IPF 的 血 液 检 查 结 果 缺 乏 特 异 性 2. 可 见 红 细 胞 沉 降 率 增 快, 丙 种 球 蛋 白 乳 酸 脱 氢 酶 (LDH) 水 平 升 高
3. 出 现 某 些 抗 体 阳 性 或 滴 度 增 高, 如 抗 核 抗 体 (ANA) 和 类 风 湿 因 子 (RF) 等 可 呈 弱 阳 性 反 应 七 组 织 病 理 学 改 变 1. 开 胸 / 胸 腔 镜 肺 活 检 的 组 织 病 理 学 呈 UIP 改 变 2. 病 变 分 布 不 均 匀, 以 下 肺 为 重, 胸 膜 下 周 边 部 小 叶 间 隔 周 围 的 纤 维 化 常 见 3. 低 倍 显 微 镜 下 呈 轻 重 不 一, 新 老 并 存 的 特 点, 即 病 变 时 相 不 均 一, 在 广 泛 纤 维 化 和 蜂 窝 肺 组 织 中 常 混 杂 炎 性 细 胞 浸 润 和 肺 泡 间 隔 增 厚 等 早 期 病 变 或 正 常 肺 组 织 4. 肺 纤 维 化 区 主 要 由 致 密 胶 原 组 织 和 增 殖 的 成 纤 维 细 胞 构 成 成 纤 维 细 胞 局 灶 性 增 殖 构 成 所 谓 的 成 纤 维 细 胞 灶 蜂 窝 肺 部 分 由 囊 性 纤 维 气 腔 构 成, 常 常 内 衬 以 细 支 气 管 上 皮 另 外, 在 纤 维 化 和 蜂 窝 肺 部 位 可 见 平 滑 肌 细 胞 增 生 5. 排 除 其 它 已 知 原 因 的 ILD 和 其 它 类 型 的 IIP 诊 断 标 准 诊 断 IPF 标 准 可 分 为 有 外 科 ( 开 胸 / 胸 腔 镜 ) 肺 活 检 资 料 和 无 外 科 肺 活 检 资 料 一 有 外 科 肺 活 检 资 料 1. 肺 组 织 病 理 学 表 现 为 UIP 特 点 2. 除 外 其 它 已 知 病 因 所 致 的 间 质 性 肺 疾 病, 如 药 物 环 境 因 素 和 风 湿 性 疾 病 等 所 致 的 肺 纤 维 化 3. 肺 功 能 异 常, 表 现 为 限 制 性 通 气 功 能 障 碍 和 ( 或 ) 气 体 交 换 障 碍 4. 胸 片 和 HRCT 可 见 典 型 的 异 常 影 像 二 无 外 科 肺 活 检 资 料 ( 临 床 诊 断 ) 缺 乏 肺 活 检 资 料 原 则 上 不 能 确 诊 IPF, 但 如 患 者 免 疫 功 能 正 常, 且 符 合 以 下 所 有 的 主 要 诊 断 条 件 和 至 少 3/4 的 次 要 诊 断 条 件, 可 临 床 诊 断 IPF 1. 主 要 诊 断 条 件 :(1) 除 外 已 知 原 因 的 ILD, 如 某 些 药 物 毒 性 作 用 职 业 环 境 接 触 史 和 风 湿 性 疾 病 等 ;(2) 肺 功 能 表 现 异 常, 包 括 限 制 性 通 气 功 能 障 碍 (VC 减 少, 而 FEV 1 /F VC 正 常 或 增 加 ) 和 ( 或 ) 气 体 交 换 障 碍 [ 静 态 / 运 动 时 P (A-a) O 2 增 加 或 D L CO 降 低 ];(3)
胸 部 HRCT 表 现 为 双 肺 网 状 改 变, 晚 期 出 现 蜂 窝 肺, 可 伴 有 极 少 量 磨 玻 璃 影 ;(4) 经 支 气 管 肺 活 检 (TBLB) 或 BALF 检 查 不 支 持 其 它 疾 病 的 诊 断 2. 次 要 诊 断 条 件 :(1) 年 龄 >50 岁 ;(2) 隐 匿 起 病 或 无 明 确 原 因 进 行 性 呼 吸 困 难 ; (3) 病 程 3 个 月 ;(4) 双 肺 听 诊 可 闻 及 吸 气 性 velcro 音 鉴 别 诊 断 IPF 除 了 与 其 它 原 因 引 起 的 ILD 相 鉴 别 外, 还 需 要 与 其 它 类 型 的 IIP 相 鉴 别 IPF 占 所 有 IIP 的 60% 以 上,NSIP 次 之, 而 DIP/RBILD 和 AIP 相 对 少 见 把 UIP 与 其 它 类 型 II P 区 别 开 来 至 关 重 要, 因 其 治 疗 和 预 后 有 很 大 区 别 一 DIP/RBILD 1.DIP: 男 性 多 发, 绝 大 多 数 为 吸 烟 者 起 病 隐 袭 干 咳, 进 行 性 呼 吸 困 难 半 数 患 者 有 杵 状 指 ( 趾 ) 实 验 室 检 查 无 特 殊, 肺 功 能 呈 限 制 性 通 气 功 能 障 碍, 弥 散 功 能 降 低, 但 不 如 IPF/UIP 显 著 影 像 学 上 早 期 出 现 双 肺 磨 玻 璃 样 改 变, 后 期 也 出 现 线 状 网 状 结 节 状 间 质 影 像 与 UIP 不 同 的 是 DIP 通 常 不 出 现 蜂 窝 样 改 变 RBILD: 临 床 表 现 同 DIP 杵 状 指 ( 趾 ) 相 对 少 见 影 像 学 上 2/3 患 者 HRCT 出 现 网 状 5 结 节 影, 未 见 磨 玻 璃 影 2.DIP 显 著 的 病 理 学 改 变 是 肺 泡 腔 内 肺 泡 巨 噬 细 胞 (AM) 均 匀 分 布, 见 散 在 多 核 巨 细 胞 与 此 相 伴 的 是 轻 中 度 肺 泡 间 隔 增 厚, 伴 少 量 炎 性 细 胞 浸 润, 无 明 显 的 纤 维 化 和 成 纤 维 细 胞 灶 在 低 倍 镜 下 病 变 均 匀 分 布, 时 相 一 致, 与 UIP 分 布 多 样 性 形 成 鲜 明 对 比 当 AM 聚 积 以 细 支 气 管 周 围 气 腔 为 主, 而 远 端 气 腔 不 受 累 时, 这 一 病 理 便 称 为 RBILD 3. 多 数 糖 皮 质 激 素 治 疗 反 应 良 好 二 AIP 1.AIP 原 因 不 明, 起 病 急 剧, 临 床 表 现 为 咳 嗽 严 重 呼 吸 困 难, 继 之 很 快 进 入 呼 吸 衰 竭 多 数 病 例 发 病 前 有 感 冒 样 症 状, 半 数 以 上 患 者 有 发 热 肺 部 影 像 学 检 查 表 现 为 双 侧 弥 漫 性 网 状 细 结 节 及 磨 玻 璃 样 阴 影 急 骤 进 展 可 融 合 成 斑 片 乃 至 实 变 影 2. 病 理 表 现 为 弥 漫 性 肺 泡 损 伤 (DAD) 机 化 期 改 变
3.AIP 预 后 不 良, 死 亡 率 极 高, 生 存 期 很 短, 多 在 1-2 个 月 内 死 亡 三 NSIP 1. 可 发 生 于 任 何 年 龄, 男 性 多 于 女 性, 主 要 临 床 表 现 为 咳 嗽 气 短, 少 数 患 者 有 发 热 2. 影 像 学 上 表 现 为 双 侧 间 质 性 浸 润 影, 双 肺 斑 片 磨 玻 璃 阴 影 是 本 病 CT 特 征 性 所 见 3. 病 理 改 变 为 肺 泡 壁 明 显 增 厚, 呈 不 同 程 度 的 炎 症 和 纤 维 化, 病 变 时 相 一 致, 但 缺 乏 UIP DIP 或 AIP 的 特 异 性 改 变 肺 泡 结 构 破 坏 较 轻, 肺 泡 间 隔 内 由 淋 巴 细 胞 和 浆 细 胞 混 合 构 成 的 慢 性 炎 症 细 胞 浸 润 是 NSIP 的 特 点 4. 本 病 对 糖 皮 质 激 素 反 应 好, 预 后 良 好 IPF 的 药 物 治 疗 一 推 荐 的 药 物 和 剂 量 迄 今, 对 肺 纤 维 化 尚 没 有 一 种 令 人 满 意 的 治 疗 方 法 临 床 较 常 用 的 药 物 包 括 糖 皮 质 激 素 免 疫 抑 制 剂 / 细 胞 毒 药 物 和 抗 纤 维 化 制 剂 上 述 药 物 可 以 单 独 或 联 合 应 用, 其 使 用 剂 量 和 疗 程 应 视 患 者 的 具 体 情 况 制 定 推 荐 治 疗 方 案 为 : 糖 皮 质 激 素 联 合 环 磷 酰 胺 或 硫 唑 嘌 呤, 具 体 方 法 如 下 ( 供 参 考 ) 1. 糖 皮 质 激 素 : 泼 尼 松 或 其 它 等 效 剂 量 的 糖 皮 质 激 素, 每 天 0.5mg/kg( 理 想 体 重, 以 下 同 ) 口 服 4 周 ; 然 后 每 天 0.25mg/kg, 口 服 8 周 ; 继 之 减 量 至 每 天 0.125mg/kg 或 0.25m g/kg 隔 天 1 次 口 服 2. 环 磷 酰 胺 : 按 每 天 2mg/kg 给 药 开 始 剂 量 可 为 每 天 25-50mg/kg 口 服, 每 7-14 天 增 加 25mg, 直 至 最 大 量 150mg/d 3. 硫 唑 嘌 呤 : 按 每 天 2-3mg/kg 给 药 开 始 剂 量 为 25-50mg/d, 之 后 每 7-14 天 增 加 2 5mg, 直 至 最 大 量 150mg/d 二 疗 程 与 疗 效 判 定 1. 疗 程 :(1) 一 般 治 疗 3 个 月 后 观 察 疗 效, 如 果 患 者 耐 受 好, 未 出 现 并 发 症 和 副 作 用, 可 继 续 治 疗 至 少 6 个 月 以 上 (2) 已 治 疗 6 个 月 以 上 者, 若 病 情 恶 化, 应 停 止 治 疗 或 改 用 合 用 其 它 药 物 ; 若 病 情 稳 定 或 改 善, 应 维 持 原 有 治 疗 一 般 多 主 张 联 合 用 药 (3)
已 治 疗 12 个 月 以 上 者 若 病 情 恶 化, 应 停 止 治 疗 或 改 用 合 用 其 它 药 物 治 疗 ; 若 病 情 稳 定 或 改 善, 也 应 维 持 原 有 治 疗 (4) 治 疗 满 18 个 月 以 上 的 患 者, 继 续 治 疗 应 个 体 化 2. 疗 效 判 定 :(1) 反 应 良 好 或 改 善 :1 症 状 减 轻, 活 动 能 力 增 强 2X 线 胸 片 或 HR CT 异 常 影 像 减 少 3 肺 功 能 表 现 TLC VC D L CO PaO 2 较 长 时 间 保 持 稳 定 以 下 数 据 供 参 考 :TLC 或 VC 增 加 10%, 或 至 少 增 加 200ml;D L CO 增 加 15% 或 至 少 增 加 3ml mi n -1 mmhg -1 ;SaO 2 增 加 >4%; 心 肺 运 动 试 验 中 PaO 2 增 加 4mmHg( 具 有 2 项 或 2 项 以 上 者 认 为 肺 生 理 功 能 改 善 ) (2) 反 应 差 或 治 疗 失 败 :1 症 状 加 重, 特 别 是 呼 吸 困 难 和 咳 嗽 2X 线 胸 片 或 HRCT 上 异 常 影 像 增 多, 特 别 是 出 现 了 蜂 窝 肺 或 肺 动 脉 高 压 迹 象 3 肺 功 能 恶 化 以 下 数 据 供 参 考 :TLC 或 VC 下 降 10% 或 下 降 200ml;D L CO 下 降 15% 或 至 少 下 降 3ml min -1 mmhg -1 ;SaO 2 下 降 4%, 或 运 动 试 验 中 :P (A-a) O 2 增 加 4mmHg( 具 有 2 项 或 2 项 以 上 者 认 为 肺 功 能 恶 化 ) 三 疗 效 尚 不 能 肯 定, 正 处 于 研 究 观 察 阶 段 的 药 物 1.N- 乙 酰 半 胱 氨 酸 (NAC) 和 超 氧 化 物 歧 化 酶 (SOD) 能 清 除 体 内 氧 自 由 基, 作 为 抗 氧 化 剂 用 于 肺 纤 维 化 治 疗 NAC 推 荐 大 剂 量 (1.8g/d) 口 服 2.γ 干 扰 素 甲 苯 吡 啶 酮 前 列 腺 素 E 2 以 及 转 化 生 长 因 子 等 细 胞 因 子 拮 抗 剂, 对 胶 原 合 成 有 抑 制 作 用 3. 红 霉 素 具 有 抗 炎 和 免 疫 调 节 功 能, 对 肺 纤 维 化 治 疗 作 用 是 通 过 抑 制 PMN 功 能 来 实 现 的 主 张 小 剂 量 (0.25g/d) 长 期 口 服 4. 秋 水 仙 碱 : 可 抑 制 胶 原 合 成 和 调 节 细 胞 外 基 质, 起 到 抗 纤 维 化 作 用 口 服 剂 量 0.6 mg/d 耐 受 性 良 好 但 也 有 研 究 表 明, 秋 水 仙 碱 不 能 改 善 肺 纤 维 化 的 预 后