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第一節 研究動機與目的

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中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会 肺癌免疫治疗 上海交大附属胸科医院 姜丽岩 L o g o Academic Committee of Thoracic Oncology Society of CMEA

声明 Centre of Excellence 本专委会 ( 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会 ) 制作的幻灯以学术交流为目的, 所有幻灯著作权均为本专委会所拥有, 本专委会拥有所有法定权利 任何个人或组织不得未经本专委会许可转载或挪作他用 ; 如需转载或他用, 需 征得本专委会许可, 并在转载时请保持相关内容完整性, 并标注出处 ( 专委会 幻灯出处 编辑者署名等 ) 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会

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肿瘤免疫治疗发展历程 发现树突状细胞 IFN-α 批准用于恶性黑色素瘤辅助治疗 Pembrolizumab 和 nivolumab 批准用于晚期恶性黑色素瘤 Atezolizumab 批准用于晚期膀胱癌 肿瘤特异单抗 Abs 过继性 T- 细胞免疫治疗 BCG 批准用于膀胱癌 发现免疫检查点抑制剂 第一个免疫治疗药物批准用于前列腺癌 (sipuleucel-t) Nivolumab 批准用于 RCC Nivolumab 批准用于 HL 1970s 1980s 1990s 2000s 2011 2014 2015 2016 发现免疫组分导致恶性黑色素瘤肿瘤退缩 克隆出第一个肿瘤相关抗原 (MAGE-1) IL-2 批准用于 RCC 和恶性黑色素瘤 ( 美国 ) 第一个免疫检查点抑制剂 (ipilimumab) 批准用于晚期恶性黑色素瘤 Nivolumab 批准用于 NSCLC Pembrolizumab 批准用于 PD-L1+ NSCLC Atezolizumab y 已经获批用于 PD- L1+ NSCLC

肿瘤免疫反应过程中的调节机制 4 T 细胞归巢 (CTLs) 3 启动与激活 ( 抗 PD-L1 抗 PD-1 CTLA4 抗 CD137 IL-2 IL-12) 血管 5 T 细胞浸润至肿瘤内部 ( 抗 VEGF) 2 肿瘤抗原表达 ( 疫苗 IFN-α GM-CSF 抗 CD40 TLR 拮抗剂 ) 淋巴管 肿瘤 6 T 细胞识别肿瘤细胞 (CARs) 1 肿瘤细胞抗原释放 ( 化疗 放疗 靶向治疗 ) 7 杀灭肿瘤细胞 ( 抗 PD-L1 抗 PD- 1 IDO 抑制剂 ) Chen & Mellman. Immunity 2013.

抗 PD-L1 与抗 PD-1 并不完全相同 Anti-PDL1 靶向抑制 PD-L1, 能够阻断肿瘤细胞和 PD- 1/B7.1 的协同抑制信号, 从而防止其下调 T 细胞活性 1,2,3 Anti-PD1 靶向抑制 PD-1, 能够阻断肿瘤细胞与 PD-1 之间的协同抑制信号, 但仍保留肿瘤细胞与 B7.1 之间的交互作用 1,2,3 肿瘤细胞 PD-L1 X 保留 PD-L2/PD-1 交互作用, 最小限度保持免疫稳态, 这种交互可能有助于预防自身免疫性反应, 尤其是在肺部 1 PD-1 B7.1 B7.1 PD-L1 X T 细胞 PD-1 PD-L2 巨噬细胞 肿瘤细胞 PD-L1 X 阻断 PD-L2/PD-1 交互作用会影响免疫稳态, 有增加自身免疫反应的潜在可能 1,4 PD-1 B7.1 B7.1 PD-L1 T 细胞 X 巨噬细胞 PD-1 PD-L2 Atezolizumab, durvalumab,avelumab Nivolumab,pembrolizumab 1.Herbst, et al. Nature 2014; 2. Chen, et al. Clin Cancer Res 2012; 3. Brown, et al. J Immunol 2003; 4. Akbari, et al. Mucosal Immunol 2010; 5. Latchman, et al. Nat Immunol 2001;6. Matsumoto, et al. Biochem Biophys Res Commun 2008.

PD-L1/PD-1 抑制剂一览 Atezolizumab Nivolumab Pembrolizuma b Durvalumab 公司 商品名 分类 mab (IgG1) mab (IgG4) mab (IgG4) mab (IgG1) 靶点 PD-L1 PD-1 PD-1 PD-L1 剂量 1200mg Q3W 3mg/kg Q2W 2mg/kg Q3W 20mg/kg Q4W 用法 Intravenous infusion Intravenous infusion Intravenous infusion Intravenous infusion

PD-L1 表达水平的检测方法与标准并不统一 Atezolizumab Nivolumab Pembrolizum ab Durvalumab 检测抗体 1 SP142 2 28-8 1 22C3 1 SP263 3 IHC 平台 1 Ventana 1 Dako 1 Dako 1 Ventana 3 检测细胞 IC and TC 1,2 TC 1 TC 1 TC 1 16%* 2 PD-L1+ as 5% of TCs PD-L1+ as 50% of TCs PD-L1+ as 25% of TCs PD-L1 表达水平在 NSCLC 中的分布 37%* 2 ~46% 1 ~25% 1 ~48% 4 68%* 2 *TC3 or IC3 = TC 50% or IC 10% PD-L1+; TC2/3 or IC2/3 = TC or IC 5% PD-L1+; TC1/2/3 or IC1/2/3 = TC or IC 1% PD-L1+; TC0 and IC0 = TC and IC < 1% PD-L1+, respectively 1.Kerr, et al. J Thorac Oncol 2015; 2. Fehrenbacher, et al. Lancet 2016; 3.Rebelatto, et al. ASCO 2015; 4. Rizvi, et al. ASCO 2015

免疫治疗的机制 免疫单药治疗 二线应用 一线应用 免疫联合用药 联合化疗 双免疫联合 联合抗血管生成 免疫治疗的 biomarker

在晚期 NSCLC 二线治疗中的应用

POPLAR: Atezolizumab 对比多西他赛 2/3 线治疗 NSCLC 的 II 期临床研究 转移性或局部晚期 NSCLC(2L/3L) 经过含铂化疗治疗进展 N=287 R 1: 1 Atezolizumab 1200mg IV q3w 多西他赛 75 mg/m 2 q3w 主要研究终点 :OS ( 此处更新汇报 2015 年 12 月 1 日最少随访 20 个月的数据, 具有 200 个事件 ([EPR] 70%; ) * 肿瘤提前使用 SP142 IHC 检测 PD-L1 表达且由低到高进行评分 (0-3); 基因表达使用 Fluidigm 平台进行分析 David A, et al. ASCO 2016 Abstract 9028.

OAK: Atezolizumab 对比多西他赛 2/3 线治疗 NSCLC 的 III 期临床研究 Fabrice Barlesi, et al. ESMO 2016 Abstract LAB44.

Atezolizumab 相比化疗显著延长 OS(ITT 人群 ) Fabrice Barlesi, et al. ESMO 2016 Abstract LAB44.

Atezolizumab 在不同 PD-L1 表达水平下均可显著延长生存, 降低死亡风险 Fabrice Barlesi, et al. ESMO 2016 Abstract LAB44.

Atezolizumab 在不同组织学类型下均可显著延长总生存 Fabrice Barlesi, et al. ESMO 2016 Abstract LAB44.

Nivolumab vs Docetaxel 用于既往治疗后的晚期 NSCLC III 期研究 CheckMate 017 [1] IIIb/IV 期 SQ NSCLC, 既往接受过一线含铂治疗, ECOG PS 0/1 (N = 272) Nivolumab 3 mg/kg IV q2w (n = 135) Docetaxel 75 mg/m 2 IV q3w (n = 137) 治疗直至疾病进展或毒性不耐受 IIIB/IV 期 non-sq NSCLC 一线含铂治疗失败后, ECOG PS 0/1 (N = 582) 主要研究终点 : OS CheckMate 057 [2] Nivolumab 3 mg/kg IV q2w (n = 292) Docetaxel 75 mg/m 2 IV q3w (n = 290) 治疗直至疾病进展或毒性不耐受 1.Brahmer J, et al. N Engl J Med. 2015;373:123-135. 2.Borghaei H, et al. N Engl J Med. 2015;373:1627-1639.

OS estimate OS estimate CheckMate 017/057:OS(2 年随访 ) CheckMate 017 ( 鳞状 NSCLC) CheckMate 057 ( 非鳞 NSCLC) 1.0 Nivolumab (n=135) 1.0 Nivolumab (n=292) 0.8 Docetaxel (n=137) HR=0.62 (95% CI 0.47 0.80) 0.8 Docetaxel (n=290) HR=0.75 (95% CI 0.63 0.91) 0.6 0.6 0.4 0.4 0.2 0.2 0 6. 0 9. 2 0 6 12 18 24 Time (months) 0 9. 5 12.2 30 36 42 0 6 12 18 24 30 36 42 Time (months) Nivolumab (n=135) Docetaxel (n=137) Nivolumab (n=292) Docetaxel (n=290) 12-month OS rate, % 42 24 12-month OS rate, % 51 39 24-month OS rate, % 23 8 24-month OS rate, % 29 16 Borghaei, et al. ASCO 2016

Atezolizumab 与 nivolumab 比较 非鳞 NSCLC 鳞状 NSCLC POPLAR 亚组 (atezolizumab) CheckMate 057 ITT (nivolumab) POPLAR 亚组 (atezolizumab) CheckMate 017 ITT (nivolumab) 56 51 41 39 44 42 37 29 33 28 33 23 Roche data on file Smith, et al. ASCO 2016; Reckamp, et al. WCLC 2015 Borghaei, et al. N Engl J Med 2015; Borghaei, et al. ASCO 2016

KEYNOTE-010: PEMBRO 用于既往治疗后 PD-L1+ 晚期 NSCLC 基于 ECOG PS 0 vs 1, 区域 ( 东亚 vs 非东亚 ), PD-L1 TPS 50% vs 1% to 49% 进行分层 局部晚期或转移性 NSCLC PD-L1 TPS 1 ECOG PS 0-1 无脑转移 (N = 1034) 主要研究终点 *: PFS, OS 次要研究终点 *: ORR, DoR, 安全性 Pembrolizumab 2 mg/kg q3w for 24 wks (n = 345) Pembrolizumab 10 mg/kg q3w for 24 wks (n = 346) Docetaxel 75 mg/m 2 q3w per local guidelines (n = 343) * 在 PD-L1 TPS 1% 以及 50% 人群中均分析 Herbst R, et al. Lancet. 2015;[Epub ahead of print].

KEYNOTE-010: PD-L1 TPS 50% 人群的 OS Treatment Arm Median (95% CI), Mos HR* (95% CI) P Value Pembro 2 mg/kg 14.9 (10.4-NR) 0.54 (0.38-0.77).0002 Pembro 10 mg/kg 17.3 (11.8-NR) 0.50 (0.36-0.70) <.0001 Docetaxel 8.2 (6.4-10.7) -- -- *Comparison of pembrolizumab vs docetaxel. Herbst R, et al. Lancet. 2015;[Epub ahead of print].

KEYNOTE-010: 不同亚组患者的 OS(PD-L1 TPS 1%*) 亚组事件数 / 患者数, n HR (95% CI) 总体性别男性女性 年龄 < 65 岁 ³ 65 岁 ECOG PS 0 1 PD-L1 TPS 50% 1% to 49% 肿瘤组织留存新鲜组织类型鳞癌腺癌 EGFR 状态突变型野生型 521/1033 332/634 189/399 317/604 204/429 149/348 367/678 204/442 317/591 266/455 255/578 128/222 333/708 46/86 447/875 *Data for the pembrolizumab doses were pooled. 0.67 (0.56-0.80) 0.65 (0.52-0.81) 0.69 (0.51-0.94) 0.73 (0.52-1.02) 0.63 (0.51-0.78) 0.74 (0.50-1.09) 0.63 (0.50-0.79) 0.1 1 10 Favors Pembrolizumab 0.63 (0.50-0.79) 0.76 (0.57-1.02) 0.53 (0.40-0.70) 0.76 (0.60-0.96) 0.70 (0.54-0.89) 0.64 (0.50-0.83) 0.88 (0.45-1.70) 0.66 (0.55-0.80) Favors Docetaxel Herbst R, et al. Lancet. 2015;[Epub ahead of print].

免疫治疗重要后线治疗数据总结 OAK (PhIII) 1 2/3L atezo vs doc (n=850) CheckMate 017 (PhIII) 2,3 2L nivo vs doc (n=272) CheckMate 057 (PhIII) 4 2/3L nivo vs doc (n=582) KEYNOTE-010 (PhII/III) 5 2L pembro vs doc (n=1033) 组织类型不限鳞癌非鳞癌不限 PD-L1 选择否否否是 (TPS 1%) HR 0.73 (p=0.0003) HR 0.95 HR 0.62 HR 0.63 HR 0.72 HR 0.92 (p=0.0004)* (p=0.0008)* (p<0.001) ǁ (p=0.39)** HR 0.71 (p=0.0008) HR 0.88 (p=0.07) HR 0.61 (p<0.0001) HR 0.79 (p=0.004) 13.8 9.6 9.2 12.2 9.4 10.4 12.7 8.5 4.0 2.8 6.0 3.5 2.8 2.3 4.2 3.9 4.0 4.0 ORR, % Atezo 14% vs doc 13% Nivo 20% vs doc 9% Nivo 19% vs doc 12%** AE Atezo OS Doc OS Atezo PFS Doc PFS G3 4 治疗相关 AEs: 15 vs 43% Nivo OS Doc OS Nivo PFS G3 4 治疗相关 AEs: 8 vs 56% Doc PFS Nivo OS Doc OS Nivo PFS G3 4 治疗相关 AEs: 10 vs 54%** Doc PFS Pembro 2mg/kg OS Pembro 10mg/kg OS Doc OS Pembro 2mg/kg PFS Pembro 10mg/kg PFS Pembro 2mg/kg 18% vs pembro 10mg/kg 18% vs doc 9% Grade 3 5 治疗相关 AEs: 13% pembro 2mg/kg vs 16% pembro 10mg/kg vs 35% doc Doc PFS Data cut-offs of *August 2015, December 2014, June 2015, ǁ July 2015 or **March 2015; Phase III dose: 2mg/kg Q3W and 10mg/kg Q3W Tumour proportion score (TPS) is the proportion of viable tumour cells showing partial or complete membrane PD-L1 expression 1. Fabrice Barlesi, et al. ESMO 2016; 2. Reckamp, et al. WCLC 2015; 3. Brahmer, et al. N Engl J Med 2015; 4. Borghaei, et al. N Engl J Med 2015; 5. Herbst, et al. Lancet 2015.

在晚期 NSCLC 一线治疗中的应用

Keynote 024: Pembrolizumab 对比化疗一线治疗 PD-L1 TPS 50%NSCLC 的 3 期研究 因疾病进展而交叉的患者需要接受盲法的独立的中央影像学评估, 并且符合所有的安全标准出现影像学进展的患者可以继续接受治疗如果没有出现临床症状的改变 Martin Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8

Pembrolizumab 相比化疗显著降低疾病进展风险 Martin Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8

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Checkmate 026: Nivolumab 对比化疗一线治疗 PD-L1+NSCLC 的 III 期研究 在独立影像学评估为疾病进展后允许交叉 Mark A. Socinski, et al. ESMO 2016 Abstract LBA7

Nivolumab 与化疗相比,IRRC 评估的 PFS 和 OS 在 5% PD-L1+ 人群无统计学差异 Mark A. Socinski, et al. ESMO 2016 Abstract LBA7

ORR,% BIRCH: Atezolizumab 一线及多线治疗 Atezo 治疗 PD-L1+ (TC2/3 和 / 或 IC2/3) NSCLC 的单臂 II 期研究 中位反应持续时间 (DoR): TC3 或 IC3 接受 3 线治疗为 7 个月, 接受 1 线或 2 线治疗未报道 绝大多数有效患者仍在持续缓解中 26 24 27 19 17 Besse, et al. ECC 2015. Abstract 16LBA

JAVELIN: Avelumab 一线治疗 开放 剂量递增 Ib 期研究, 治疗初治晚期转移性 NSCLC: avelumab 10 mg/kg Q2W 百分比, % 18.7 45.3 耐受性好,3/4 级 AEs 发生率低 治疗相关 AEs: 56.6%( 3/4 级 9% ) 无治疗相关死亡 1.3 Verschraegen CF, et al. ASCO 2016. Abstract 9036.

Durvalumab 一线治疗 NSCLC 剂量递增 / 剂量扩展 I/II 期研究, durvalumab :10 mg/kg Q2W 治疗初治 PD-L1+ NSCLC ORR: 27% (N = 59); PD-L1 高表达为 29%(n = 49); PD-L1 低表达或阴性为 11% (n = 9) Antonia SJ, et al. ASCO 2016. Abstract 9029.

ORR, % PD-L1/PD-1 抑制剂单药一线数据总结 BIRCH PhII NSCLC (1L cohort) Atezo (n=139) FIR PhII NSCLC (1L cohort) Atezo (n=31) CheckMate 026 PhIII 1L NSCLC Nivo (n=154) KEYNOTE- 024 PhIII 1L NSCLC Pembro (n=305) NCT01693562 PhI/II 1L NSCLC Durvalumab (n=59) JAVELIN PhIb 1L NSCLC Avelumab (n=75) TC2/3 or IC2/3 TC2/3 or IC2/3 PD-L1 5% TPS 50% PD-L1 <25% PD-L1 25% PD-L1 <1% PD-L1 1% n 139 31 154 27 9 49 10 35 45 19 26 26 11 29 0 20 Grade 3 4 治疗相关 AEs 9% 6% 17.6% 26% 10%* 9% 参考文献 Besse, et al. ECC 2015 Spigel, et al. ASCO 2015 Socinski, et al. ESMO Reck, et al. ESMO 2016 Antonia, et al. ASCO 2016 (abstract 9029) Verschraegen, et al. ASCO 2016 (abstract 9036) *n=59 for safety

抗 PD-L1 vs PD-1 安全性比较 荟萃分析 16 项研究 (N=4,440) 9 项抗 PD-1 单抗 (N=2,845):nivolumab, pembrolizumab 7 项抗 PD-L1 单抗 (N=1,595):atezolizumab, durvalumab, avelumab 发生率,% PD-1 抑制剂 PD-L1 抑制剂 P 值 毒性反应 所有 AEs 72 82 0.13 3-5 级 AEs 15 26 0.06 乏力 ( 任何级别 ) 18 22 0.4 腹泻 ( 任何级别 ) 7 9 0.7 皮疹 ( 任何级别 ) 7 6 0.5 自身免疫反应 所有免疫相关 AEs 11 7 0.3 3-5 级 AEs 3 2 0.4 甲状腺功能低下 ( 任何级别 ) 7 9 0.7 肺炎 ( 任何级别 ) 3.6 2.2 0.15 结肠炎 ( 任何级别 ) 1 0 0.1 Pillal, et al. ASCO 2016

免疫治疗的机制 免疫单药治疗 二线应用 一线应用 免疫联合用药 联合化疗 双免疫联合 联合抗血管生成 免疫治疗的 biomarker

免疫联合治疗的机理 4 T 细胞归巢 (CTLs) 3 启动与激活 ( 抗 CTLA4 抗 CD137 抗 OX40 抗 CD27 IL-2 IL-12) 血管 5 T 细胞浸润至肿瘤内部 ( 抗 VEGF) 2 肿瘤抗原表达 ( 疫苗 IFN-α GM-CSF 抗 CD40 TLR 拮抗剂 ) 淋巴管 肿瘤 6 T 细胞识别肿瘤细胞 (CARs) 1 肿瘤细胞抗原释放 ( 化疗 放疗 靶向治疗 ) 杀灭肿瘤细胞 ( 抗 PD-L1 抗 PD-1 IDO 抑制剂 ) 7 Chen & Mellman. Immunity 2013.

KEYNOTE-021 : Pembrolizumab 联合治疗队列 A-C(I 期 ) Cohort A: Pembrolizumab + carboplatin + paclitaxel (n=25) Maintenance pembrolizumab IIIB/IV 期 NSCLC 未接受过全身治疗 ECOG PS 0 1 (n=308) Cohort B: Pembrolizumab + carboplatin + paclitaxel + bevacizumab (n=25) Maintenance pembrolizumab + bevacizumab Cohort C: Pembrolizumab + carboplatin + pemetrexed (n=24) Maintenance pembrolizumab + pemetrexed 主要终点 ORR 次要终点 OS PFS DoR Pembrolizumab dose: 2 or 10mg/kg i.v. q3w; carboplatin dose: AUC 6 i.v. (cohorts A & B), AUC 5 i.v. (cohort C); paclitaxel dose: 200mg/m 2 i.v. q3w; bevacizumab dose: 15mg/kg i.v. q3w; pemetrexed dose: 500mg/m 2 i.v. q3w Gadgeel, et al. ASCO 2016

Change from baseline SLD, % Change from baseline SLD, % Change from baseline SLD, % KEYNOTE-021: 缓解率和安全性 40 20 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 * PD-L1 TPS 1% PD-L1 TPS <1% Missing * * PD-L1 TPS 1% PD-L1 TPS <1% PD-L1 TPS 1% PD-L1 TPS <1% * * * * * * * ORR 52% * ORR 48% ORR 71% * * * * * * * * * * * * * * AEs, % Grade Total Cohort A: pembro + carbo + pac (n=25) Any Any 16 结肠炎 2 4 小肠结肠炎 2 4 甲状腺功能减低 2 4 肺炎 1 4 丘疹 3 4 Cohort B: pembro + carbo + pac + bev (n=24*) Any Any 38 甲状腺功能减低 1 8 甲状腺功能减低 2 8 结肠炎 2 4 甲状腺功能亢进 1 4 虹膜炎 2 4 胰腺炎 3 4 肺炎 3 4 甲状腺炎 2 4 Cohort C: pembro + carbo + pem (n=24) Any Any 29 甲状腺功能减低 2 12 结肠炎 1 4 结肠炎 3 4 肾上腺功能不全 1 4 甲状腺功能亢进 1 4 中毒性表皮坏死松解症 3 4 *1 patient withdrew before receiving treatment and is not included in the safety analysis *Patients with TPS 50% Gadgeel, et al. ASCO 2016

KEYNOTE-021: Pembrolizumab 联合化疗队列 G(II 期 ) Langer, et al.esmo 2016

KEYNOTE-021: 客观缓解率 Langer, et al.esmo 2016

KEYNOTE-021:PFS 和 OS Langer, et al.esmo 2016

发生率 15% 的治疗相关 AE Langer, et al.esmo 2016

CheckMate 012: Nivolumab 联合 Ipilimumab 一线治疗晚期 NSCLC 的 I 期研究 首要研究终点 : 安全性和耐受性 次要研究终点 :ORR(RECIST v1.1),24 周的 PFS 率 探索性终点 :OS, 不同 PD-L1 表达的疗效分析 Nivo-ipil 联用的安全性和耐受性被证明在低频 ipi 给药的方式中更佳 Nivo 3mg/Kg 在既往的研究中显示出更好的临床疗效 这里, 我们将报道 nivo 3mg/Kg 加 ipi 组合的更长时间随访的结果 b Hellmann, et al. ASCO 2016

CheckMate 012: 安全性 Nivolumab 3mg/kg q2w + ipilimumab 1mg/kg q12w (n=38) Nivolumab 3mg/kg q2w + ipilimumab 1mg/kg q6w (n=39) Nivolumab 3mg/kg q2w (n=52) Any grade Grade 3 4 Any grade Grade 3 4 Any grade 治疗相关 AEs, % 82 37 72 33 71 19 Grade 3 4 治疗相关 AEs 导致治疗中断, % 11 5 13 8 10 10 没有治疗相关死亡 导致中断的治疗相关性 3-4 级 AEs 患者中有 1/3 的比例发生在先前的联合组应用较高剂量或较高频率的伊匹单抗 联合用药数据截止 2016 年 2 月 ; 单药数据截止 2015 年 3 月 Hellmann, et al. ASCO 2016

ORR(%) CheckMate 012: PD-L1 表达与疗效 77 52 17 14 44 32 35 26 28 20 18 18 13 12 总体 < 1% 1% 5% 10% 25% 50% PD-L1 表达 Matthew Hellmann. Abs 3001 ASCO 2016.

ORR(%) ORR(%) CheckMate 012: 吸烟和 EGFR 突变与疗效 吸烟状态 EGFR 突变状态 11 11 65 41 从不吸烟 偶尔 / 既往吸烟 11 11 65 41 EGFR 突变 EGFR 野生 Matthew Hellmann. Abs 3001 ASCO 2016.

Atezolizumab 联合化疗一线治疗 Maximum SLD reduction from baseline (%) Change in SLD from baseline (%) Change in SLD from baseline (%) Change in SLD from baseline (%) Atezolizumab + carboplatin + paclitaxel (n=8) Atezolizumab + carboplatin + pemetrexed (n=17) Atezolizumab + carboplatin + nab-paclitaxel (n=16) 100 50 CR PR PD SD 100 50 CR PR PD SD 100 50 CR PR PD SD 0 50 16 22 23 25 43 45 64 0 50 9 7 12 31 31 38 41 42 47 50 53 57 57 57 58 69 0 50 11 9 17 21 21 22 43 100 84 100 100 67 72 72 76 86 87 100 100 ORR = 50.0% (4/8) ORR = 76.5% (13/17) ORR = 56.3% (9/16) 100 80 60 40 20 0 PR/CR (n=4) SD (n=4) Progression* Discontinued New lesion 100 80 60 40 20 0 PD (n=2) PR/CR (n=13) SD (n=1) Progression* Discontinued New lesion 100 PD (n=2) 80 PR/CR (n=9) SD (n=4) 60 Progression* 40 Discontinued 20 0 New lesion 20 20 20 40 40 40 60 60 60 80 80 80 100 100 100 0 42 84 126 168 210 252 294 336 378 420450 0 42 84 126 168 210 252 294 336 378 420450 0 42 84 126 168 210 252 294 336 378 420450 Time on study (days) Time on study (days) Time on study (days) Includes all patients dosed by 10 Nov 2014; data cut-off: 10 Feb 2015 SLD = sum of longest diameters; *PD for reasons other than new lesions Giaccone, et al. ECC 2015

ORR, % 抗 PD-1/PD-L1 联合方案一线治疗 Camidge, et al. WCLC 2015; Gettinger, et al. ESMO 2014; Gadgeel, et al. ASCO 2016; Hellmann, et al. ASCO 2016 Langer, et al.esmo 2016 联合化疗 双免疫联合 Atezolizumab GP23328 Ib 期 N=58 Nivolumab CheckMate 012 I 期 N=56 Pembrolizumab KEYNOTE-021 A-C(I 期 ) N=74 G(II 期 ) N=123 Nivolumab+Ipilimumab CheckMate 012 I 期 N=148 77% 71% 50% 56% 33% 47% 47% 43% 52% 48% 55% 13% 25% 47% 39% Atezo +CBP /PTX Atezo+ Atezo CBP/n +CBP ab-ptx /PEM Nivo10 +DDP/ GEM Nivo10 +DDP/ PEM Nivo10 Nivo 5 +CBP/P +CBP/ TX PTX Pembro +CBP/ PTX Pembro Pembro +CBP/P +CBP/ TX+BEV PEM Pembro +CBP/ PEM Nivo1Nivo1q2Nivo3q2 +Ipi 1 w+ipi 1 w+ipi q3w q6w 1q12w Nivo3q2 w+ipi 1q6w AEs 导致治疗中断 0 5% 4% 20% 0 12% 4% 10% 13% 8% 11% 13%

肿瘤血管生成与免疫抑制的关系 VEGFA 在免疫抑制中的多重作用 免疫抑制细胞可促进肿瘤血管生成 免疫检查点抑制剂 + 抗血管生成药物 - 抑制 DC 细胞的成熟及造血前体细胞正常分化 - 促进 DC 细胞 PD-L1 的表达 - 通过 NRP1 激活 Treg 细胞 肿瘤细胞释放 CCL2 等细胞因子募集免疫抑制细胞 TAM 等 免疫抑制细胞和肿瘤细胞释放 VEGFA 等促血管生成因子作用于血管内皮细胞 内皮细胞增殖, 迁移, 最终导致 新生血管的生成

Atezolizumab+/- 贝伐珠单抗一线治疗 (III 期 ) IMpower150 既往未接受治疗的 IV 期非鳞 NSCLC 基于 RECIST 1.1 具有可测量病灶 ECOG PS 0-1 排除未治疗 CNS 转移, 自身免疫性疾病或者既往接受过免疫治疗的患者 主要终点 : - 研究者评估的 PFS 次要终点 : - 研究者评估的 ORR OS - 独立评审的 PFS - 1 年 /2 年 OS - 安全性 Atezolizumab 1200mg d1+ 紫杉醇 / 卡铂 (4-6 周期 ) 21 天 / 周期 Atezolizumab 1200mg d1+ 贝伐珠单抗 15mg/kg+ 紫杉醇 / 卡铂 (4-6 周期 )21 天 / 周期 N=1200 贝伐珠单抗 15mg/kg+ 紫杉醇 / 卡铂 (4-6 周期 ) 21 天 / 周期 R 研究时间 :2015 年 3 月 2022 年 11 月 预计 2017 年报道主要终点 PFS Atezolizumab 维持 Atezolizumab + 贝伐珠单抗维持 贝伐珠单抗维持 NCT02366143

JVDF(I 期 ):Ramucirumab+Pembrolizumab NSCLC 2-4 线治疗结果 肿瘤缓解 肿瘤缓解随时间变化 ORR: 26% DCR: 85% Herbst, et al. 2016 ASCO, abstract 3056. NCT02443324

免疫治疗的机制 免疫单药治疗 二线应用 一线应用 免疫联合用药 联合化疗 双免疫联合 联合抗血管生成 免疫治疗的 biomarker

不同肿瘤 IC PD-L1 表达较 TC 更常见 对大多数肿瘤而言,IC 染色包含 TC 但 NSCLC 除外, 其每一个 PL-L1 表达水平上都存在独特的 IC 和 TC 亚群 研究 RCC 1 muc 1 NSCLC 2 TNBC 1 WO29074 (N=253) II 期 IMvigor210 (N=311) II 期 POPLAR (N=287) II 期 PCD4989g (N=413) I 期 ( 免疫细胞 )IC 1% ( 肿瘤细胞 )TC 1% 59% 50% 30% 58% 15% 18% 26% 14% 2% 2% 11% 3.5% 使用 Roche/Ventana PD-L1(SP142)IHC 检测 PD-L1 率 1. Roche/GNE data on file 2. Fehrenbacher, et al. Lancet 2016

PD-L1 表达 : 潜在的预测性标志物 POPLAR 的 PD-L1 表达 1 10% 6% <1% 17% 13% 7% 11% 30% PD-L1 在肿瘤细胞 (TC) 中的表达 26% 32% 32% TC0 和 IC0 PD-L1 在肿瘤浸润免疫细胞 (IC) 中的表达 TC 及 IC 亚群存在于各 ( 四个 ) 截断值水平 *,2,3 *TC3 或 IC3 = TC 50% 或 IC 10% PD-L1+ 细胞 ; TC2/3 或 IC2/3 = TC 或 IC 5% PD-L1+ 细胞 ; TC1/2/3 或 IC1/2/3 = TC 或 IC 1% PD-L1+ 细胞 ; TC0 及 IC0 = TC and IC < 1% PD-L1+ 细胞, 1. Fehrenbacher, et al. Lancet 2016; 2. Gettinger, et al. ASCO 2015 3. Schmid, et al. ECC 2015; 4. Horn, et al. ASCO 2015

PD-L1 PD-L2 表达与 Atezo vs.txt 治疗 OS PD-L1 基因表达 ( 四分位分析 ) PD-L2 基因表达 ( 四分位分析 ) 0.51 0.52 75% 75% 0.60 0.60 50% 50% 0.64 0.68 25% 25% 0.89 0.79 <25% <25% 0.69 0.69 所有 (N=225) a 所有 (N=225) a 0.2 1 2 HR b 0.2 1 2 HR b Atezolizumab 更佳 多西他赛更佳 Atezolizumab 更佳 多西他赛更佳 PD-L1/PD-L2 表达水平升高,Atezolizumab 较多西他赛的 OS 获益也增加 在 PL-L1/PD-L2 最高水平表达的患者中观察到 Atezolizumab 最大 OS 获益 PD-L2 在对照组中无预后意义 a. 标志物可评估人群 b. 未分层 HR Schmid P, et al. 2016 ASCO Abstract 11506.

有效率 OR PD-L1/PD-L2 表达与 Atezo 疗效 肿瘤 PD-L1 或 PD-L2 高表达的患者接受 Atezolizumab 治疗更有效 1 muc= 转移性尿路上皮癌 ;NSCLC= 非小细胞肺癌 ;RCC= 肾细胞癌 Schmid P, et al. 2016 ASCO Abstract 11506.

PD-L1 及 PD-L2 扩增或未扩增与 Atezo 疗效 9 号染色体 P24.1 P24.2 PD-L2 JAK2 PD-L1 有些肿瘤 PD-L1 及 PD-L2 均扩展, 导致恶性肿瘤细胞的两种靶点均高蛋白表达 假设 : 当 PD-L2 表达升高时, 单用 PD-L1 抑制剂可能无效 但是, 临床结果如下 : RECIST v1.1 PD-L1/2 扩增 b (n=21) NSCLC 患者 % a PD-L1/2 未扩增 (n=230) CR/PR 19% 18% SD 43% 35% PD 24% 36% PD-L1 及 PD-L2 基因扩增的 NSCLC 肿瘤与未扩增患者的疗效相似 a. 肿瘤样本分析来自 Atezolizumab 治疗 NSCLC 的研究 PRPLAR FIR 及 BIRCH b. 基因扩增定义拷贝数 5 Green MR, et al. Blood 2010. Schmid P, et al. 2016 ASCO Abstract 11506.

肿瘤体细胞的突变频率? 体突变发生率 (/Mb) 横纹肌肿瘤 尤因肉瘤 甲状腺肿瘤 AML 成神经管细胞瘤 类癌 神经胶质瘤 前列腺癌 CLL 低分级胶质瘤 乳腺癌 胰腺癌 多发性骨髓瘤 肾透明细胞癌 肾乳头状癌 卵巢癌多形性成胶质细胞瘤 宫颈癌 DLBCL 头颈部肿瘤 结直肠癌 食管腺癌 胃癌 膀胱癌 肺腺癌 肺鳞癌 黑色素瘤 1000 N=22 20 52 134 26 23 81 227 91 57 121 13 63 214 11 394 219 20 49 181 231 76 88 35 335 179 121 100 10 不同肿瘤的体细胞突变频率 1 1 0.1 0.01 C T C A C G T C T A T G 肺癌的高频率体细胞突变可能导致其免疫原性增加 2 1. Lawrence MS. et al. Nature 2013;499(7457):214-218. 2. Chen DS et al.ccr 2012. 3. Alexander, et al. ASCO 2015Abstract 8010.

基因突变数作为免疫治疗 biomarker 基因突变频率可能作为 PD-1/PD-L1 预测疗效的 biomarker 基因突变频率 biomarker 的直接证据

肿瘤突变负荷 (TMB) 作为 biomarker 生存率 生存率 不同 TMB 阈值 NSCLC 患者治疗时间和生存率 100 % TMB 15 TMB<15 100 % TMB 12.1 TMB<12.1 9017-4 75 75 50 50 25 25 0 0 0 50 周 100 150 0 50 周 100 150 所有肺癌组织类型中总突变负荷分布 TMB 阈值药物持续的中位时间患者例数 P 值 HR 值 95%CI TMB 15 64 周 20 0.010 0.396 [0.910- TMB<15 17 周 44 0.825] TMB 12.1 27 周 29 0.117 0.619 [0.339- TMB<12.1 17 周 35 1.127] 构建一个 TMB 的不同阈值预测抗 PD-1/PD-L1 治疗的疗效 David R. Spigel, et al. ASCO 2016 Abstract 9017

小结 二线治疗新药显示出治疗优势 Atezolizumab 相比多西他赛具有显著的生存获益 联合化疗一线治疗疗效显著 联合常规化疗方案一线治疗 ORR 可达 70% 以上 联合抗 CTLA4 抗 VEGF 等多种组合方案值得进一步研究 联合治疗是未来肺癌免疫治疗的方向 PD-L1 和 /PD-L2 表达作为预测抗 PD-1/PD-L1 的 biomarker 尚有不足 不同研究结果结论不一致 需要考虑 TC 和 IC 差异 不同界值确定 肿瘤异质性等诸多问题 有必要对其他 biomarker 进行深入研究

Centre of Excellence 致谢 : 白冲 第二军医大学附属长海医院 曾瑄 北京协和医院 常建华 复旦大学附属肿瘤医院 陈公琰 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 丁翠敏 河北医科大学第四医院 丁礼仁 浙江大学医学院附属第二医院 姚烽 / 方文涛 上海交通大学附属胸科医院 傅小龙 上海交通大学附属胸科医院 高蓓莉 上海交通大学附属瑞金医院 谷伟 南京医科大学第一附属医院 姜丽岩 上海交通大学附属胸科医院 李达 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 刘莉 华中科技大学同济医学院附属协和医院 刘士远 第二军医大学附属长征医院 孙加源 上海交通大学附属胸科医院 王凯 浙江大学医学院附属第二医院 王征 北京医院 徐建芳 同济大学附属上海市肺科医院 颜美琼 上海交通大学附属胸科医院 张杰 上海交通大学附属胸科医院 张晓菊 河南省人民医院 张新 复旦大学附属中山医院 赵快乐 复旦大学附属肿瘤医院 肺部肿瘤专委会秘书处 按首字母排名, 不分先后 中国医药教育协会肺部肿瘤专委会

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