肺癌患者教育万人行

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稼机靳
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1 中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会肺癌免疫治疗相关分子标记物应用价值的探讨 L o g o Academic Committee of Thoracic Oncology Society of CMEA

2 声明本专委会 ( ) 制作的幻灯以学术交流为目的, 所有幻灯著作权均为本专委会所拥有, 本专委会拥有所有法定权利任何个人或组织不得未经本专委会许可转载或挪作他用 ; 如需转载或他用, 需征得本专委会许可, 并在转载时请保持相关内容完整性, 并标注出处 ( 专委会幻灯出处编辑者署名等 )

3 频率肿瘤的异质性 ---- 时间异质性最近的共同祖原发灶先亚克隆疾病进展恶变前表型分析基因型分析时间正常转移灶 1 转录分析转移灶 2 Anja Brouwer.Oncotarget Mar 9. doi: /oncotarget [Epub ahead of print]

4 肿瘤的异质性 ---- 空间异质性 Fig. 2 Molecular subsets of lung adenocarcinoma and sensitivity to targeted therapies. C. Rodr?ıguez-Antona, et al. Journal of Internal Medicine, 2015, 277;

5 1 肿瘤免疫治疗的机理 2 肿瘤免疫检查点抑制剂 3 与疗效相关的分子标记检测

6 1 肿瘤免疫治疗的机理 2 肿瘤免疫检查点抑制剂 3 与疗效相关的分子标记检测

7 T 细胞杀死肿瘤细胞的过程肿瘤抗原递呈到 T 细胞 T 细胞活化 ( 增殖并分化成瘤细胞释放肿瘤抗原肿瘤免疫治疗的机理肿瘤免疫检查点抑制剂效应和记忆细胞 ) 与疗效相关的检测标记与方法效应 T 细胞识别肿瘤抗原 T 细胞是抗肿瘤免疫反应中的重要成分 Figure 1. T cells are an important component of the antitumor immune response APC, antigen-presenting cell. 抗原递呈细胞 T 细胞杀死肿瘤细胞 GREGORY K. PENNOCK, et al. TheOncologist 2015;20:

8 免疫监视失常与肿瘤发生体内持续产生突变细胞免疫监视免疫抑制细胞 ( 癌免疫编辑 ) 免疫监视和癌免疫编辑免疫抑制细胞持续扩张至发展为肿瘤 Fig. 1. Immunosurveillance and cancer immunoediting. Keishi Adachi et al. Cancer Sci 106 (2015)

肿瘤可能成功逃脱免疫监视的通路 1 2 3 4 5 APCs 上的 CD80/86 与 T 细胞的 CTLA-4 相互作用, 抑制 T 细胞聚集, 抑制 T 细胞激活由肿瘤细胞表达的 PD-1 配体 (PD-L1 / PD-L2) 结合到 T 细胞及其它免疫细胞的 PD-1, 抑制其激活肿瘤可能通过一系列直接或间接机制, 异常地调节其它检查点并激活通路参与 T 细胞调节 ( 如

9 肿瘤可能成功逃脱免疫监视的通路 APCs 上的 CD80/86 与 T 细胞的 CTLA-4 相互作用, 抑制 T 细胞聚集, 抑制 T 细胞激活由肿瘤细胞表达的 PD-1 配体 (PD-L1 / PD-L2) 结合到 T 细胞及其它免疫细胞的 PD-1, 抑制其激活肿瘤可能通过一系列直接或间接机制, 异常地调节其它检查点并激活通路参与 T 细胞调节 ( 如 LAG-3,TIM-3[ 抑制 ]; CD137, OX-40, CD40 [ 激活 ]) NK 细胞有参与 MHC1 分子的抑制和激活受体 ; 肿瘤细胞保持 MHC1 表达, 可能逃逸 NK 细胞的检查和杀伤肿瘤细胞 FAS 配体的表达能杀伤表达 FAS 的活化 T 细胞 ( 诱导 FAS 介导的细胞死亡 ; 观察到类似于 TRAIL/TRIL 配基的作用 ) APCs: 抗原呈递细胞 MHC1: 主要组织相容性复合体 1 类 TRAIL: 肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配基 KIRs: 杀伤免疫球蛋白样受体 NK: 自然杀伤细胞 FAS/FAS 配基 : 为肿瘤坏死因子家族成员 G REGORY K. P ENNOCK et al. TheOncologist2015;20:

10 FIGURE 1. CTLA-4-mediated inhibition of T cells 正常抗原呈递细胞弱 TCR 信号网络阳性信号 IL-2 产物增殖生存争强 T cells are activated when TCRs bind antigen displayed in the MHC on antigenpresenting cells in concert with CD28:B7-mediated costimulation. A, In the case of a weak TCR stimulus, CD28:B7 binding predominates, resulting in a net positive activating signal and IL-2 production, proliferation, and increased survival. B, In the case of a strong TCR stimulus, CTLA-4 expression is upregulated by increased transport to the cell surface from intracellular stores and decreased internalization. CTLA-4 competes with CD28 for binding of B7 molecules. Increased CTLA-4:B7 binding can result in a net negative signal, which limits IL-2 production and proliferation, and limits survival of the T cell 异常抗原呈递细胞强 TCR 信号网络阴性信号 IL-2 产物减少增殖减少生存缩短 CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4; 细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原 4 IL-2, interleukin-2; 白介素 2 MHC, major histocompatibility complex; 主要组织相容性复合体 TCR, T-cell receptor. T 细胞受体 Elizabeth I. Buchbinder, et al. Am J Clin Oncol 2016;39:98 106

11 FIGURE 2. CTLA4 介导的调节性 T 细胞抑制抗原呈递细胞增殖减少效应功能抑制 Elizabeth I. Buchbinder, et al. Am J Clin Oncol 2016;39: 调节性 T 细胞 CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4; 细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原 4 MHC, major histocompatibility complex; 主要组织相容性复合体 TCR, T-cell receptor; T 细胞受体 Tregs, regulatory T cells. 调节性 T 细胞

FIGURE PD-1 介导的 T 细胞抑制正常增值细胞因子产生 PD-L1 上调 T cells recognizing tumor antigens can be activated to proliferate, secrete inflammatory cytokines, and resist cell death.

12 FIGURE PD-1 介导的 T 细胞抑制正常增值细胞因子产生 PD-L1 上调 T cells recognizing tumor antigens can be activated to proliferate, secrete inflammatory cytokines, and resist cell death. Prolonged TCR stimulation during an ongoing immune response can cause upregulated PD-1 expression. Tumor cells can express PD-L1 (and PD-L2, not shown) as a consequence of inflammatory cytokines and/or oncogenic signaling pathways. PD-1:PD-L1 binding inhibits TCR-mediated positive signaling, leading to reduced proliferation, reduced cytokine secretion, and reduced survival CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4; 细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原 4 IL-2, interleukin-2; 白介素 2 异常 MHC, major histocompatibility complex; 主要组织相容性复合体增值减少细胞因子产生减少生存缩短 TCR, T-cell receptor. T 细胞受体 Elizabeth I. Buchbinder, et al. Am J Clin Oncol 2016;39:98 106

FIGURE 4 CTLA4 和 PD-1 通路封阻淋巴结肿瘤部位激活增值抗原递呈细胞迁移到肿瘤部位肿瘤细胞 CTLA-4 blockade allows for activation and proliferation of more T-cell clones, and reduces Treg-mediated immunosuppression.

13 FIGURE 4 CTLA4 和 PD-1 通路封阻淋巴结肿瘤部位激活增值抗原递呈细胞迁移到肿瘤部位肿瘤细胞 CTLA-4 blockade allows for activation and proliferation of more T-cell clones, and reduces Treg-mediated immunosuppression. PD-1 pathway blockade restores the activity of antitumor T cells that have become quiescent. A dual pathway blockade could have a synergistic effect, resulting in a larger and longer lasting antitumor immune response. 肿瘤抗原增多激活增值肿瘤根除 CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4; 细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原 4 MHC, major histocompatibility complex; 主要组织相容性复合体 PD-1, programmed death 1; 程序死亡蛋白 1 PD-L1, programmed death ligand 1; 程序死亡蛋白配体 1 TCR, T-cell receptor; T 细胞受体 Treg, regulatory T cell. 调节性 T 细胞 Elizabeth I. Buchbinder, et al. Am J Clin Oncol 2016;39:98 106

14 1 肿瘤免疫治疗的机理 2 肿瘤免疫检查点抑制剂 3 与疗效相关的分子标记检测

15 免疫治疗策略肿瘤微环境中呈免疫抑制优势状态常规免疫治疗免疫治疗免疫检查点封阻治疗免疫抑制机制 Keishi Adachi et al. Cancer Sci 106 (2015) 免疫激活机制 PD-1 PD-L1 CTLA-4

16 免疫靶向治疗抗体激活受体抑制受体竞争抗体 T 细胞刺激阻断抗体 GREGORY K. PENNOCK, et al. TheOncologist 2015;20: Figure 3. Checkpoint and activating receptors on T cells are targets for immunotherapy.

17 PD-1/PD-L1 抑制剂的研发历程黑色素瘤肺癌

18 黑色素瘤肺癌肾癌前列腺癌胰腺癌头颈癌乳腺癌血液系统恶性肿瘤 GREGORY K. PENNOCK, et al. TheOncologist2015;20:

19 FDA 已批 : 黑色素瘤 Phase III: 肺癌肾癌前列腺癌 Phase II: 宫颈癌结直肠癌胃癌胰腺癌卵巢癌尿路上皮癌 Phase II: 肺癌 FDA 已批 : 黑色素瘤 Phase III: 胃 / 胃食道交界癌肺癌 ( 已批 ) 头颈癌 ( 已批 ) 尿路上皮癌 Phase II: 结直肠癌胶质细胞瘤皮肤癌胰腺癌血液恶性肿瘤 FDA 已批 : 黑色素瘤肺癌 ( 适应症拓展至尿路上皮癌 ) Phase III: 胃癌胶质细胞瘤头颈癌肾癌 ( 已批 ) 肺癌 ( 非鳞 ) Phase II: 宫颈癌结直肠癌胰腺癌卵巢癌血液恶性肿瘤 Phase II: 肾癌血液恶性肿瘤 Phase III: 头颈癌肺癌 Phase II: 结直肠癌胶质细胞瘤 Phase III: 膀胱癌 ( 已批 ) 肺癌 ( 已批 ) Phase II: 肾癌 Elizabeth I. Buchbinder et al. Am J Clin Oncol 2016;39:98 106

20 1 肿瘤免疫治疗的机理 2 肿瘤免疫检查点抑制剂 3 与疗效相关的分子标记检测

21 PD-L1 阳性 PD-1 抗体非小细胞肺癌非小细胞肺癌透明细胞肾癌 BRAF 阳性黑色素瘤黑色素瘤 Ma et al. Journal of Hematology & Oncology (2016) 9:47 BRAF 阴性黑色素瘤

22 PD-L1 阳性 PD-1 抗体黑色素瘤黑色素瘤非小细胞肺癌黑色素瘤黑色素瘤三阴性乳腺癌非小细胞肺癌 Ma et al. Journal of Hematology & Oncology (2016) 9:47

23 PD-L1 阳性 PD-L1 抗体非小细胞肺癌非小细胞肺癌黑色素瘤多种癌非小细胞肺癌 Ma et al. Journal of Hematology & Oncology (2016) 9:47

24 PD-L1 阳性非小细胞肺癌 PD-L1 抗体非小细胞肺癌头颈癌非小细胞肺癌非小细胞肺癌 Ma et al. Journal of Hematology & Oncology (2016) 9:47

25 目前使用的潜在免疫标记检测技术接受免疫检查点封阻治疗病人的免疫监测策略 Ma et al. Journal of Hematology & Oncology (2016) 9:47 Fig. 2 Immune monitoring strategies for patients receiving checkpoint blockage therapy.

26 比较 PD-1/PD-L1 抑制剂 NSCLC 临床研究中的 PD-L1 分析方法 When stratified by PD-L1 positivity, defined as a proportion score (PS) Grigg and Rizvi Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2016) 4:48

27 抗 PD-1/PD-L1 抗体对 PD-L1 表达阳性肿瘤的疗效 5% 肺癌 50% 1% 黑色素瘤黑色素瘤 Grigg and Rizvi Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2016) 4:48 黑色素瘤

28 抗 PD-1/PD-L1 抗体对 PD-L1 表达阳性肿瘤的疗效 50% 5% 尿路上皮癌 25% 5% Grigg and Rizvi Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2016) 4:48 多种癌肺癌头颈癌肺癌尿路上皮癌

29 肺癌 PD-L1 表达与 Nivolumab 疗效 (ORR) 的相关性非小细胞肺癌非鳞癌鳞癌 K. Shien et al. Lung Cancer 99 (2016) ORR: Overall response rate

30 Martin Reck,et al. N egl J Med.2016 Oct 8. [Epub ahead of print]

31 FDA 已批 / 待批的 PD-1/PD-L1 抑制剂疗效预测 IHC 抗体及判读标准 PD-1 派姆单抗 PD-1 纳武单抗 PD-L1 PD-L1 阿特朱单抗 NSCLC 膀胱癌 Lynette M. Sholl et al. Arch Pathol Lab Med. 2016;140:

32 PD-L1(+) 肺鳞癌 PD-L1(+) 巨噬细胞 + 其他间质细胞 PD-L1(+) 肺泡巨噬细胞 PD-L1(-) 肺腺癌 FIGURE 1. Programmed death receptor-1 with its ligand (PDL-1) immunostaining performed using the E1LN3N clone anti-pd-l1 from Cell Signaling Technology with standard detection techniques. A, Squamous cell carcinoma showing a strong, uniform positive reaction in tumor cells. B, Despite being negative in tumor cells in the center of the image, there is a positive reaction in macrophages and other immune cells in the tumor stroma. C, Most alveolar macrophages are positive for PD-L1. D, This adenocarcinoma is negative for PD-L1. Keith M. Kerr, et al. J Thorac Oncol. 2015;10:

33 评估两种检测 PD-L1 表达的免疫组化方法 Steven M. Anderson, Lei Zhang, Lisa Brailey 2016 ASCO Abstract : e23220 背景 : 检测 PD-L1 表达的 IHC 抗体检测平台结果判读标准各异目的 : 比较两种商品化的兔单抗 28-8(Dako) 和 SP263(Ventana) 之 IHC 检测结果差异标本 : 100 例肺癌 ( 腺癌鳞癌 ) 方法 : 分别采用各自的阳性判读标准, 比较 IHC 检测结果的差异 : 128-8(Dako):> 1% 的肿瘤细胞阳性 SP263(Ventana): > 25% 的肿瘤细胞阳性结果 : 28-8 和 SP263 的阳性率分别为 34.3% 和 19.3% 总体一致性为 90.3% 阳性一致率为 66.7% 对于腺癌来说,28-8 和 SP263 的阳性率分别为 36.0% 和 20.5% 两种方法所得结果的差别很大, 所采用的 cut-offs 不同可能是原因之一随后以同样方式, 扩大组织样本 ( 非瘤组织扁桃腺胎盘 ) 进一步分析, 结果仍存差异结论 : 作为评估免疫检查点抑制剂潜在预测标记的 PD-L1 抗体, 应充分考虑其不同方法学判读标准肿瘤异质性, 以及蛋白动态表达等因素 33

34 Hirsch FR. et al. J Thorac Oncol Nov 29. pii: S (16)

35 ? TPS: percent tumor cells exhibiting membrane staining *one case was by one pathologist assessed insufficient material

37 PD-L1 表达与肺癌预后的相关性

38 Takada K, et al. Lung Cancer Feb;104:7-15..

39 akada K, et al. Lung Cancer Feb;104:7-15..

47 小结免疫检查点抑制剂研究是目前免疫靶向治疗的热点无论 PD-1 或 PD-L1 抑制剂, 疗效相关标记大多都在探索 PD-L1 表达 PD-L1 表达的主要检测方法是 IHC 依据不同药物 ( 针对 PD-1 或 PD-L1) 不同肿瘤, 采用的判读标准不同同一类药物治疗同种肿瘤, 但源于不同药厂, 其 IHC 抗体选择不同判读标准不同检测平台也不同一些疗效分析显示,PD-L1 阳性组与 PD-L1 阴性组的反应率无明显差异对于某些肿瘤来说,PD-L1 表达与否与疗效有关 ; 而有些则似乎无关尽管已有免疫检查点靶向药及伴随诊断 kit 获批 FDA, 但预测标记与检测方法仍在探索中

48 致谢 : 白冲第二军医大学附属长海医院曾瑄北京协和医院常建华复旦大学附属肿瘤医院陈公琰哈尔滨医科大学附属肿瘤医院丁翠敏河北医科大学第四医院丁礼仁浙江大学医学院附属第二医院姚烽 / 方文涛上海交通大学附属胸科医院傅小龙上海交通大学附属胸科医院高蓓莉上海交通大学附属瑞金医院谷伟南京医科大学第一附属医院姜丽岩上海交通大学附属胸科医院李达浙江大学医学院附属邵逸夫医院刘莉华中科技大学同济医学院附属协和医院刘士远第二军医大学附属长征医院孙加源上海交通大学附属胸科医院王凯浙江大学医学院附属第二医院王征北京医院徐建芳同济大学附属上海市肺科医院颜美琼上海交通大学附属胸科医院张杰上海交通大学附属胸科医院张晓菊河南省人民医院张新复旦大学附属中山医院赵快乐复旦大学附属肿瘤医院肺部肿瘤专委会秘书处按首字母排名, 不分先后

49 谢谢!

肺癌患者教育万人行

肺癌患者教育万人行中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会肺癌靶向治疗相关靶点的检测 L o g o Academic Committee of Thoracic Oncology Society of CMEA 声明 Centre of Excellence 本专委会 ( ) 制作的幻灯以学术交流为目的, 所有幻灯著作权均为本专委会所拥有, 本专委会拥有所有法定权利任何个人或组织不得未经本专委会许可转载或挪作他用 ;