1234 中 南 大 学 学 报 ( 医 学 版 ), 2012, 37(12) http://www.csumed.org; http://xbyx.xysm.net group [(341.19±113.14) pg/ml] was higher than that of the LE grou

中 南 大 学 学 报 ( 医 学 版 ) J Cent South Univ (Med Sci) 2012, 37(12) http://www.csumed.org; http://xbyx.xysm.net 1233 单 纯 来 曲 唑 促 排 卵 在 冻 融 胚 胎 移 植 内 膜 准 备 中 的 临 床 疗 效 李 颂 军 1,2, 柴 小 山 1 2, 周 昱 言, 陈 建 林 1 1, 陶 光 实 (1. 中 南 大 学 湘 雅 二 医 院 妇 产 科, 长 沙 410011;2. 广 东 省 武 警 边 防 总 队 医 院 生 殖 中 心, 广 东 深 圳 518029) [ 摘 要 ] 目 的 : 评 价 单 纯 来 曲 唑 (letrozole,le) 促 排 卵 在 冻 融 胚 胎 移 植 (frozen-thawed embryo transfer,fet) 内 膜 准 备 中 的 临 床 效 果 方 法 : 采 用 病 例 对 照 研 究 将 2010 年 10 月 至 2011 年 6 月 行 FET 符 合 纳 入 标 准 的 253 个 周 期 分 为 3 组, 分 别 采 取 不 同 内 膜 准 备 方 案, 包 括 排 卵 障 碍 或 月 经 不 规 律 患 者 行 单 纯 LE 促 排 卵 周 期 内 膜 准 备 85 个 周 期 激 素 替 代 治 疗 (hormone replacement therapy,hrt)84 个 周 期 和 排 卵 正 常 的 患 者 行 自 然 周 期 内 膜 准 备 84 个 周 期 ; 观 察 各 组 患 者 基 本 情 况 及 生 殖 相 关 临 床 参 数 的 差 异 结 果 : 临 床 妊 娠 率 LE 周 期 组 明 显 高 于 HRT 周 期 组 (54.10% vs 44.04%;P<0.05), 而 LE 周 期 组 与 自 然 周 期 组 比 较 差 异 无 统 计 学 意 义 (P>0.05);HCG 日 雌 二 醇 (E2) 值 LE 周 期 组 [(279.70±127.80) pg/ml] 明 显 低 于 自 然 周 期 组 [(341.19±113.14) pg/ml](p<0.05); 成 熟 卵 泡 数 移 植 日 内 膜 厚 度 卵 泡 生 长 天 数 在 LE 周 期 组 与 自 然 周 期 组 之 间 差 异 无 统 计 学 意 义 (P>0.05) 结 论 :FET 内 膜 准 备 方 案 中 LE 促 排 卵 周 期 优 于 HRT 周 期, 与 自 然 周 期 临 床 经 过 及 结 局 相 似 ;LE 促 排 卵 内 膜 准 备 是 排 卵 障 碍 或 月 经 不 规 律 患 者 FET 内 膜 准 备 的 有 效 候 选 方 案 [ 关 键 词 ] 来 曲 唑 ; 冻 融 胚 胎 ; 内 膜 准 备 DOI:10.3969/j.issn.1672-7347.2012.12.009 Clinical effect of letrozole on the ovulation induction in endometrial preparation for frozen-thawed embryo transfer LI Songjun 1,2, CHAI Xiaoshan 1, ZHOU Yuyan 2, CHEN Jianlin 1, TAO Guangshi 1 (1. Department of Obstetrics and Gynaecology, Second Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410011; 2. Reproductive Medicine Centre, Armed Police Corps Hospital of Guangdong Border, Shenzhen Guangdong 518029, China) ABSTRACT Objective: To evaluate the clinical effect of letrozole (LE) alone on the ovulation induction in endometrial preparation for frozen-thawed embryo transfer (FET). Methods: Totally 253 FET cycles were analyzed by case control study from October 2010 to June 2011. We divided ovulation disorders or menstrual disorders divided into 2 groups: a LE group on ovulation induction cycle (n=85), and a hormone replacement therapy (HRT) cycle group (n=84). Meanwhile those who ovulated normally were included in a natural cycle group (n=84). Demographics and clinical parameters of reproductive correlation of all patients were observed among these groups. Results: The average clinical pregnancy rate of the LE group was higher than that of HRT cycle group (54.1% vs 44.04%; P<0.05). The difference in the parameters such as patients' demographics and other clinical indexs had no statistical significance (P>0.05). The estradiol level on human chorionic gonadotrophin (HCG) administration day in the natural cycle 收 稿 日 期 (Date of reception):2011 12 21 作 者 简 介 (Biography): 李 颂 军, 硕 士 研 究 生, 主 治 医 师, 主 要 从 事 生 殖 不 孕 及 妇 科 疾 病 研 究 通 信 作 者 (Corresponding author): 陶 光 实,Email: taoguangshi@yahoo.com.cn

1234 中 南 大 学 学 报 ( 医 学 版 ), 2012, 37(12) http://www.csumed.org; http://xbyx.xysm.net group [(341.19±113.14) pg/ml] was higher than that of the LE group [(279.70±127.80) pg/ml] (P<0.05). There was no significant difference in the number of maturation follicles and endometrial thickness on the HCG administration day between the LE group and the natural cycle group (P>0.05). Conclusion: Ovulation induction with LE alone for endometrial preparation is superior to HRT cycle in FET and has similar clinical process and outcome to those of the natural cycle. It can be applied in endometrial preparation for FET effectively for those with anovulation or menstrual disorder. KEY WORDS letrozole; frozen-thawed embryo transfer; endometrial preparation 冻 融 胚 胎 移 植 (frozen-thawed embryo transfer, FET) 已 成 为 辅 助 生 殖 助 孕 的 重 要 技 术 之 一, 具 有 保 留 利 用 多 余 的 良 好 胚 胎 [1], 避 开 新 鲜 取 卵 周 期 时 的 子 宫 内 膜 异 常, 避 免 重 度 卵 巢 过 度 刺 激 综 合 征 (ovarian hyperstimulation syndrome,ohss) [2], 调 整 子 宫 内 膜 与 胚 胎 发 育 同 步 性 从 而 改 善 辅 助 生 殖 技 术 的 结 局 [3] 等 优 点 影 响 FET 成 功 的 因 素 包 括 胚 胎 质 量 胚 胎 与 子 宫 内 膜 的 同 步 性 以 及 子 宫 内 膜 的 容 受 性 [4], 因 此 对 于 排 卵 障 碍 的 患 者, 如 何 选 择 恰 当 的 子 宫 内 膜 准 备 方 案 是 FET 临 床 妊 娠 成 功 的 关 键 因 素 之 一 [4] FET 常 用 的 内 膜 准 备 方 案 有 促 排 卵 周 期 激 素 替 代 治 疗 (hormone replacement therapy, HRT) 周 期 和 自 然 周 期, 其 中 对 于 排 卵 障 碍 的 患 者 促 排 卵 周 期 多 采 用 小 剂 量 人 绝 经 期 促 性 腺 激 素 (human menopausal gonadotropin,hmg), 克 罗 米 芬 +HMG 或 来 曲 唑 (LE)+HMG [5], 但 这 些 方 案 存 在 孕 酮 升 高 导 致 种 植 窗 的 提 前 开 放 [6], 以 及 增 加 发 生 OHSS 的 风 险 [7] 等 缺 点 LE 具 有 抑 制 非 优 势 卵 泡 生 长 促 进 单 卵 泡 发 育 的 特 点 [8 10] ; 对 子 宫 内 膜 及 宫 颈 黏 液 无 负 面 作 用 [11] ; 并 使 子 宫 内 膜 种 植 窗 期 间 胞 饮 突 表 达 充 分 [12], 整 合 素 α Ⅴ β3 的 表 达 增 加, 从 而 改 善 子 宫 内 膜 容 受 性 [13] 因 此,LE 应 是 FET 内 膜 准 备 的 有 效 药 物 但 是,LE 在 FET 内 膜 准 备 中 的 临 床 效 果 研 究 报 道 较 少 本 研 究 对 单 纯 LE 促 排 卵 周 期 内 膜 准 备 行 FET 的 85 个 周 期 与 同 期 自 然 周 期 HRT 周 期 内 膜 准 备 FET 患 者 的 临 床 结 局 进 行 了 病 例 对 照 分 析, 结 果 显 示, 低 剂 量 单 纯 LE 促 排 卵 周 期 内 膜 准 备 应 用 于 FET 优 于 HRT 周 期, 与 自 然 周 期 FET 临 床 经 过 及 结 局 相 似, 是 排 卵 障 碍 或 月 经 不 规 律 患 者 FET 内 膜 准 备 有 效 的 备 选 方 案 之 一 1 对 象 与 方 法 1.1 病 例 来 源 和 分 组 病 例 来 源 于 广 东 省 武 警 边 防 总 队 医 院 生 殖 中 心 2010 年 10 月 至 2011 年 6 月 有 指 征 的 FET 患 者, 采 用 病 例 对 照 研 究, 按 不 同 内 膜 准 备 方 案 病 例 纳 入 标 准, 将 排 卵 障 碍 或 月 经 不 规 律 的 患 者 分 为 单 纯 LE 组 和 HRT 组, 另 将 同 期 自 然 周 期 排 卵 正 常 者 纳 入 自 然 周 期 组, 观 察 各 组 患 者 基 本 情 况 及 生 殖 相 关 临 床 参 数 的 差 异 本 研 究 经 中 南 大 学 湘 雅 二 医 院 生 殖 医 学 伦 理 委 员 会 批 准 LE 组 和 HRT 组 病 人 纳 入 标 准 :1) 年 龄 22~35 岁 ;2) 排 卵 障 碍 或 平 时 月 经 不 规 律 的 患 者 ;3) 新 鲜 周 期 促 排 卵 过 程 中 最 厚 子 宫 内 膜 厚 度 >7 mm;4) 新 鲜 周 期 全 胚 冷 冻 或 新 鲜 周 期 移 植 失 败 者 尚 保 存 有 冻 胚, 取 卵 后 恢 复 月 经 至 少 2 次 4 项 条 件 均 符 合 者 纳 入 研 究 自 然 周 期 组 纳 入 标 准 :1) 年 龄 22~35 岁 ; 2) 月 经 周 期 25~35 d, 自 然 周 期 排 卵 正 常 者 ;3) 新 鲜 周 期 促 排 卵 过 程 中 最 厚 子 宫 内 膜 厚 度 >7 mm;4) 新 鲜 周 期 全 胚 冷 冻 或 新 鲜 周 期 移 植 失 败 者 尚 保 存 有 冻 胚, 取 卵 后 恢 复 月 经 至 少 2 次 4 项 均 符 合 者 纳 入 自 然 周 期 组 LE 组 和 HRT 组 病 人 排 除 标 准 :1) 新 鲜 周 期 促 排 卵 过 程 中 最 厚 子 宫 内 膜 厚 度 <7 mm;2) 有 子 宫 内 膜 息 肉 宫 腔 粘 连, 子 宫 黏 膜 下 肌 瘤 等 导 致 子 宫 内 膜 异 常 的 疾 病 ;3) 子 宫 腺 肌 症 ;4) 全 身 疾 病 不 能 耐 受 妊 娠 者 ;5)LE 促 排 卵 过 程 中 联 合 应 用 其 他 促 排 卵 措 施 完 成 FET 者 ;6)LE 促 排 卵 治 疗 无 卵 泡 发 育 者 1.2 各 组 内 膜 准 备 方 案 LE 组 : 月 经 周 期 或 黄 体 酮 撤 退 性 出 血 第 3 天 起 予 LE 2.5 mg( 芙 瑞, 江 苏 恒 瑞 医 药 股 份 有 限 公 司 ), 每 天 1 次, 连 续 5 d; 月 经 周 期 第 11~13 天 起 B 超 监 测 卵 泡 发 育, 当 卵 泡 直 径 18 mm, 内 膜 厚 度 8 mm, 雌 二 醇 (E2) 150 pg/ml 后, 黄 体 生 成 素 (LH)<50 miu/ml 者 予 注 射 用 醋 酸 曲 普 瑞 林 ( 达 菲 林, 博 福 - 益 普 生 天 津 制 药 有 限 公 司 )0.1 mg 或 注 射 用 人 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素 (human chorionic gonadotrophin,hcg; 丽 珠 集 团 丽 珠 制 药 厂 )10 4 U 注 射 诱 发 排 卵 LH > 50 miu/ml 者 等 待 自 然 排 卵, 如 发 生 卵 泡 黄 素 化 未 破 综 合 征 (luteinized unruptured follicle syndrome,lufs) 者

单 纯 来 曲 唑 促 排 卵 在 冻 融 胚 胎 移 植 内 膜 准 备 中 的 临 床 疗 效 李 颂 军, 等 1235 以 孕 酮 (P) 水 平 升 高 ( 1 ng/ml) 日 为 假 设 排 卵 日, 排 卵 后 3 d 移 植 第 3 天 胚 胎 HRT 组 : 月 经 周 期 第 3 天 常 规 盆 腔 B 超 检 查 无 异 常 后 口 服 戊 酸 雌 二 醇 ( 补 佳 乐, 广 州 先 灵 公 司 )2 mg, 每 天 2 次,8~10 d 后 B 超 监 测 子 宫 内 膜 生 长 情 况 并 调 整 用 药, 补 佳 乐 最 大 剂 量 8 mg/d, 最 少 用 药 时 间 为 8 d, 最 长 用 药 时 间 为 21 d, 当 子 宫 内 膜 厚 度 > 8 mm 后 抽 血 查 E2,E2 > 200 pg/ml 时 予 黄 体 酮 60 mg 肌 内 注 射, 每 天 1 次, 注 射 黄 体 酮 第 4 天 移 植 第 3 天 胚 胎 自 然 周 期 组 : 所 有 月 经 规 律, 自 然 周 期 排 卵 正 常 者 于 月 经 周 期 第 8~12 天 开 始 B 超 监 测 排 卵, 诱 发 排 卵 及 胚 胎 移 植 时 机 选 择 同 LE 促 排 卵 周 期 组 1.5 黄 体 支 持 自 然 周 期 及 LE 促 排 周 期 均 于 排 卵 后 予 地 曲 孕 酮 10 mg, 口 服, 每 天 3 次 进 行 黄 体 支 持, 妊 娠 后 不 需 监 测 血 清 P 水 平 并 继 续 用 药 至 妊 娠 8 周 ; 如 发 生 LUFS 者 加 用 黄 体 酮 20~40 mg 肌 内 注 射,HRT 周 期 黄 体 酮 每 天 60 mg 肌 内 注 射, 妊 娠 后 根 据 血 清 P 水 平 调 整 黄 体 酮 用 量, 用 药 至 妊 娠 10 周 1.6 妊 娠 诊 断 移 植 后 14 d 测 血 β-hcg,> 25 U/L 为 生 化 妊 娠, 已 妊 娠 者 于 移 植 后 第 28~30 天 B 超 检 查,B 超 宫 内 见 到 妊 娠 囊 并 见 原 始 心 管 搏 动 者 确 认 为 临 床 妊 娠 1.3 胚 胎 来 源 胚 胎 质 量 评 估 采 用 G1-5 分 级 方 法 [14] 将 胚 胎 分 为 4 级, 选 择 Ⅰ ~ Ⅱ 级 胚 胎 采 用 玻 璃 化 冷 冻 保 存 1.4 冷 冻 和 解 冻 方 法 冷 冻 和 解 冻 由 实 验 室 专 职 人 员 按 操 作 常 规 进 行 冷 冻 方 法 : 保 护 剂 为 乙 二 醇 二 甲 基 亚 砜 (DMSO) 和 蔗 糖 在 37 的 热 台 上 将 胚 胎 移 至 含 5%SPS 的 HEPES- HTF(SAGE, 美 国 ) 溶 液 中 平 衡 5 min, 然 后 将 胚 胎 移 至 含 7.5%DMSO 7.5% 乙 二 醇 5%SPS 的 HEPES-HTF 溶 液 中 平 衡 2 min 后 将 胚 胎 转 移 至 含 15%DMSO 15% 乙 二 醇 0.65 mol/l 蔗 糖 和 5%SPS 的 HEPES-HTF 溶 液 中 反 复 洗 涤 并 在 30 s 内 将 胚 胎 装 入 载 体 中, 直 接 放 入 液 氮, 最 后 将 胚 胎 移 入 储 存 罐 中 保 存 解 冻 方 法 : 将 胚 胎 载 体 从 液 氮 中 取 出 后 直 接 浸 入 置 于 37 的 热 台 上 含 有 0.35 mol/l 蔗 糖 和 5%SPS 的 HEPES-HTF 溶 液 中 平 衡 2 min, 然 后 转 入 含 0.2 mol/l 蔗 糖 和 5%SPS 的 HEPES-HTF 溶 液 中 平 衡 3 min, 后 将 胚 胎 转 移 至 仅 含 5% SPS 的 HEPES-HTF 溶 液 中 平 衡 5 min, 最 后 将 胚 胎 移 入 卵 裂 液 (SAGE, 美 国 ) 中 并 放 入 37,5%CO 2 培 养 箱 内 培 养 移 植 前 胚 胎 复 苏 时 间 视 胚 胎 情 况 确 定,4~5 细 胞 胚 胎 提 前 1 d 解 冻 复 苏 并 继 续 培 养,6~7 细 胞 胚 胎 提 前 半 天 复 苏 培 养,8 细 胞 胚 胎 移 植 当 日 复 苏, 培 养 2 h 后 移 植 1.7 统 计 学 处 理 计 量 资 料 以 均 数 ± 标 准 差 (x±s) 表 示, 计 数 资 料 以 率 表 示 单 因 素 方 差 分 析 分 析 不 同 组 间 患 者 基 本 情 况, 秩 和 检 验 分 析 不 同 组 间 胚 胎 级 别 差 异,χ 2 检 验 分 析 不 同 组 间 治 疗 结 局 差 别,t 检 验 分 析 组 间 卵 泡 发 育 情 况 差 异 采 用 SPSS19.0 统 计 软 件 包 进 行 统 计 学 分 析 检 验 水 准 为 双 侧 α = 0.05,P<0.05 为 差 异 有 统 计 学 意 义 2 结 果 2.1 各 组 入 选 病 例 一 般 资 料 及 基 本 情 况 入 选 单 纯 LE 促 排 卵 周 期 内 膜 准 备 组 101 个 周 期, 排 除 16 个 周 期, 纳 入 85 个 周 期 ; 入 选 HRT 周 期 及 自 然 周 期 内 膜 准 备 分 别 为 92 个 周 期 和 94 个 周 期, 两 组 纳 入 研 究 均 为 84 个 周 期,HRT 周 期 组 排 除 8 个 周 期, 自 然 周 期 组 排 除 10 个 周 期 如 表 1~2 所 示, 各 组 间 患 者 基 本 情 况 如 年 龄 不 孕 年 限 移 植 胚 胎 数 移 植 胚 胎 级 别 等 方 面 的 差 异 无 统 计 学 意 义 (P>0.05) LE 组 和 自 然 周 期 组 ET 日 子 宫 内 膜 厚 度 相 似, 差 异 无 统 计 学 意 义 (P>0.05) 3 组 患 者 ET 日 子 宫 内 膜 厚 度 比 较 有 统 计 学 意 义 (P=0.043);LE 组 及 自 然 周 期 组 ET 日 子 宫 内 膜 厚 度 明 显 大 于 HRT 周 期 组 (P<0.05),LE 组 与 自 然 周 期 组 差 异 无 统 计 学 意 义 (P>0.05) 表 1 各 组 患 者 基 本 情 况 比 较 (x±s) Table 1 Comparison of the basic information among the 3 groups (x±s) 组 别 n 年 龄 / 岁 不 孕 年 限 / 年 ET 日 内 膜 厚 度 /mm 移 植 胚 胎 数 / 个 来 曲 唑 组 85 30.24±2.840 3.77±2.298 10.38±1.363* 2.85±0.362 替 代 周 期 组 84 29.81±2.668 4.49±2.868 9.89±1.073 2.89±0.311 自 然 周 期 组 84 29.54±3.118 4.06±2.820 10.39±1.448* 2.86±0.415 P 0.284 0.211 0.043 0.694 与 替 代 周 期 组 比 较,*P<0.05

1236 中 南 大 学 学 报 ( 医 学 版 ), 2012, 37(12) http://www.csumed.org; http://xbyx.xysm.net 表 2 各 组 患 者 移 植 胚 胎 级 别 比 较 Table 2 Comparison of the degrees of transfered embryo among the 3 groups 组 别 移 植 I 级 胚 胎 数 / 个 移 植 II 级 胚 胎 数 / 个 来 曲 唑 组 116 119 替 代 周 期 组 124 111 自 然 周 期 组 103 111 P 0.405 0.991 2.2 各 组 患 者 治 疗 结 局 如 表 3 所 示,LE 组 胚 胎 种 植 率 及 生 化 妊 娠 率 高 于 而 流 产 率 低 于 其 他 两 组, 但 差 异 无 统 计 学 意 义 临 床 妊 娠 率 LE 组 高 于 其 他 两 组, 与 自 然 周 期 组 比 较 差 异 无 统 计 学 意 义 (P>0.05), 与 替 代 周 期 组 比 较 差 异 有 统 计 学 意 义 (P<0.05) 多 胎 妊 娠 率 和 宫 外 孕 率,3 组 比 较 差 异 无 统 计 学 意 义 (P>0.05) 2.3 卵 泡 发 育 情 况 LE 周 期 与 自 然 周 期 卵 泡 发 育 情 况 比 较,LE 组 HCG 日 E2 水 平 低 于 自 然 周 期 组, 而 成 熟 卵 泡 直 径 大 于 自 然 周 期 组, 差 异 有 统 计 学 意 义 (P<0.05, 表 4) 发 育 卵 泡 数, 平 均 卵 泡 生 长 天 数 及 HCG 日 子 宫 内 膜 厚 度 等 两 组 相 似, 差 异 无 统 计 学 意 义 (P>0.05, 表 4) 表 3 各 组 患 者 临 床 结 局 比 较 Table 3 Comparison of the clinical outcomes among the 3 groups 组 别 n 胚 胎 种 植 率 /% 生 化 妊 娠 率 /% 临 床 妊 娠 率 /% 双 胎 率 /% 三 胎 率 /% 早 期 流 产 率 /% 宫 外 孕 率 /% 来 曲 唑 组 85 26.4(64/242) 56.5(48/85) 54.1(46/85)* 21.7(10/46) 8.7(4/46) 4.3(2/46) 6.5(3/46) 替 代 周 期 组 84 21.4(52/243) 51.2(43/84) 44.0(37/84) 18.9(7/37) 10.8(4/37) 13.5(5/37) 5.4(2/37) 自 然 周 期 组 84 25.8(62/240) 51.2(43/84) 51.2(43/84)* 27.9(12/43) 7.9(4/43) 7.0(3/43) 7.0(3/43) P 0.371 0.729 0.049 0.187 0.598 0.071 0.093 与 替 代 周 期 组 比 较,*P<0.05 表 4 LE 周 期 与 自 然 周 期 卵 泡 生 长 情 况 比 较 (x±s) Table 4 Comparison of follicular development between LE and natural group(x±s) 组 别 n 成 熟 卵 泡 数 / 个 HCG 日 E2 值 /pg/ml HCG 日 卵 泡 直 径 /mm HCG 日 内 膜 厚 度 /mm 卵 泡 生 长 天 数 /d 来 曲 唑 组 85 1.06±0.237 279.70±127.80 19.43±1.82 10.11±1.36 15.39±2.46 自 然 周 期 组 84 1.01±0.109 341.19±113.14 18.91±1.40 10.39±1.44 15.60±2.37 P 0.1 0.001 0.039 0.186 0.563 HCG 日 : 使 用 达 菲 林 或 HCG 诱 发 排 卵 日, 自 发 排 卵 者 以 LH 峰 值 日 为 HCG 日 3 讨 论 本 结 果 显 示 : 单 纯 低 剂 量 LE 促 排 卵 应 用 于 FET 内 膜 准 备, 临 床 结 局 优 于 HRT 内 膜 准 备 周 期, 可 以 达 到 与 自 然 周 期 相 同 的 临 床 效 果 由 于 LE 能 高 效 高 选 择 性 地 抑 制 体 内 芳 香 化 酶 活 性, 阻 碍 雄 激 素 向 雌 激 素 转 化, 降 低 体 内 雌 激 素 水 平, 从 而 解 除 雌 激 素 对 下 丘 脑 垂 体 的 负 反 馈, 增 加 体 内 促 性 腺 激 素 的 分 泌, 促 进 卵 泡 的 发 育 [8] ; 且 促 排 卵 过 程 中 不 作 用 于 雌 激 素 受 体, 当 卵 泡 生 长 雌 激 素 增 高 时 可 负 反 馈 抑 制 卵 泡 刺 激 素 (FSH) 分 泌, 从 而 抑 制 非 优 势 卵 泡 生 长, 诱 发 单 卵 泡 发 育 [10] ; 另 外 LE 口 服 吸 收 块,1 h 达 最 高 血 药 浓 度, 生 物 利 用 度 高 (99.9%), 半 衰 期 短 (45 h), 在 胚 胎 种 植 期 已 完 全 清 除, 故 安 全 有 效 [9] ; 使 用 LE 促 排 卵 时 对 子 宫 内 膜 及 宫 颈 黏 液 无 负 面 作 用 [11], 能 保 持 子 宫 内 膜 正 常 形 态 使 种 植 窗 期 间 胞 饮 突 表 达 充 分 [12], 且 可 增 加 整 合 素 α Ⅴ β3 的 表 达, 改 善 子 宫 内 膜 容 受 性 [13] 因 此,LE 是 冻 胚 移 植 内 膜 准 备 的 有 效 候 选 药 物, 因 其 与 自 然 周 期 一 样 诱 发 单 卵 泡 发 育 为 主, 故 临 床 经 过 及 结 局 与 自 然 周 期 相 似, 而 且 可 能 因 为 LE 对 子 宫 内 膜 容 受 性 的 积 极 作 用 使 其 在 冻 融 胚 胎 移 植 内 膜 准 备 中 应 用 后 临 床 结 局 优 于 激 素 替 代 周 期 本 资 料 结 果 还 显 示, 在 FET 内 膜 准 备 中, 单 纯 低 剂 量 LE(2.5 mg/d,5 d), 对 排 卵 障 碍 的 患 者 既 能 很 好 地 诱 发 单 卵 泡 发 育 又 有 较 高 的 排 卵 率 目 前 LE [12] 用 于 促 排 卵 的 剂 量 和 时 间 尚 无 统 一 标 准, 研 究 报 道 的 用 量 为 2.5~7.5 mg/d, 多 数 使 用 5 mg/d [12] 本 研 究 中 应 用 LE 的 剂 量 和 时 间 为 2.5 mg/d, 连 用 5 d, 其 中 82 个 周 期 诱 导 单 卵 泡 发 育, 另 有 3 个 周 期 发 育 卵 泡 2 个, 单 卵 泡 发 育 周 期 占 96.47%, 诱 导 排 卵 成 功 率 为 84.15.%, 略 高 于 以 往 研 究 [9,11] 报 道 的 LE 排 卵 成 功 率 75% 和 78.6% 可 能 与 其 入 组 的 患 者 构 成 比 不 同 有 关, 文 献 中 选 择 的 病 例 均 为 多 囊 卵 巢 综 合 症

单 纯 来 曲 唑 促 排 卵 在 冻 融 胚 胎 移 植 内 膜 准 备 中 的 临 床 疗 效 李 颂 军, 等 1237 (PCOS) 患 者, 而 本 组 病 例 除 PCOS 患 者 外, 还 包 括 一 部 分 月 经 周 期 >35 d 的 非 PCOS 患 者 另 外, 本 研 究 中 在 单 纯 使 用 LE 2.5 mg 诱 导 排 卵 时, 发 现 11 例 在 月 经 周 期 第 13 天 仍 无 优 势 卵 泡 的 患 者, 加 用 HMG 75~150 U 后 发 育 成 熟 卵 泡 1~3 个, 适 时 行 FET 后 有 5 例 获 临 床 妊 娠 ( 病 例 资 料 未 入 选 ), 还 有 5 例 双 侧 卵 巢 基 础 窦 卵 泡 数 均 >20 个 的 PCOS 患 者 使 用 LE 加 HMG 75~150 U 注 射 后 诱 导 排 卵 失 败, 改 行 替 代 周 期 ( 病 例 资 料 未 入 选 ) Pritts 等 [15] 认 为 当 诱 导 卵 泡 数 达 不 到 预 期 卵 泡 数 时 剂 量 可 以 增 加 至 10~12.5 mg, 卵 泡 发 育 数 与 剂 量 成 线 性 相 关, 且 剂 量 的 增 加 并 不 影 响 子 宫 内 膜 的 厚 度 笔 者 在 临 床 中 发 现 卵 巢 多 囊 样 改 变 严 重 ( 双 侧 窦 卵 泡 大 于 30 个 ) 和 月 经 周 期 大 于 2 个 月 的 PCOS 患 者,2.5 mg LE 可 能 诱 导 排 卵 失 败,LE 起 始 剂 量 至 少 需 5 mg/d, 但 这 些 低 剂 量 LE 诱 导 排 卵 失 败 的 患 者 是 否 加 大 LE 剂 量 后 可 以 成 功 诱 导 排 卵, 以 及 加 大 剂 量 后 是 否 仍 诱 发 单 卵 泡 发 育 仍 然 不 清 楚, 有 待 探 索 虽 然 LE 抑 制 了 雄 激 素 向 E2 的 转 化, 使 卵 泡 成 熟 时 E2 峰 值 低 于 自 然 周 期, 但 本 研 究 结 果 显 示 这 并 不 影 响 子 宫 内 膜 的 发 育 LE 组 HCG 日 E2 水 平 低 于 自 然 周 期 组, 而 HCG 日 及 移 植 日 子 宫 内 膜 厚 度 与 自 然 周 期 无 明 显 差 异, 与 自 然 周 期 不 同 的 是 子 宫 内 膜 在 卵 泡 早 中 期 生 长 缓 慢, 而 在 停 药 后, 卵 泡 晚 期 子 宫 内 膜 迅 速 增 长 这 与 报 道 的 LE 促 排 卵 周 期 子 宫 内 膜 在 停 药 后 呈 线 性 增 长 相 吻 合 [9] LE 组 最 大 成 熟 卵 泡 直 径 达 25 mm, 大 于 自 然 周 期 最 大 成 熟 卵 泡 直 径 23 mm, 平 均 成 熟 卵 泡 直 径 亦 大 于 自 然 周 期 组, 并 观 察 到 在 LE 促 排 卵 患 者 卵 泡 直 径 18 mm 时, 如 E2 200 pg/ml, 内 膜 <8 mm, 血 清 孕 酮 <0.8 ng/ml, 监 测 显 示 卵 泡 未 发 生 黄 素 化, 可 以 继 续 每 日 监 测, 子 宫 内 膜 可 以 在 1~2 d 内 迅 速 达 到 理 想 厚 度 ( 8 mm) 本 结 果 显 示, 根 据 LH 值 及 诱 发 排 卵 时 间 即 可 以 决 定 移 植 时 机 本 研 究 中 LE 周 期 及 自 然 周 期 移 植 时 机, 均 选 择 在 监 测 到 排 卵 后 3 d 移 植 3 d 胚 胎, 结 果 患 者 移 植 时 间 多 为 注 射 HCG 或 达 菲 林 后 第 4~5 天, 并 获 得 较 满 意 的 临 床 结 局 且 移 植 时 间 与 注 射 HCG 及 达 菲 林 时 LH 值 有 关, 如 LH>20 mu/ml, 多 于 注 射 后 次 日 排 卵, 第 4 天 移 植 3 d 胚 胎, 如 LH 20 mu/ml, 则 多 于 注 射 后 第 2 天 排 卵, 第 5 天 移 植 3 d 胚 胎 文 献 [16] 也 报 道 LE 加 HMG 促 排 卵 用 于 FET 时, 移 植 时 机 根 据 LH 值 及 注 射 HCG 或 达 菲 林 诱 发 排 卵 的 时 间 决 定, 若 LH>20 mu/ml,92~140 h 移 植 3~5 d 胚 胎 ; 若 LH 20 mu/ml, 则 于 诱 发 排 卵 后 104~152 h 移 植 而 本 研 究 结 果 显 示, 可 以 根 据 LH 值 及 注 射 药 物 诱 发 排 卵 时 间 分 别 选 择 第 4 或 第 5 天 移 植 3 d 胚 胎, 如 为 囊 胚 移 植 则 分 别 后 推 2 d 移 植, 这 样 就 减 少 了 患 者 就 诊 及 监 测 次 数 本 资 料 中 LE 促 排 卵 周 期 及 自 然 周 期 均 于 排 卵 后 予 地 屈 孕 酮 ( 达 芙 通, 荷 兰 ) 口 服 进 行 黄 体 支 持 至 妊 娠 8 周, 妊 娠 期 间 不 再 监 测 血 清 孕 酮 水 平 ; 如 果 发 生 LUFS 者 考 虑 可 能 发 生 黄 体 功 能 不 全 [16], 口 服 地 屈 孕 酮 的 同 时 加 用 黄 体 酮 20~40 mg/d 肌 内 注 射, 至 确 诊 妊 娠 后 根 据 孕 酮 水 平 调 整 用 药, 临 床 妊 娠 率 高 于 而 流 产 率 低 于 另 外 两 组 有 作 者 [17] 也 认 为 LE 加 HMG 促 排 卵 FET, 黄 体 支 持 组 妊 娠 率 显 著 高 于 非 黄 体 支 持 组 而 口 服 地 屈 孕 酮 简 单 易 行, 临 床 结 局 满 意, 故 可 以 常 规 使 用 作 为 黄 体 支 持, 且 黄 体 支 持 较 人 工 周 期 简 单 用 药 时 间 短 人 工 周 期 HRT 的 目 的 是 在 于 模 拟 自 然 周 期 排 卵 的 内 分 泌 状 态 准 备 内 膜, 需 要 在 较 长 一 段 时 间 内 用 大 剂 量 的 外 源 性 激 素 刺 激 内 膜 增 长, 移 植 后 需 继 续 大 剂 量 黄 体 酮 肌 注 进 行 黄 体 支 持, 相 对 自 然 周 期 其 药 物 费 用 较 高, 患 者 痛 苦 增 加, 依 从 性 降 低 [18] 但 对 于 自 然 周 期 和 促 排 卵 周 期 因 各 种 原 因 取 消 周 期 的 患 者, 仍 可 以 选 择 HRT 周 期 本 资 料 中 HRT 周 期 内 膜 厚 度 与 临 床 妊 娠 率 均 低 于 其 他 两 组, 而 有 研 究 [19] 报 道 自 然 周 期 与 HRT 周 期 内 膜 厚 度 及 临 床 妊 娠 率 无 明 显 差 异, 比 较 本 研 究 与 该 文 献 中 研 究 对 替 代 周 期 处 理 的 不 同 点 是, 本 研 究 在 HRT 周 期 中 内 膜 达 8 mm 以 上 时, 即 予 黄 体 酮 转 化 内 膜, 这 是 否 就 是 造 成 这 种 差 别 的 原 因, 有 待 进 一 步 研 究 由 于 本 组 病 例 研 究 不 是 随 机 对 照 试 验 以 及 病 例 数 的 限 制, 虽 然 观 察 组 与 对 照 组 之 间 入 选 病 例 在 一 般 资 料 及 基 本 情 况 等 方 面 无 明 显 差 异, 但 是 LE 周 期 组 与 HRT 周 期 组 自 然 周 期 组 病 例 没 有 完 全 随 机 化 分 组, 因 而 入 选 的 各 组 病 例 中 各 相 关 因 素 难 以 严 格 齐 同, 这 在 一 定 程 度 上 可 能 会 造 成 结 果 的 偏 倚, 这 些 均 有 待 严 格 的 随 机 对 照 试 验 (RCT) 研 究 设 计 进 一 步 验 证 参 考 文 献 1. 陈 士 岭, 孔 令 红, 黄 敏 珍. 冻 融 胚 胎 移 植 的 临 床 应 用 [ J]. 第 一 军 医 大 学 学 报, 2000, 20 (1): 74 76. CHEN Shiling, KONG Linghong, HUANG MinZhen. Clinical application of frozen-thawed embryo transfer[ J]. Journal of First Military Medical University, 2000, 20(1): 74 76. 2. Zhou F, Lin XN, Tong XM, et al. A frozen-thawed embryo transfer program improves the embryo utilization rate[ J]. Chin Med J (Engl), 2009, 122(17): 1974 1978. 3. Abbas A, Homa O, Shahnaz A. Can fresh embryo transfers be replaced

1238 中 南 大 学 学 报 ( 医 学 版 ), 2012, 37(12) http://www.csumed.org; http://xbyx.xysm.net by cryopreserved-thawed embryo transfers in assisted reproductive cycles? A randomized controlled trial[ J]. Assist Reprod Genet, 2010, 27(7): 357 363. 4. Cuzeloglu-Kayisli O, Basar M, Arici A. Basic aspects of implantation[ J]. Reprod Biomed Online, 2007, 15(6): 728 739. 5. 吴 畏, 冒 韵 东, 王 媁, 等. 不 同 内 膜 准 备 方 案 的 1372 个 冻 融 胚 胎 移 植 周 期 的 临 床 结 局 比 较 [ J]. 南 京 医 科 大 学 学 报 : 自 然 科 学 版, 2010, 30(10): 1469 147. WU Wei, MAO Yundong, WANG Wei, et al. Comparison of the effect of different endometrial preparation methods on the clinical outcome of 1 372 frozen-thawed embryos transfer[ J]. Acta Universitatis Medicinalis Nanjing. Natural Science, 2010, 30(10): 1469 1474. 6. Krusche CA, Herrler A, Classen-Linke I, et al. The progesterone antagonist onapristone retards he advanced endometrial transformation after gonadotropin imulationinrabbits[ J]. Steroids, 2000, 65(10/11): 773 782. 7. 王 庆 玲, 宋 娟, 陈 士 岭, 等. 体 外 受 精 治 疗 多 囊 卵 巢 综 合 症 与 仅 多 囊 卵 巢 不 孕 患 者 的 临 床 特 征 和 治 疗 结 局 分 析 [ J]. 南 方 医 科 大 学 学 报, 2009, 29(5): 962 965. WANG Qingling, SONG Juan, CHEN Shiling, et al. Analysis of the clinical outcomes of IVF-ET treatment in infertile patients with polycystic ovary syndrome or polycystic ovaries[ J]. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao, 2009, 29(5): 962 965. 8. Antonio R, Julio H, Jose L, et al. Use of letrozle in assisted reproduction: a systematic reviw and meta-analysis[ J]. Hum Reprod Update, 2008, 14(6): 571 582. 9. Healey S, Tan SL, Tulandi T, et al. Ef fects of letrozole on superovulation with gonadotropins in women undergoing Intrauterine insemination[ J]. Fertil Steril, 2003, 80(6): 1325 1329. 10. 耿 蔷, 郭 遂 群, 全 松, 等. 来 曲 唑 用 于 促 排 卵 对 卵 泡 发 育 和 子 宫 内 膜 影 响 的 临 床 观 察 [ J]. 实 用 医 学 杂 志, 2010, 26(12): 2209 2211. QIANG Geng, GUO Suiqun, QUAN Song, et al. Clinical observation of effects on follicular development and endometrium with letrozole for ovulation[ J]. The Journal of Practical Medicine, 2010, 26(12): 2209 2211. 11. Mitwally M, Casper R. Use an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to clomiphene citrate[ J]. Fertil Steril, 2001, 75(2): 305 309. 12. Badawy A, Abdel I, Abulatta M. Clomiphene citrate or letrozle for ovulation induction in women with polycystic ovarian syndrome:a prospective randomized trial[ J]. Fertil Steril, 2009, 92(3): 849 852. 13. Bao SH, Sheng SL, Peng YF, et al. Effects of letrozole and clomiphene citrate on the expression of HOXA10 and integrin alpha vbeta 3 in uterine epithelium of rats[ J]. Fertil Steril, 2009, 91(1): 244 248. 14. Cummins JM, Breen TM, Harrison KL, et al. A formula for scorring human enmbryo growth rates in in vitro fertilization: its value in predicting and in comparision with visual estimates of embryo quality[ J]. J In Vitro Fert Embryo Transf, 1986, 3(5): 284 295. 15. Pritts EA, Yuen AK, Sharma S, et al. The use of high dose letrozole in ovulation induction and controlled ovarian hyperstimulation[ J]. ISRN Obstet Gynecol, 2011:242864. 16. 洪 青 青, 蔡 任 飞, 匡 延 平, 等. 来 曲 唑 应 用 于 冻 融 胚 胎 移 植 内 膜 准 备 的 研 究 [ J]. 生 殖 与 避 孕, 2010, 30(7): 445 448. HONG Qingqing, CAI Renfei, KUANG Yanping, et al. Study on endometrial preparation with letrozole in frozen-thawed embryo transfer[ J]. Reproduction and Contraction, 2010, 30(7): 445 448. 17. 王 丽 娜, 乔 杰, 刘 平, 等. 卵 泡 黄 素 化 不 的 破 裂 周 期 胚 胎 解 冻 移 的 探 讨 [ J]. 中 国 妇 产 科 临 床 杂 志, 2007, 8(5): 349 352. WANG Lina, QIAO Jie, LIU Ping, et al. The analysis of the outcomes of frozen thawed embryo transfer in luteinized unruptured follicle cycles[ J]. Chinese Journal of Clinical Obstetrics and Gynecology, 2007, 8(5): 349 352. 18. Givens CR, Markun LC, Ryan IP, et al. Outcomes of natural cycles versus programmed cycles for 1677 frozen-thawed embryo transfer[ J]. Reprod Biomed Online, 2009, 19(3): 380 384. 19. 李 豫 峰, 朱 桂 金, 章 汉 旺, 等. 三 种 冻 融 胚 胎 移 植 内 膜 准 备 方 法 的 比 较 [ J]. 生 殖 与 避 孕, 2009, 29(2): 113 116. LI Yufeng, ZHU Guijin, ZHANG Hanwang, et al. Comparison of 3 methods of preparing endometrium for frozen-thawed embryo transfer[ J]. Reprodution and Contraction, 2009, 29(2): 113 116. ( 本 文 编 辑 郭 征 )