1744 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2016, 36(11) http://lcbl.amegroups.com doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2016.11.011 View this article at: http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.2095-6959.2016.11.011 STAT3 在艾滋病相关弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中的表达及意义 高波 1, 孙晶晶 2, 段月勋 3, 邓刚 1, 杨倩 4, 王霖 5 1, 潘云 (1. 大理大学附属医院病理科, 云南大理 671000;2. 云南省第一人民医院超声科, 昆明 650100; 3. 云南省传染病专科医院外科, 昆明 650301;4. 昆明市第一人民医院病理科, 昆明 650000; 5. 昆明市传染病医院病理科, 昆明 650200) [ 摘要 ] 目的 : 探讨 STAT3 在艾滋病相关弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (ADIS/HIV-related diffuse large B-cell lymphoma,hiv-dlbcl) 中的表达及意义 方法 : 收集 21 例 HIV-DLBCL 组织标本作为实验组 对照组 15 例标本, 分别为 6 例 HIV 阴性的 DLBCL(non-HIV-DLBCL) 4 例 HIV 阳性淋巴结反应性增生 (HIV-reactive hyperplasia,hiv-rh) 5 例 HIV 阴性淋巴结反应性增生 (non-hiv-rh) 采用免疫组化检测各样本中 STAT3 的表达情况, 并结合患者的临床病理因素分析 结果 :HIV-DLBCL 中 STAT3 总阳性表达率为 76.19%, 以胞核表达为主占 81.25%;non-HIV-DLBCL 中 STAT3 总阳性表达率为 66.67%, 以胞核表达为主占 50%; 两组总阳性率及核阳性率差异无统计学意义 (P>0.05) HIV-RH 和 non-hiv-rh 中,STAT3 仅表达于淋巴滤泡细胞 ;HIV-DLBCL 中 STAT3 表达率与良性病变组具有显著性差异 (P<0.05) STAT3 在 non-gcb 型 HIV-DLBCL 中的表达明显高于 GCB 型 HIV- DLBCL(P<0.01), 与性别 年龄 发病部位及临床分期等因素无关 (P>0.05) 结论:STAT3 在 HIV- DLBCL 和 non-hiv-dlbcl 中均呈高表达, 且以核表达为主, 提示 STAT3 过表达与 DLBCL 的发生有关 ;STAT3 表达与 HIV-DLBCL 的免疫表型有关, 因不同免疫表型 DLBCL 的预后存在差异, 提示 STAT3 可能是 HIV-DLBCL 的潜在预后标志物 [ 关键词 ] 艾滋病相关弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 ; 信号传导与转录激活因子 3; 免疫表型 Expression and significance of STAT3 in AIDS-related diffuse large B-cell lymphoma GAO Bo 1, SUN Jingjing 2, DUAN Yuexun 3, DENG Gang 1, YANG Qian 4, WANG Lin 5, PAN Yun 1 (1. Department of Pathology, Affiliated Hospital of Dali University, Dali Yunnan 671000; 2. Department of Ultrasonography, First People s Hospital of Yunnan Province, Kunming 650100; 3. Department of Surgery, Infectious Diseases Hospital of Yunnan Province, Kunming 650301; 4. Department of Pathology, First People s Hospital of Kunming, Kunming 650000; 5. Department of Pathology, Infectious Diseases Hospital of Kunming, Kunming 650200, China) Abstract Objective: To investigate the expression and significance of STAT3 in AIDS/HIV-related diffuse large B-cell 收稿日期 (Date of reception):2016 08 23 通信作者 (Corresponding author): 潘云,Email: panyun09@163.com 基金项目 (Foundation item): 云南省高校病理学科技创新团队计划支持项目 ( 云教科 [2014]22 号 ); 云南省临床重点专科建设项目 ( 云财社 [2012]311 号 ) This work was supported by Program for Innovative Research Team in University of Yunnan Province (Yun Jiao Ke [2014]22) and Program for Clinical Key Specialty of Yunnan Province (Yun Cai She [2012]311), P. R. China.
STAT3 在艾滋病相关弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中的表达及意义高波, 等 1745 Keywords lymphomas (HIV-DLBCL). Methods: The 21 cases of HIV-DLBCL were collected as the experiment group. The control group consisted of 5 cases of non-hiv-dlbcl, 4 cases of HIV-reactive hyperplasia (HIV-RH) and 5 cases of non-hiv-rh. The expression of STAT3 was detected by immunohistochemistry and analyzed in combination with clinicopathologic characteristics. Results: The total positive rate of STAT3 was 76.19% in HIV-DLBCL and 66.67% in non-hiv-dlbcl. Most DLBCL cells showed nuclear staining pattern and the nuclear positive rate was 81.25% in HIV-DLBCL and 50% in non-hiv-dlbcl. The difference of STAT3 expression between HIV- DLBCL and non-hiv-dlbcl was not statistically significant (P>0.05). STAT3 was expressed in lymphoid follicle cells in HIV-RH and non-hiv-rh tissues. There was significant difference of STAT3 expression between HIV-DLBCL and benign lesion (P<0.05). STAT3 expression in non-gcb HIV-DLBCL was significantly higher than that in GCB HIV-DLBCL (P<0.01). However, STAT3 expression had no correlation with sex, age, location of tumor and clinical stage (P>0.05). Conclusion: STAT3 was mainly located in nuclear and overexpressed in HIV- DLBCL and non-hiv-dlbcl, suggesting that STAT3 overexpression was involved in tumorigenesis of DLBCL. STAT3 expression was correlated with immunophenotype of DLBCL. As the prognosis was different in different immunophenotype subgroups, STAT3 may be the potential marker of prognosis for HIV-DLBCL. AIDS-related diffuse large B-cell lymphoma; signal transducer and activator of transcription 3; immunophenotype 艾滋病即获得性免疫缺陷综合征 (acquired immune deficiency syndrome,aids), 是指人类 免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 感染, 损害机体免疫功能, 并发机会性感 染及恶性肿瘤等临床表现的综合征 淋巴瘤是 [1] HIV 感染 /AIDS 的合并症之一, 流行病学资料显 示,AIDS 相关淋巴瘤 (AIDS-related lymphoma, ARL) 已取代 Kaposi 肉瘤, 成为了最常见的 AIDS [2] 相关恶性肿瘤 国外的流行病学疾病谱研究 发现,HIV/AIDS 患者发生 B 细胞非霍奇金淋巴 瘤 (B-cell non-hodgkin s lymphoma, B-NHL) 的 相对危险性高达普通人群的 60~200 倍 弥漫性 大 B 细胞淋巴瘤 (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) 约占 ARL 的 30%, 可原发于淋巴结内, 也 可原发于结外器官, 其临床过程呈高侵袭性 [3-4] 根据 DLBCL 免疫表型的不同, 可分为生发中心型 (germinal center B-cell like,gcb) 和非生发中心 型 (non-gcb) 信号传导和转录激活因子 3(signal transducers and activators of transcription 3,STAT3) 广泛表达 于各种细胞系与组织中, 调控细胞增殖 分化 衰老 凋亡等生理过程 STAT3 在多种肿瘤中呈 过表达或持续性活化状态, 其表达强度与肿瘤生 长 转移及预后有关 [5-6] 近年研究表明 STAT3 在 部分淋巴瘤中呈高表达, 但有关 STAT3 在 ARL 中表 [7] 达及作用机制的研究十分罕见 Katano 等报道过 1 例肺部 ARL 病例, 发现 HIV-1 能整合到 STAT3 第一 个外显子的上游, 插入的 HIV-1 病毒 DNA 5 长末端 重复序列缺失, 但 3 长末端重复序列比 STAT3 启动子具有更强的启动活性, 导致 STAT3 表达上调, 促进 B 细胞恶性增殖, 提示 STAT3 可能参与 AIDS 患者淋巴瘤的发生 本研究采用免疫组化法检测 HIV-DLBCL 组织中 STAT3 蛋白的表达情况, 探讨 STAT3 与 HIV-DLBCL 临床病理因素的相关性, 为进一步研究 ARL 的发病机制提供依据 1 材料与方法 1.1 标本采集收集 2008 2015 年云南省多家医院 ( 大理大学附属医院 云南省传染病院 昆明市传染病医院等 ) 的 HIV-DLBCL 手术或活检的石蜡标本 21 例 对照组 15 例石蜡标本也收集自上述医院, 分为 3 组, A 组为 6 例 HIV 阴性 DLBCL(non-HIV-DLBCL), B 组为 4 例 HIV 阳性淋巴结反应性增生 (HIV-reactive hyperplasia,hiv-rh),c 组为 5 例 HIV 阴性淋巴结反应性增生 (non-hiv-rh) 21 例 HIV-DLBCL 和 6 例 non-hiv-dlbcl 患者入院前均未进行治疗 按照 WHO 关于淋巴造血组织肿瘤的分类标准, 由大理大学附属医院病理科高年资医师对 HE 切片进行复核 该项研究获得大理大学伦理委员会的批准 1.2 一般资料 21 例 HIV-DLBCL 患者 : 男性 16 例, 女性 5 例 ; 年龄 29~66( 中位数 47.5) 岁, 其中 >60 岁者 4 例, 60 岁者 17 例 ; 原发于淋巴结内 15 例, 原发于结
1746 临床与病理杂志, 2016, 36(11) http://lcbl.amegroups.com 外 6 例 ; 免疫表型 :GCB 型 5 例,non-GCB 型 16 例 ; 临床分期 :Ⅰ~Ⅱ 期 8 例,Ⅲ~Ⅳ 期 13 例 对照组 : 男性 10 例, 女性 5 例 ; 年龄 27~72( 中位数 49.5) 岁 1.3 免疫组织化学所有石蜡标本以 4 µm 连续切片,65 恒温箱中烤片 1 h, 切片脱蜡水化, 抗原经 0.01 mol/l 的柠檬酸盐缓冲液 (ph6.0) 高压热修复, 以 Envision TM 二步法进行常规免疫组化染色 STAT3 鼠抗人单克隆抗体购自 Abcam 公司, 工作浓度为 1 1 600 二抗试剂 山羊封闭血清及 DAB 显色试剂盒均购自丹麦 Dako 公司 ; 其他抗体为即用型 二甲苯 无水乙醇 氯化钠 磷酸氢二钠 磷酸二氢钾 氯化钾 柠檬酸三钠 柠檬酸 甲醛 过氧化氢等试剂均购自天津风船化学试剂科技有限公司 以 PBS 代替一抗作阴性对照, 以 STAT3 表达阳性的尸检正常胰腺切片为阳性对照 1.4 结果判定于 400 倍显微镜下观察免疫组化染色结果, 以背景清晰, 细胞质 细胞核内有棕黄色颗粒为 STAT3 阳性表达的细胞, 每例观察 5 个不重叠视野, 对每个视野中阳性细胞进行计数, 阳性细胞比例 5% 判定为阳性,<5% 判定为阴性 1.5 统计学处理采用 SPSS17.0 统计学软件对数据进行处理, 计数资料比较采用 χ 2 检验,STAT3 表达与临床病理因素相关性分析采用 Fisher 确切概率法,P<0.05 认为具有统计学意义 2 结果 2.1 STAT3 蛋白的表达情况 STAT3 在 HIV-DLBCL 中的总阳性表达率为 76.19%, 对照 A 组 6 例 non-hiv-dlbcl 中 STAT3 总 阳性表达率为 66.67%, 提示 HIV-DLBCL 和 non- HIV-DLBCL 中均有 STAT3 蛋白的激活和过表达, 但表达差异无统计学意义 (P>0.05)( 表 1) 对照 B 组 HIV-RH 和对照 C 组 non-hiv-rh 中,STAT3 仅仅表 达于少量滤泡生发中心细胞, 而生发中心以外细 胞中不表达或散在表达, 阳性细胞比例 <5%, 判定 为 STAT3 阴性 HIV-DLBCL 与两组良性病变的 RH 中 STAT3 的表达差异均具有统计学意义 (P<0.05, P<0.01)( 图 1, 表 1) 2.2 STAT3 在阳性细胞中的定位情况 HIV-DLBCL 中 STAT3 阳性病例中, 以肿瘤细 胞胞核表达为主占 81.25%, 胞浆表达为主占 6.25%, 胞浆和胞核同时表达占 12.5% non-hiv-dlbcl 中 STAT3 阳性病例中, 以肿瘤细胞胞核表达为主占 50%, 胞浆和胞核同时表达占 50% STAT3 在两组 DLBCL 中均主要定位表达于细胞核中, 但核阳性率 差异无统计学意义 ( 表 2) 2.3 STAT3 表达与 HIV-DLBCL 临床病理因素的 相关性 STAT3 表达与 HIV-DLBCL 免疫表型有关 (P<0.01),non-GCB 型 DLBCL 中 STAT3 表达率显著 高于 GCB 型 DLBCL, 但 STAT3 表达与 HIV-DLBCL 患者的性别 年龄 发病部位及肿瘤临床分期无 明显相关性 (P>0.05)( 表 3) 表 1 STAT3 蛋白在 HIV-DLBCL 和对照组中的表达情况 Table 1 The expression of STAT3 in HIV-DLBCL and control samples 组别 n STAT3 表达情况阳性阴性 总阳性率 /% P 实验组 (HIV-DLBCL) 21 16 5 76.19* 对照 A 组 (non-hiv-dlbcl) 6 4 2 66.67 0.633 对照 B 组 (HIV-RH) 4 0 4 0 0.01 对照 C 组 (non-hiv-rh) 5 0 5 0 0.004 * 实验组与对照 B 组 对照 C 组中 STAT3 的阳性表达率差异具有统计学意义 *The difference of the positive expression rate of STAT3 between the experiment group and the control group B/C is statistically significant.
STAT3 在艾滋病相关弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中的表达及意义高波, 等 1747 A B C D 图 1 HIV-DLBCL 和 HIV-RH 组织的 HE 染色及 STAT3 的 EnvisionTM 二步法免疫组化染色结果 Figure 1 HE staining of HIV-DLBCL and HIV-RH tissues and the expression of STAT3 detected by Envision TM immunohistochemistry (A) HIV-DLBCL 组织 HE 染色 ( 400);(B) HIV-DLBCL 组织中 STAT3 呈阳性表达 ( 400);(C) HIV-RH 组织 HE 染色 ( 100); (D) HIV-RH 组织中 STAT3 呈阴性表达 ( 200) (A) HE staining of HIV-DLBCL ( 400); (B) positive expression of STAT3 in HIV-DLBCL ( 400); (C) HE staining of HIV-RH ( 100); (D) negative expression of STAT3 in HIV-RH ( 200). 表 2 STAT3 在阳性细胞中的定位情况 Table 2 The localization of STAT3 in positive cells 组别 阳性例数 STAT3 阳性信号定位胞核胞浆胞核 + 胞浆 核阳性率 /% P HIV-DLBCL 16 13 1 2 81.25 0.249 Non-HIV-DLBCL 4 2 0 2 50.00 表 3 STAT3 表达与 HIV-DLBCL 临床病理因素的相关性 Table 3 The correlation between STAT3 expression and clinicopathological factors of HIV-DLBCL 临床病理因素 n STAT3 表达情况阳性阴性 P 性别 0.553 男 16 13 3 女 5 3 2 年龄 1.000 >60 岁 4 3 1 60 岁 17 13 4 发病部位 0.598 结内 15 12 3 结外 6 4 2 免疫表型 0.004 GCB 5 1 4 Non-GCB 16 15 1 临床分期 0.606 Ⅰ~Ⅱ 期 8 7 1 Ⅲ~Ⅳ 期 13 9 4
1748 临床与病理杂志, 2016, 36(11) http://lcbl.amegroups.com 3 讨论 DLBCL 是一种具有高度异质性的侵袭性淋巴 瘤, 其临床特征 组织形态 免疫表型以及分子 遗传学特征各异 DLBCL 的分子发病机制错综复 杂, 常见染色体易位 体细胞突变 原癌基因扩 增 抑癌基因失活等 与 HIV 阴性淋巴瘤相比, ARL 的恶性程度更高, 多数患者在诊断时已处于病 变晚期, 预后很差, 化疗耐受性差, 缓解率低 [8] 虽然目前研究显示, 抗逆转录病毒药物和化疗药 物联合治疗使得 ARL 患者的生存期与 HIV 阴性淋巴 瘤患者接近 [9], 但 ARL 发病率并未降低, 且分子发 病机制尚不十分明确 STAT3 可被多种细胞因子 生长因子 致癌 因子激活, 与恶性肿瘤的发生发展密切相关 磷 酸化和非磷酸化的 STAT3 都可以结合到干扰素 γ 激 活序列 (GAS) 的 DNA 结合位点, 进而调节靶基因的 转录 [10] STAT3 在多类淋巴瘤中呈过表达, 但其在 [11] HIV-DLBCL 中的作用机制尚不清楚 Wu 等的研 究证实,74 例 DLBCL 中 STAT3 表达率高达 89.19%, 其中 STAT3 胞核强阳表达率为 25.7%,P-STAT3( 磷 酸化 STAT3) 胞核强阳表达率为 32.4%, 且核强阳 与预后差有关 ;non-gcb 型 DLBCL 中 STAT3 表达 明显高于 GCB 型 DLBCL, 表明 STAT3 表达与分子 [12] 分型具有一定相关性 Vajpayee 等的研究发现 17 例原发性中枢神经系统 DLBCL 中缺乏 STAT3 的表 [13] 达 Lin 等的研究显示 80 例 DLBCL 中 P- STAT3 的 [11] 表达率仅为 28.8% 本研究与 Wu 等的研究结果 较为一致,non-HIV-DLBCL 中 STAT3 阳性表达率 为 66.67%, 胞核表达为主占 50% 目前国内外尚 无关于 STAT3 在 HIV-DLBCL 中表达情况的研究报 道 本研究发现 HIV-DLBCL 中 STAT3 阳性表达率 为 76.19%, 以胞核表达为主占 81.25%, 与良性病变 组的表达差异具有统计学意义 ;non-gcb 型 HIV- DLBCL 中 STAT3 的表达率明显高于 GCB 型 HIV- DLBCL 据报道 [14], 不同免疫表型 DLBCL 的预后 存在差异,non-GCB 型 DLBCL 的预后较差, 本研 究结果提示 STAT3 可能是 HIV-DLBCL 的潜在预后 标志物 研究表明 : 靶向作用于 STAT3 信号通路对于 [15] 治疗 DLBCL 具有积极的作用 Ma 等发现尽管 GCB 型和 non-gcb 型 DLBCL 中 JAK/STAT 信号通路 表达具有差异, 但表达 p- STAT3 的细胞对多靶点 [16] 酪氨酸酶抑制剂 (Cerdulatinib) 都很敏感 Lyu 等 研究发现细胞融合毒素 rgel/blys 能抑制 DLBCL 中 STAT3 磷酸化, 下调 STAT3 靶基因 c-myc p21 Mcl-1 和 Bcl-x(L), 介导细胞生长抑制 细胞周期 G-1 期阻滞和凋亡, 认为 rgel/blys 可作为对传统 化疗方案产生耐药性的侵袭性 DLBCL 的候选治疗 [17] 方案 Scuto 等在小鼠体内 non-gcb 型 DLBCL 异 种移植瘤模型中用特异性 shrna 直接下调 STAT3 表 达, 抑制肿瘤生长, 介导细胞凋亡, 并抑制微环 境的促瘤作用 本研究中 STAT3 在 HIV-DLBCL 和 non-hiv- DLBCL 中均呈高表达, 且以胞核表达为主, 提示 STAT3 的激活与部分 DLBCL 的发生有关, 靶向抑 制 STAT3 也可能成为治疗 HIV-DLBCL 的新的有效 途径 但由于 HIV-DLBCL 样本资源极其稀少, 收 集困难, 导致本研究中病例样本量较小, 尚未发 现 HIV 阳性和阴性肿瘤中 STAT3 表达的差异性, 后 续研究中我们将扩大样本量, 并在分子水平上针 对 HIV 进行研究, 以进一步深入探讨 STAT3 在 HIV- DLBCL 和 non-hiv-dlbcl 发病机制中的作用 参考文献 1. Mahe E, Ross C, Sur M. Lymphoproliferative Lesions in the Setting of HIV Infection: A Five-Year Retrospective Case Series and Review[ J]. Patholog Res In, 2011, 2011: 618760. 2. Bibas M, Antinori A. EBV and HIV-Related Lymphoma[ J]. Mediterr J Hematol Infect Dis, 2009, 1(2): e2009032. 3. Levine AM. AIDS-related lymphoma[ J]. Semin Oncol Nurs, 2006, 22(2): 80-89. 4. 潘云, 李正金. 人免疫缺陷病毒感染获得性免疫缺陷综合征相 关淋巴瘤 [ J]. 中华病理学杂志, 2012, 41(6): 421-424. PAN Yun, LI Zhengjin. Human immunodeficiency virus (HIV) acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-related lymphoma[ J]. Chinese Journal of Pathology, 2012, 41(6): 421-424. 5. Yang J, Chatterjee-Kishore M, Staugaitis SM, et al. Novel roles of unphosphorylated STAT3 in oncogenesis and transcriptional regulation[ J]. Cancer Res, 2005, 65(3): 939-947. 6. Bromberg J. Stat proteins and oncogenesis[ J]. J Clin Invest, 2002, 109(9): 1139-1142. 7. Katano H, Sato Y, Hoshino S, et al. Integration of HIV-1 caused STAT3- associated B cell lymphoma in an AIDS patient[ J]. Microbes Infect, 2007, 9(14-15): 1581-1589. 8. 左淑波, 鲍慧铮. 获得性免疫缺陷综合征相关非霍奇金淋巴瘤 4 例 [ J]. 中国老年学杂志, 2012, 32(24): 5556-5558. ZUO Shubo, BAO Huizheng. 4 cases of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-related non-hodgkin's lymphoma[ J]. Chinese Journal of Gerontology, 2012, 32(24): 5556-5557.
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