病例報告 Vol.15 No.3 吳雅汝 DOI:10.29461/TGGa.202008_15(3).0006 Taiwan Geriatr Gerontol Multicentric Castleman Disease 吳雅汝 1 黃威翰 2 李明勳 3 摘要 一現年 74 歲女性, 過去病史為糖尿病, 控制良好 病人於兩個月前開始出現發燒發冷的現象, 陸續被當作感冒於診所治療, 但隨後亦伴隨體重下降 ( 兩個月下降 10 公斤 ) 盜汗等症狀, 因近兩天高燒不退, 故於本院就診 電腦斷層發現全身多處淋巴結腫大, 同時實驗室報告亦發現有溶血性貧血 經淋巴結切片後, 發現其為玻璃樣變化之 Castleman disease, 並由於多處淋巴結腫大, 故診斷為 Multicentric Castleman Disease (MCD) 老年人的發燒併多處淋巴結腫大, 向來是內科疾病當中非常棘手的臨床表現, 因為鑑別診斷非常多, 輕則為病毒感染, 自行緩解 ; 重則可能是惡性腫瘤或其他自體免疫疾病 由於 MCD 表現多元, 在未發現淋巴結腫大前, 通常流連於各內科的次專科之間 此疾病會需要淋巴組織的切片檢查, 亦須要靠有經驗的病理科醫師, 區分不同的病理變化 由臨床醫師要能依病史 血清的實驗室數據, 須排除多種疾病後才能診斷 MCD 同時診斷出來後, 此疾病具相當的侵襲性, 治療雖有進展, 但仍不如一般良性疾病的預後 因此本文討論內容, 將著重於介紹 MCD 的診斷 病理機轉 治療及預後 ( 臺灣老年醫學暨老年學會雜誌 2020;15(3):233-243) 關鍵詞 :multicentric Castleman disease, idiopathic, human herpesvirus-8, interleukin-6, siltuximab 1 佛教慈濟醫療財團法人花蓮慈濟醫院重症加護內科 2 臨床病理科 3 解剖病理科通訊作者 : 吳雅汝通訊處 :970 花蓮縣花蓮市中央路三段 707 號 ( 佛教慈濟醫療財團法人花蓮慈濟醫院重症加護內科 ) 電話 :(886) 3-8561825 E-mail: people8931146@gmail.com 233
臺灣老誌發燒併全身淋巴結腫大之老年女性病人第 15 卷第 3 期 前言老年人的發燒併全身多處的淋巴結腫大, 首要須排除惡性腫瘤, 如淋巴癌或轉移性的腫瘤, 但仍可能有其他的鑑別診斷, 包括感染性疾病, 自體免疫疾病, 或是良性的淋巴增生疾病, 如 Castleman disease Castleman disease 是由 Benjamin Castleman 病理科醫師於 1954 年首度於新英格蘭雜誌提出 1, 其病理特色為淋巴濾泡的增生但卻沒有生長中心 (lymphoid follicles hyperplasia without germinal center formation), 且此淋巴濾泡具有很明顯的微血管增生並豐富的內皮細胞, 呈現玻璃樣狀的牆 (hyalinized wall) 此種疾病雖歸列為良性的淋巴增生疾病, 但如果未即時診斷, 錯過治療, 則預後極差, 病人將會因為細胞因子風暴 (cytokine storm) 而導致多重器官衰竭離世, 因此, 須讓臨床醫師腦海中有此鑑別診斷 本文一現年 74 歲女性, 過去病史為糖尿病, 控制良好 病人於兩個月前開始出現發燒發冷的現象, 其發燒為攝氏 38 至 38.5 度, 吃普拿疼可退燒, 一個星期可能出現二到三次, 故陸續被當作感冒於診所治療 但隨後亦伴隨體重下降 ( 兩個月 10 公斤 ) 整天皆會盜汗等症狀, 因最近兩天高燒超過攝氏 39 度, 吃普拿疼無法退燒, 故於本院就診 病人住院時體重為 60 公斤, 但此時 無發燒, 心跳為規則, 每分鐘 80 至 90 下, 血壓為 120/70 毫米汞柱 理學檢查可發現結膜蒼白 頸部與腋下有多顆可移動且不會疼痛的淋巴結, 且腹部觸診可觸及肝臟與脾臟 當時的實驗室檢查發現有正球性貧血 (hemoglobin 7.5 g/dl, mean corpuscular volume 80fL), 無血小板低下,C 反應蛋白為 12.4 mg/dl (normal limit 0.5 mg/dl) 後續其他檢查發現, 免疫球蛋白增加, 但無單株 (monoclonal) 的表現, 相關病毒檢查包括 Epstein-Barr virus (EBV), cytomegalovirus (CMV), herpes simplex virus (HSV), human immunodeficiency virus (HIV) 與自體免疫檢查, 包括抗核抗體 (antinuclear antibody, ANA) 與雙股 DNA 抗體 (antidsdna antibody) 皆為陰性, 其餘數值如表 1 病人隨後安排的電腦斷層顯示, 自頸部 腋下 後腹腔及腹股區 (inguinal area) 的多數淋巴結腫大, 如圖 1A, 大小約 1.5-3 公分不等, 且肝脾腫大, 如圖 1B 住院後安排腋下淋巴切片檢查, 病理報告顯示為 :Hyperplasia of follicular dendritic cells and endothelial cells forming lollipop like follicles with thickening mantle zones ( 圖 2), 此表現符合 Castleman disease, 同時可見 kappa 和 lamda 陽性染色, 並無 light chain restriction, 且 human herpesvirus-8 (HHV- 8) 病毒染色為陽性 故依其病理特色與臨床表現, 診斷為 HHV-8 病毒引起之 Multicentric Castleman Disease 其貧血的進一步檢查, 血液抹片亦發現些許球型 234
Vol.15 No.3 吳雅汝 Taiwan Geriatr Gerontol 表 1 實驗室檢查結果 檢查項目 病人結果 正常範圍 WBC 8.01 3.5-11 x 10 3 /μl Segment form 77.3 40-75% Band form 0 0-3% Hemoglobin 7.5 12-16 g/dl Platelet count 245 150-400 x 10 3 /μl BUN 13 9-23 mg/dl Creatinine 1.2 0.5-1.1 mg/dl AST 21 10-34 IU/L ALT 10 10-49 IU/L Total bilirubin 1.0 0.3-1.2 mg/dl Direct bilirubin 0.3 0-0.3 mg/dl LDH 178 120-246 IU/L Albumin 2.5 3.4-5.0 g/dl C reactive protein 12.4 ~0.5 mg/dl IgA 980 70-400 mg/dl IgG 2,310 700-1600 mg/dl IgM 64 40-230 mg/dl IgE 706 2-200 U/mL Immunofixation eletrophoresis Polyclonal gammopathy with decreased albumin 檢查項目 病人結果 Direct Coombs test positive Indirect Coombs test INR 1.53 APTT 27.6 seconds (control: 26.8 seconds) 檢查項目 病人結果 EB-VCA IgG positive EB-VCA IgM EBNA EBEA IgG EBV DNA quantity 2,148 copies/ml Toxoplasma gondi PCR undetectable HIV-1, 2 ELISA ANA all spectrum <1:40 Anti-dsDNA antibody CMV DNA quantity (blood) <150 copy/ml WBC, white blood cell counts; BUN, blood urea nitrogen; AST, Aspartate Aminotransferase; ALT, Alanine Aminotransferase; INR, international normalized ratio; APTT, activated partial thromboplastin time; EBVCA, Epstein-Barr Virus Capsid Antigen; EBNA, Epstein-Barr nuclear antigen; EBEA, Epstein-Barr virus early antigen; PCR, Polymerase chain reaction; HIV, human immunodeficiency virus; ELISA, Enzyme-linked immunosorbent assay; ANA, antinuclear antibody; CMV, cytomegalovirus 紅血球 (spherocyte), 同時 direct Coombs test 為陽性, 因此亦懷疑是 MCD 同時併發自體免疫溶血 而病人自住院後仍有斷斷續續攝氏 38 至 39 度的發燒 自診斷後, 即開始投予類固醇 (methylprednisolone 1 mg/kg) 的治療與隨後進行 Rituximab 375 mg/m 2 針劑治療, 住院期間因為發燒 貧血及 C 反應蛋白於治療後可見改善, 故未加上化學治療 目前於門診追蹤兩個月, 於起始 Rituximab 治療後, 共 235
臺灣老誌 發燒併全身淋巴結腫大之老年女性病人 A 圖1 第 15 卷第 3 期 B 電腦斷層檢查結果 (A) 雙側腋下淋巴結腫大 1.5 公分至 3 公分不等 如白色箭頭所示 (B) 肝脾腫大 此時尚未有腹水產生 圖2 淋巴結之病理切片 具有濾泡樹突細胞增生且內皮細胞排列成棒棒糖狀 此為典型的 Castleman disease 表現 但 仍需鑑別其他臨床疾病 (Hematoxylin and eosin stain) 圖 2 淋巴結之病理切片(與圖 2 淋巴結之病理切片)合併為圖 2 如箭頭所示 畫面中呈現咖啡色的漿細胞 為 latency-associated nuclear antigen-1 (LANA-1) 陽性 以此證實其淋巴結漿細胞被 HHV-8 所感染(100x) 236
Vol.15 No.3 吳雅汝 Taiwan Geriatr Gerontol 連續四星期施打 Rituximab 375 mg/m 2, 而門診可見貧血與 C 反應蛋白持續改善, 盜汗疲憊情形改善, 但肝脾腫大仍於理學檢查時可觸及 討論本例個案, 我們呈現一位典型 Castleman disease 的病人, 雖然惡性血液腫瘤疾病仍為年老患者的第一線鑑別診斷, 但仍有少數個案為此診斷 狀為發燒 過去六個月內體重下降 >10% 夜間盜汗(B symptoms), 其次可見到貧血 (hemoglobin <12 g/dl), 血漿中的 immunoglobuline A (IgA) 或 immunoglobuline G (IgG) 上升, 血小板低下 (<150 x 10 9 /μl ) 等 因為上述等表現, 皆有可能是來自於其他臨床上更常見的原因, 所以很難在第一時間診斷這個疾病, 此為臨床診斷上的困境 二 診斷方法與困境 一 臨床表現臨床上, 若診斷的當下, 腫大的淋巴結只有一顆, 則稱為 unicentric Castleman disease (UCD); 若淋巴結超過兩顆兩處以上, 則稱為 multicentric Castleman disease (MCD) 時至今日, MCD 在的年發生率, 在美國為每百萬人中有 5.7 人 2, 英國為 11.8 人 3, 日本約 5.3 人 4, 而在台灣無法得知其盛行率, 雖於 1992 至 2007 年間 Lin 曾分析被報告的個案 5, 但僅兩位頭頸部的 MCD 被診斷, 顯見於在台灣, 仍對於此疾病的陌生 根據 Castleman disease collaborative network 統計 2,2010 年間 MCD 整體五年存活率僅約 60% Multicentric Castleman disease 是一個表現可輕可重的疾病, 症狀也非常多樣性, 除了一定會出現的淋巴結腫大之外, 其他伴隨的全身性症狀包括發燒 全身倦怠 和貧血, 但嚴重度可能因人而異 6 病患在初始診斷時最常出現的症 取得淋巴組織後, 從病理診斷上亦有困難之處 MCD 的病理表現皆是特異性不高的, 很多疾病都有可能發生類似的淋巴結變化 若依病理表現來說, 過去病理提到的洋蔥皮 (onion skinning) 和棒棒糖 (lollipop) 型態只占整體 Castleman disease 的六成至七成, 剩下仍有不同的形態被陸續發現, 例如以增生的 plasma cell 為表現的也不少 以目前的流行病學來說,MCD 的病理需在顯微鏡下觀察四大方向, 其一為生長中心 (germinal center) 是增生或萎縮, 其二為是玻璃狀血管增生的狀態, 其三需觀察是否很多濾泡樹突細胞 (follicular dendritic cell), 其四為在濾泡之間的空隙是否充滿很多漿細胞 7 最後再依上述的四個方向的結果, 判定其為 hypervascular type, plasmacytic type 或是 mixed type 在懷疑是 MCD 的病理切片, 建議一律需要檢驗 HHV-8, 可將淋巴結的檢體去染 latency associated nuclear antigen-1 (LANA-1) 8, 因為若是區分出是 HHV-8 誘 237
臺灣老誌發燒併全身淋巴結腫大之老年女性病人第 15 卷第 3 期 發之 MCD, 則臨床治療選擇會有不同 同時還要排除 POEMS 症候群 (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy, skin changes) 引起的 MCD, 因為其治療方向將依照 POEMS 症候群的治療為主軸 9 其餘的 MCD 患者則稱為 idiopathic MCD (imcd) 7 很多疾病可能都會造成在病理上呈現血管濾泡淋巴組織的增生 (angiofollicular lymphoid hyperplasia), 因而造成與 MCD 混淆, 所以此時就須要靠臨床醫師, 經詳細的病史詢問 理學檢查, 來排除其他的淋巴增生疾病 ( 如淋巴癌 多發性骨髓瘤 ) 自體免疫疾病引起淋巴增生症候群 ( 如紅斑性狼瘡 類風濕性關節炎 ) 可能的感染源(EBV, HIV, TB, CMV, toxoplasmosis) 若已排除上述疾病, 如本例個案, 應為 HHV-8 相關的 MCD 三 病理機制 Castleman disease 就本質上來講, 是一種淋巴組織增生, 來自於淋巴結中的漿細胞和 B 淋巴球受到大量的 interleukin- 6 (IL-6) vascular endothelial growth factor (VEGF) 等細胞因子刺激之後, 會大量增生並活化巨噬細胞 (macrophage) 和 T 細胞 10 漿細胞大量產生之後, 即釋出多株 (polyclonal) 的免疫球蛋白 (IgG IgA), 是以在血漿的免疫球蛋白濃度也會大大提升 而 IL-6 對於肝臟亦有反映, 其會誘導肝臟產生發炎蛋白, 如 C 反應蛋白, 但 卻減低肝臟釋放出白蛋白 (albumin) 血漿中的白蛋白變少之後, 隨之而來的是血漿膠體滲透壓變少 (oncotic pressure), 而導致水腫 腹水 肋膜積水甚至心包膜積液的產生 11 同時 IL-6 的大量分泌之後, 後續還活化了 B 細胞 T 細胞 巨噬細胞, 而隨後產生更多的 IL-6, IL-1 和 tumor necrosis factor α (TNF-α) 這些發炎反應, 在臨床上常以發燒, 體重減輕為表現, 而增生的淋巴細胞, 則會造成淋巴結腫大 肝脾腫大 12 值得注意的是, 在 MCD 病人中, 很常見到貧血 貧血可能來自於慢性的發炎細胞素而導致骨髓製造不良, 亦有可能身體的自體抗體誘發導致自體免疫溶血, 其中的機制尚未完全清晰 本例個案即是診斷 MCD 併發自體免疫溶血性貧血 12 因此, 當診斷 MCD 之後, 針對貧血的問題, 應特別注意, 因為自體免疫抗體造成的血球低下, 仍對類固醇是有不錯的反應的 12 在 MCD 中, 不同程度的腎臟衰竭也十分常見, 現有的病理個案報告, 提到了這些病人的腎臟切片下是呈現 thrombotic microangiopathy-like 的 glomeruleropaty, 但成因為何, 極少探討 13,14 四 治療與預後針對 MCD 的治療, 若是為 HHV-8 陽性的病人, 如同本個案, 又可區分為是有輕微的全身性症狀或是嚴重狀態 以輕微症狀來說, 目前是建議以每週 Rituximab 375 mg/m 2 連續四週的針劑, 去 238
Vol.15 No.3 吳雅汝 Taiwan Geriatr Gerontol 抑制 B 細胞產生的 IL-6, 效果良好 15 若病人的症狀是極具侵襲性, 則尚須加上化學治療,regimen 為 Rituximab 375 mg/m 2 與 liposomal doxorubicin 29 mg/m 2 每三個星期注射一次 以目前文獻, 使用 Rituximab 為主的治療將這類的病人的五年整體存活率拉至 90% 以上 15 但在 2017 年的 cohort study 發現仍有 22.5% 的病人在日後會復發 16, 臨床上尚無研發出有任何檢驗數據或免疫檢查能夠預測是否會復發, 可考慮每季追蹤其臨床徵候, 以快速找出再復發的病人 針對 HHV-8 陰性的 imcd, 由於不知為何原因造成體內過多的 Interleukin-6, 故可考慮使用 IL-6 的受體拮抗劑 tocilizumab 治療, 雖然日本已於 2005 年正式核可使用其來治療 imcd, 但全世界目前仍視 tocilizumab 為 藥品仿單外使用 (off label use) 17 另一種單株抗體的治療為, 直接拮抗 IL-6 分子, 稱為 siltuximab, 反而在美洲 亞洲和歐洲通過使用 根據 Li Yu 等人於 2017 年發表之世代研究 18, 使用針劑 siltuximab 11 mg/kg 每三週給予一次至實驗終點, 與 rituximab 375 mg/m 2 每週給一次連續四次相較, 每治療 5 個 imcd 的個案即可見一個達到完全緩解 (complete remission, NNT=4.3) 但使用單株抗體, 其療效需要一段時間, 在此之前也許可以考慮使用類固醇, 輔助先治療急性症狀 19 2014 年之前, 尚未可以使用 siltuximab 的藥物, 對於 imcd 的病人, 五年存活率約為 55~77%; 自從 IL-6 的單株抗體出現之後, 根據 2017 年之一世代研究, 平均觀察 6.6 年期間 18, 只有 6.4% 死亡, 雖然有選擇性偏差的存在, 但仍可見其治療進展的趨勢 但倘若單株抗體治療失敗, 則所剩的選擇極少, 且無大型治療性實驗研究, 預後甚差 至於評估治療療效, 由於目前針對 Castleman disease 尚未發展出適合評估療效的標準, 目前全世界相關介入性研究, 皆沿用惡性淋巴瘤的 Cheson criteria 為判斷是否為 complete remission 或 partial remission 的標準 20 結論 Multicentric Castleman disease 原本歸類於良性的淋巴增生疾病, 但往往會因為特異性不高的徵狀, 而錯失可以診斷的時機, 而導致高死亡率 藉由本例個案, 提出老年人的發燒併淋巴結腫大 肝脾腫大, 除了常見的淋巴癌外, 尚需與病理科溝通是否有其他可能, 而盡早投予適當的治療 同時並期待台灣臨床醫師能對於此病有更高的警覺性, 以避免病人走向免疫風暴而導致死亡 參考文獻 1. Castleman B, VW. Towne. Case records of the Massachusetts General Hospital: Case No. 40231. N Engl J Med 1954; 250: 1001-5. 2. Castleman Disease Collaborative Network. [Available from https://www. cdcn.org/about-castleman-disease#overvi ew and subtypes, 22th May, 2020] 239
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[Case Report] An Elderly Woman with Fever and Generalized Lymphadenopathy Diagnosed with Multicentric Castleman Disease: A Case Report Ya-Ju Wu 1, Wei-Han Huang 2, Ming-Hsun Li 3 Abstract A 74-year-old lady with well-controlled diabetes visited our hospital because of remittent fever for 2 months, accompanied by body weight loss (10 kilograms in 2 months) and fatigue. Computed tomography identified multiple lymphadenopathies, and laboratory data revealed hemolytic anemia. Lymph node biopsy showed hyalinized type Castleman disease, and according to the multiple lymphadenopathies, her diagnosis was multicentric Castleman disease (MCD). Fever with multiple lymphadenopathies is a highly challenging clinical problem in the elderly. The differential diagnosis is complex. It can be as light as viral infection with self-limited presentation or as severe as lymphoma or autoimmune disease. Because the clinical presentation of MCD varies, patients may be doctor-shopping from different subspecialties, thus delaying diagnosis. Usually, MCD is an excluded disease whose diagnosis requires discussions between experienced pathologists and clinicians. Moreover, the disease is very aggressive. In spite the updates in its treatment, prognosis is seldom as promising as that of a benign disease. In this article, we focused on the diagnosis, mechanism of clinical presentation, treatment, and prognosis of MCD. 242
[Case Report] (Taiwan Geriatr Gerontol 2020; 15(3): 233-243) Key words: multicentric Castleman disease, idiopathic, human herpesvirus-8, interleukin-6, siltuximab 1 Medical Intensive Care Unit, Hualien Tzu Chi Medical Center, Division of Critical Care Medicine; 2 Clinical Pathology; 3 Pathology Correspondence to: Ya-Ju Wu 707, Sec. 3, Chung-Yang Rd. Hualien, Taiwan (Medical Intensive Care Unit, Hualien Tzu Chi Medical Center, Division of Critical Care Medicine) Tel: (886) 3-8561825 E-mail: people8931146@gmail.com 243