主要内容 概述 CDK4/6 抑制剂一线治疗临床研究 CDK4/6 抑制剂治疗内分泌耐药临床研究

CDK4/6 抑制剂 晚期乳腺癌治疗变革者 江苏省肿瘤医院张莉莉 218 年 1 月 27 日

主要内容 概述 CDK4/6 抑制剂一线治疗临床研究 CDK4/6 抑制剂治疗内分泌耐药临床研究

国内外共识一致推荐内分泌治疗是 HR+/HER2 mbc 的标准治疗 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 CSCO 乳腺癌指南中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识 内分泌治疗是首选的治疗 对于 HR 阳性晚期乳腺癌患者, 推荐内分泌治疗作为初始治疗, 除非患者存在危及生命的疾病 或辅助内分泌治疗期间出现快速内脏复发转移的患者 对于 HR 阳性晚期乳腺癌患者, 首选内分泌治疗即使存在内脏转移, 除非内脏危象或内分泌耐药的顾虑 ER 和 / 或 PR 阳性的复发或转移性乳腺癌患者, 适合接受初始内分泌治疗 对于 HR 阳性或未知的晚期乳腺癌患者, 内分泌为基础的治疗是首选的治疗选择 1. Rugo H, et al. J Clin Oncol 216;34:369 13; 2. Cardoso F, et al. Ann Oncol 217;28:16 33/Breast 217;31:244 593. NCCN Guidelines: Breast Cancer. Version 2:217. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf; 4. Guidelines of the AGO breast committee. Diagnosis and Treatment of Patients with Primary and Metastatic Breast Cancer 217. https://www.ago-online.de/fileadmin/downloads/leitlinien/mamma/217-3/ago_englisch/pdf_gesamtdatei_englisch/updated%2guidelines_217.pdf. Accessed October 217

HR+HER2-ABC 内分泌治疗进展 213 NSAI SAI 氟维司群 他莫昔芬或托瑞芬 醋酸甲地孕酮 氟甲睾酮 炔雌醇 214 NSAI SAI EVE+EXE 氟维司群 他莫昔芬或托瑞芬 醋酸甲地孕酮 氟甲睾酮 炔雌醇 215 216 NSAI NSAI SAI SAI EVE+EXE EVE+EXE Palbociclib+LET Palbociclib+LET 氟维司群 Palbociclib+FUL 他莫昔芬或托瑞芬 醋酸甲地孕酮 氟甲睾酮 炔雌醇 氟维司群 他莫昔芬或托瑞芬 醋酸甲地孕酮 氟甲睾酮 炔雌醇 217 NSAI SAI EVE+EXE/FUL/TAM Palbociclib+AI/FUL Ribociclib+AI Abemaciclib+FUL 氟维司群 他莫昔芬或托瑞米芬 醋酸甲地孕酮 氟甲睾酮 炔雌醇 Abemaciclib 218 NSAI SAI EVE+EXE/FUL/TAM Palbociclib+AI/FUL Ribociclib+AI/TAM Abemaciclib+FUL/AI 氟维司群 他莫昔芬或托瑞米芬 醋酸甲地孕酮 氟甲睾酮 炔雌醇 Abemaciclib

晚期乳腺癌一线内分泌治疗疗效 PFS SERM ~6 月 1 5 AI 1 16 月 6 8 SERD 16.6 月 6 AI + CDK4/6 抑制剂 24.8 28.2 月 7 8 6 12 18 24 中位 TTP/PFS ( 月 ) 1. Mouridsen H, et al. J Clin Oncol 21;19:2596 66; 2. Mouridsen H, et al. J Clin Oncol 23;21:211 9 3. Bonneterre J, et al. Cancer 21;92:2247 58; 4. Nabholtz JM, et al. J Clin Oncol 2;18:3758 67 5. Paridaens RJ, et al. J Clin Oncol 28;26:4883 9; 6. Robertson JF, et al. Lancet 216;388:2997 35 7. Finn RS, et al. N Engl J Med 216;375:1925 36; 8. Ribociclib EU SmPC, August 217

晚期乳腺癌内分泌耐药人群治疗的疗效 PFS AI 3.2 月 1 SERD 4.6 6.5 月 2 4 AI + mtor 抑制剂 7.8 月 1 SERD + PI3K 抑制剂 6.9 月 5 SERD + CDK4/6 抑制剂 11.2 16.4 月 2,3,6 3 6 9 12 中位 TTP/PFS ( 月 ) 1. Yardley DA, et al. Adv Ther 213;3:87 84; 2. Palbociclib EU SmPC, May 217 3. Turner NC, et al. SABCS 216 (Abstract P4-22-6); 4. Di Leo A, et al. J Clin Oncol 21;28:4594 6 5. Baselga J, et al. Lancet Oncol 217;18:94 16; 6. Sledge GW, et al. J Clin Oncol 217:35;25:2874 84

CDK4/6 抑制剂 : 全新的机制 抑制 CDK4/6-Cyclin D 信号通路 1 3 = 抑制细胞增殖 抑制上游 ER 信号通路, 阻滞 ER+ 乳腺癌细胞于 G1 期 4 降低 Cyclin D1-CDK4/6 活性, 增强对 CDK 的抑制 4 协同作用 5,6 Figure adapted from 1. Tripathy D, et al. Clin Cancer Res 217;23:3251 62 2. Lundberg AS, Weinberg RA. Mol Cell Biol 1998;18:753 61 3. Harbour JW, et al. Cell 1999;98:859 69 4. Finn RS, et al. Breast Cancer Res 216 216;18:17 5. Finn RS, et al. Breast Cancer Res 29;11:R77 6. Sutherland RL, Musgrove EA. Breast Cancer Res 29;11:112

CDK4/6 抑制剂概览 化学物剂量方案获批毒性谱 CDK4/6 体外 IC 5 (nm) 哌柏西利 Palbociclib (PD-332991) 瑞波西利 Ribociclib (LEE11) 阿贝西利 Abemaciclib (LY285219) 3/4 周 III; FDA/EMA 获批 嗜中性粒细胞减少 / 骨髓 毒性 3/4 周 III; FDA/EMA 获批 嗜中性粒细胞减少 / 骨髓毒性肝功能异常 QTc 持续给药 III; FDA 腹泻嗜中性粒细胞减少 / 骨髓毒性肌酐 CDK4 (cyclind1): 11 CDK6 (cyclind2): 15 CDK4 (cyclind1): 1 CDK6 (cyclind2): 4 CDK4 (cyclind1): 2 CDK6 (cyclind1): 5 Finn RS, et al. Breast Cancer Res 216;18:17 8

主要内容 概述 CDK4/6 抑制剂一线治疗临床研究 CDK4/6 抑制剂治疗内分泌耐药临床研究

CDK4/6 抑制剂一线治疗数据 研究分期, 治疗组患者数 (n) ORR (%) 中位 PFS,( 月 ) 风险比, HR PALOMA-1 Phase 2, 来曲唑 + 哌柏西利 165 39 vs 55 1.2 vs 2.2.49 PALOMA-2 Phase 3, 来曲唑 + 哌柏西利 666 44 vs 55 14.5 vs 27.6.58 MONALEESA-2 Phase 3, 来曲唑 + 瑞波西利 668 37 vs 53 16. vs 25.3.56 MONARCH 3 Phase 3, NSAI+ 阿贝西利 493 4 vs 55 14.8 vs 28.2.54 MONALEESA-7 Phase 3, ET + OS+ 瑞波西利 672 36 vs 51 13. vs 23.8.55 Ettl & Krämer. Tumorzentrum München - Jahrbuch 218 1

PALOMA-1/ TRIO-18: 来曲唑 palbociclib 一线治疗 ER+/HER2- 晚期乳腺癌的随机 II 期研究 研究设计 研究结果 : palbociclib 显著延长 PFS Turner NC,et al. 215 ASCO Abstract LBA52

PALOMA-2: 来曲唑 +palbociclib/ 安慰剂一线治疗 ER+/HER2- 晚期乳腺癌的随机 III 期研究 绝经后 ER+ HER2- ABC 晚期一线治疗 排除 AI 耐药患者 N=666 Palbociclib (125mg QD 3/1 方案 + 来曲唑 (2.5mg QD) 随机分组 安慰剂 (3/1 时间表 ) + 来曲唑 (2.5mg QD) 主要终点 : 研究者评估 PFS 次要终点 : 缓解率 OS 安全性 生物标志物 患者报告转归 分层因素 : - 转移灶 ( 内脏 / 非内脏 ) - 无病间期 (de novo MBC; 12 月 ;>12 月,) - 既往内分泌治疗 ( 是 / 否 ) 统计学设计 : 期望得到 PFS 增加,HR 为.69( 意味着进展风险 31%), 需要 347 个事件 9% 的效力 单侧 α=.25 统计假设 : 安慰剂组 + 来曲唑组中位 PFS:9 个月 Palbociclib+ 来曲唑组中位 PFS:13 个月 对疗效终点进行了盲法的独立中心疗效评估 Finn R, et al. 216 ASCO Abstract 57.

PALOMA-2: 来曲唑 +palbociclib 显著延长 PFS Investigator-assessed PFS* Data cutoff date: February 26, 216 Data cutoff date: May 31, 217 PAL + LET PBO + LET PAL + LET PBO + LET mpfs, months (95% CI) 24.8 (22.1 NE) 14.5 (12.9 17.1) 27.6 (22.4 3.3) 14.5 (12.3 17.1) PFS HR (95% CI).576 (.463.718).563 (.461.687) 1-sided p value <.1 <.1 1 PFS (%) 8 6 4 PAL + LET* PBO + LET* 2 HR=.56 (95% CI:.461.687), p<.1 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 22 24 26 28 3 32 34 36 38 4 42 44 46 48 5 Patients at risk: PAL + LET 444 42 39 35 35 32 29 26 26 23 22 21 2 19 16 16 15 12 8 6 2 5 4 2 PBO + LET 222 24 4 169 1 147 9 143 3 12 5 114 4 1 8 96 8 9 47 7 6 61 4 55 2 46 8 4 38 34 6 26 3 19 4 54 2 2 2 2 8 3 5 Time (months) Rugo HS, et al. Presented at SABCS 217 (Abstract P5-21-3)

PALOMA-2: 亚组人群疗效 (1/2) 14 Rugo HS, et al. Presented at SABCS 217 (Abstract P5-21-3)

PALOMA-2: 亚组人群疗效 ( 续, 2/2) Rugo HS, et al. Presented at SABCS 217 (Abstract P5-21-3) 15

PALOMA-2: 不同转移部位的 PFS 内脏转移 PAL + LET (n=214) PBO + LET (n=11) 仅骨转移 PAL + LET (n=13) PBO + LET (n=48) 1 Median (95% CI) PFS, months 19.3 (16.4 22.2) 12.9 (8.4 16.6) HR (95% CI).63 (.47.85) 1 Median (95% CI) PFS, months NR (24.8 NR) 11.2 (8.2 22.) HR (95% CI).36 (.22.59) 8 P value <.5 8 P value <.1 PFS (%) 6 4 2 PAL + LET PBO + LET Censored 4 8 12 16 2 24 28 32 36 Time (months) No. at risk PAL + LET 214 184 163 135 114 64 23 4 PBO + LET 11 78 66 51 41 24 9 1 PFS (%) 6 4 2 No. at risk PAL + LET PBO + LET PAL + LET PBO + LET Censored Turner 4 8NC, et 12al. Ann 16 Oncol 2 218 24 [Epub 28 ahead 32 of 36 print] Time (months) 91 86 78 74 46 25 3 2 35 31 21 21 11 3

PALOMA-2: 不同无治疗间期 / 无病间期的 PFS PALOMA-2 STEPP by TFI (from end of neo/adjuvant therapy to recurrence) Data cutoff: May 31, 217 STEPP analyses suggest that PFS outcomes are not impacted by TFI in PALOMA-2 among patients who had received adjuvant therapy Finn RS, et al. ASCO 218. Abstract 123.

HR+/HER2 转移性乳腺癌一线治疗方案 : 哌柏西利 + 来曲唑将中位 PFS 延长至 >2 年 哌柏西利 +AI P<.1 HR:.56 (95% CI:.46.69) 一线内分泌治疗 一线单药化疗 13.5 ( 范围为 8.2 13.5) 14.7 ( 范围为 9.4 14.7) 13.8 ( 范围为 9.9 13.8) 16.6 11 14.6 7.8 3.9 7.5 7.3 PAL+LET LET 中位 PFS ( 月数 ) 1 ANA 2-5 LET 6-7 EXE 5,8 中位 PFS ( 月数 ) FUL 8 Nab-PAC 3 mg/m 2 q3w 和 15 mg/m 2 DOC 1 mg/m 2 中位 PFS ( 月数 ) 9-1 PAC 2 DOX 75 mg/m 2 mg/m 2 中位 TTP ( 月数 ) 11 CAP 2 mg/m 2 在 PALOMA-2 中, 作为 HR+/HER2 转移性乳腺癌患者的一线治疗方案, 与安慰剂 + 来曲唑相比, 哌柏西利 + 来曲唑的中位 PFS 显著较高 国际指南推荐, 联合治疗前应用单药序贯化疗, 除非存在立即危及生命的疾病 12-13 紫杉烷和蒽环类药物的证据是最强的 13 1. Finn RS, et al. N Engl J Med 216;375:1925 36; 2. Mehta RS, et al. N Engl J Med 212;367:435 44; 3. Bonneterre J, et al. J Clin Oncol 2;18:3748 57; 4. Nabholtz JM, et al. J Clin Oncol 2;18:3758 67; 5. Iwata H, et al. Breast Cancer Res Treat 213;139:441 51; 6.Hortobagyi GN, et al. N Engl J Med 216;375:1738 48; 7. Mouridsen H, et al. J Clin Oncol 23;21:211 9; 8. Paridaens RJ, et al. J Clin Oncol 28;26:4883 9; 9. Paridaens RJ, et al. J Clin Oncol 2;18:724 33; 1. Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol 29;27:3611 9; 11. Kaufmann M, et al. Eur J Cancer 21;46:3184 91; 12. Partridge AH, et al. J Clin Oncol 214;32:337 29; 13. Cardoso F, et al. The Breast 217;31:244 59; Ann Oncol 217;28: 16 33 Results for chemotherapy summarised in Sachdev JC, Jahanzev M. Clin Breast Cancer 216;16:73 81.

MONALEESA-2:Ribociclib+ 来曲唑的 III 期 双盲 安慰剂对照研究 绝经后 HR+/HER2- 晚期乳腺癌妇女 既往未接受针对晚期疾病的治疗 N=668 R 1:1 Ribociclib (6mg/ 天 ) 连续给药 3 周 / 停药 1 周 + 来曲唑 (2.5mg/ 天 ) n=334 安慰剂 + 来曲唑 (2.5mg/ 天 ) n=334 主要终点 PFS( 地方评估标准 : RECIST v1.1) 次要终点 OS( 主要 ) ORR CBR 安全性 根据有 / 无肝脏和 / 或肺转移进行分层 18 个月内, 每 8 周进行评估 ; 18 个月之后, 每 12 周进行评估 最终分析计划在出现 32 例 PFS 事件时进行 在单侧 α=2.5% 的条件下, 需 93.5% 的效力方可检测 33% 的风险降低 ( 风险比.67) 中期分析计划在出现 ~7%PFS 事件后进行 - Two-look Haybittle-Peto 终止标准 : 风险比.56 和 p<.129 Gabriel N. Hortobagyi, Salomon M. Stemmer, Howard A.Burris, et al.216-esmo-lba1

MONALEESA-2: 来曲唑 + ribociclib 显著延长 PFS Kaplan Meier of investigator-assessed PFS RIB + LET (n=334) PBO + LET (n=334) 1 No. of events 14 25 Median PFS, mo 25.3 16. Probability of PFS (%) 8 6 4 2 RIB + LET (n=334) PBO + LET (n=334) Censored Hazard ratio (95% CI).568 (.457,.74) p value 9.63 1 8 No. of patients at risk RIB + LET PBO + LET 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 22 24 26 28 3 32 34 334 334 294 279 277 265 257 239 24 219 227 196 27 179 196 156 Time (months) 188 138 176 124 164 11 132 93 97 63 46 34 17 1 11 7 1 2 Adapted from Ribociclib EU SmPC, August 217 Hortobagyi GN, et al. ASCO 217 (Abstract 138)

MONARCH 3: Abemaciclib 联合阿那曲唑用于绝经后 HR+/HER2- 晚期乳腺癌一线治疗的随机对照研究 (N = 493) Median PFS 217 年 ESMO

AI+CDK4/6 抑制剂 : 入组人群特征 患者特征 研究 PALOMA-2 MONARCH-3 MONALEESA-2 哌柏西利 + 来曲唑 阿贝西利 + NSAIs 瑞波西利 + 来曲唑 一线 新诊断 一线 DFI <12 月 X( 未纳入 ) ( 仅占 1.2% 研究人群 ) 一线 DFI >12 月 绝经后

MONALEESA-7: ET ± ribociclib 治疗绝经前 HR+/HER2- 晚期乳腺癌一线治疗的 III 期临床研究 试验设计 绝经前 / 围绝经期 HR+,HER2- ABC 针对晚期病情没有接受过内分泌治疗 针对晚期病情 1L 化疗 N=672 R 1:1 分层 : 是否肝 / 肺转移针对晚期是否化疗内分泌治疗 ( 他莫西芬 vs NSAI) Ribociclib (6mg/d,3won/1w-off)+ 他莫西芬 /NSAI + 戈舍瑞林 N=335 安慰剂 + 他莫西芬 /NSAI + 戈舍瑞林 N=337 主要终点 : PFS( 局部评估根据 RECISTv1.1) 次要终点 : OS( 主要 ) ORR CBR 安全性 患者报告结果 肿瘤评估每 8 周进行一次共 18 个月, 之后每 12 周评价一次主要分析计划于 329 个 PFS 事件发生后 95% 效能检测风险减少 33%(HR=.67) 与单边 α= 2.5%, 相应的增加中位 PFS 至 13.4 个月 ( 安慰剂组中位 PFS 为 9 个月 ), 样本量为 66 例 217; San Antonio, Texas. Abstract GS2-5

MONALEESA-7:ET + ribociclib 显著延长 PFS 1 9 8 PFS ( 研究者评估 ) Ribociclib + 他莫昔芬 /NSAI n = 335 安慰剂 + 他莫昔芬 /NSAI n = 337 事件数, n (%) 131 (39.1) 187 (55.5) 中位 PFS, 月 23.8 (19.2 NR) 13. (11. 16.4) (95% CI) 风险比 (95%.553 (.441.694) CI) 单侧 P 值.983 PFS 率, % 7 6 5 4 3 2 1 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 22 24 26 28 3 No. at risk 时间, 月 Ribociclib + 他莫昔芬 /NSAI 335 31 284 264 245 235 219 178 136 9 54 4 2 3 1 安慰剂 + 他莫昔芬 /NSAI 337 273 248 23 27 183 165 124 94 62 31 24 13 3 1 217; San Antonio, Texas. Abstract GS2-5

PALOMA-4: 哌柏西利 ± 来曲唑用于亚洲绝经后 ER+/HER2- 晚期乳腺癌的 Ⅲ 期研究 Ⅲ 期, 国际, 多中心, 随机, 双盲, 安慰剂对照试验 亚洲绝经后女性 ER+/HER2 晚期乳腺癌 1:1 随机 哌柏西利 (125 mg QD, 3 周用药 /1 周停药方案 ) + 来曲唑 (2.5 mg QD) 主要终点 : 当地 ( 研究者 ) 评估的 PFS (213 例患者 ) 无既往晚期乳腺癌全身抗癌治疗 安慰剂 (3 周用药 /1 周停药方案 ) + 来曲唑 (2.5 mg QD) 次要终点 : OS; OR; DoR; DC; 安全性 ; PRO; 肿瘤标记物 ; PK 分层因素 : DFI( 辅助治疗结束至复发转移间期 ), 既往治疗, 病灶部位, 地区 / 种族 a 参与国家 / 地区包括中国, 中国香港, 新加坡, 中国台湾, 泰国, 其中 285 例来自中国 DC, 疾病控制 ; DFI, 无病间期 ; DoR, 缓解持续时间 ; ER+, 雌激素受体阳性 ; HER2, 人表皮生长因子受体 2 阴性 ; HR, 风险比 ; ITT, 意向治疗 ; OR, 客观缓解 ; OS, 总生存期 ; PFS, 无进展生存期 ; PK, 药代动力学 ; PRO, 患者报告结果 ; QD, 一日一次 clinicaltrials.gov NCT2297438

主要内容 概述 CDK4/6 抑制剂一线治疗临床研究 CDK4/6 抑制剂治疗内分泌耐药临床研究

CDK4/6 抑制剂治疗内分泌耐药的研究数据 研究分期, 治疗组患者数 (n) ORR (%) 中位 PFS,( 月 ) 风险比, HR PALOMA-3 Phase 3, 氟维司群 + 哌柏西利 521 11 vs 27 4.6 vs 11.2.5 MONARCH 2 Phase 3, 氟维司群 +abemaciclib 669 21 vs 48 9.3 vs 16.4.55 MONARCH 1 Phase 2, abemaciclib 单药 132 2 6..56 MONALEES A-3 Phase 3, 氟维司群 +ribociclib 726 29 vs 41 12.8 vs 2.5.59 Ettl & Krämer. Tumorzentrum München - Jahrbuch 218

PALOMA-3: 氟维司群 ± 哌柏西利治疗内分泌耐药乳腺癌的 III 期临床研究 HR+ HER2- ABC 绝经前 / 围绝经期 */ 后 既往内分泌治疗进展 - 正在辅助或辅助治疗 12 个月内 - ABC 内分泌治疗中进展 1 次既往针对进展疾病化疗 * 绝经前 / 围绝经期患者使用戈舍瑞林, 绝经后患者必须是既往芳香化酶抑制剂治疗进展 n=347 R 2:1 n=174 N=521 分层因素 : 内脏转移 Palbociclib(125mg QD: 给 3W/ 停 1W) + 氟维司群 (5gm IM Q4W) 安慰剂 (125mg QD: 给 3W/ 停 1W) + 氟维司群 (5gm IM Q4W) 对既往内分泌治疗的敏感性 绝经前 / 围绝经期 vs 绝经后 Turner N, et al. N Engl J Med. 215; 373: 29-219.

PALOMA-3: 氟维司群 ± 哌柏西利治疗内分泌耐药型乳腺癌的 PFS (ITT 人群 ) 1 Median (95% CI) PFS, mo PAL + FUL (n=374) 9.5 (9.2 11.) PBO + FUL (n=174) 4.6 (3.5, 5.6) HR (95% CI).46 (.36.59) 1 Median (95% CI) PFS, mo PAL + FUL (n=374) 11.2 (9.5, 12.9) PBO + FUL (n=174) 4.6 (3.5, 5.6) HR (95% CI).497 (.398,.62) 8 p value <.1 8 p value <.1 PFS (%) 6 4 PFS (%) 6 4 2 PAL + FUL 2 PBO + FUL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 11 12 13 14 15 No. at risk Time (months) No. at risk PAL + FUL 347 333 281 273 247 244 22 197 91 85 32 23 7 7 1 PAL + FUL 347 PBO + FUL 174 165 112 15 83 8 59 58 22 22 13 7 2 1 PBO + FUL 174 16 March 215 data cutoff 1 PAL + FUL PBO + FUL 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 22 276 112 245 83 215 62 189 51 Time (months) 168 43 137 29 69 15 38 11 12 23 October 215 data cutoff 2 4 2 1 1 1. Adapted from Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol 216;17:425 39 2. Adapted from Palbociclib EU SmPC, May 217

PALOMA-3: 绝经前内分泌耐药型乳腺癌的 PFS Pre-/perimenopausal (n=18) PAL + FUL + GOS (n=72) PBO + FUL + GOS (n=36) 1 Median (95% CI) PFS, mo 9.5 (7.4, NE) 5.6 (1.8, 7.6) PFS (%) 8 6 4 HR (95% CI).5 (.29,.87) 2-sided p value.13 2 PAL + FUL + GOS PBO + FUL + GOS Censored 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 11 12 13 14 15 No. of patients at risk PAL + FUL 72 69 55 54 51 4 PBO + FUL 36 34 2 2 19 14 Time (months) 4 17 17 5 5 2 2 1 14 4 4 3 1 Adapted from Loibl S, et al. Oncologist 217;22:1 11

PALOMA-3: ITT 人群 OS 显著延长 Massimo Cristofanilli,et al 218 年 ESMO 31

PALOMA-3: 根据既往内分泌反应分组的 OS Massimo Cristofanilli,et al 218 年 ESMO 32

MONARCH 2:Abemaciclib+ 氟维司群用于内分泌治疗进展的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌 ü ü ü ü HR+/HER2- 晚期乳腺癌绝经前 / 围绝经期 a 或绝经后内分泌治疗耐药 新辅助或辅助内分泌治疗 1 年内复发 一线内分泌治疗进展 MBC 期间未接受化疗 研究设计 N=669 按 2:1 随机分组 Abemaciclib: 15mgb BID( 持续方案 ) 氟维司群 :5mgc 安慰剂 BID( 持续方案 ) 主要终点 ü 研究者评估的 PFS 次要终点 ü OS, 缓解率, 临床获益率, 安全性 分层因素 ü 转移部位 ET 耐药 ( 原发 vs 继发 ) 4,5 ü ECOG PS 1 分 氟维司群 :5mgc a 需要接受 GnRHa 治疗 统计学分析 :9% 效能需要 378 次事件, 单边检验的 α=.25, 假设 HR 临界值 =.73 b 入组 178 例患者时修订研究方案, 所有新纳入及正在接受治疗的患者剂量由 2mg 减至 15mg BID c 根据说明书使用氟维司群剂量 入组患者来自 19 个国家的 142 个中心 4. Cardoso F, et al. Breast. 214;23(5):489-52. 5. Cardoso F, et al. Ann Oncol. 214;25(1):1871-88.

MONARCH 2: 氟维司群 ± abemaciclib 治疗内分泌耐药型乳腺癌的 PFS Investigator-assessed PFS ABE + FUL (n=446) PBO + FUL (n=223) Probability of PFS (%) 1 8 6 4 2 ABE + FUL PBO + FUL Censored Median PFS, mo 16.4 9.3 HR (95% CI).553 (.449,.681) Log-rank p value <.1 No. of patients at risk ABE + FUL 446 PBO + FUL 3 6 9 12 15 18 21 24 27 3 223 367 165 314 123 281 13 234 8 Time (months) 171 61 11 32 65 13 32 4 2 1 Adapted from Sledge GW, et al. J Clin Oncol 217;35:2875 84

MONALEESA-3:Ribociclib+ 氟维司群的 III 期安慰剂对照研究 HR+/HER2- 的 ABC 绝经后女性和男性 既往未接受或接受 1 线的针对晚期疾病的内分泌治疗 (N=726) R 2:1 Ribociclib 6mg/d, 口服, 治疗 3 周 / 休息 1 周 + 氟维司群 5mg*(n=484) 安慰剂 + 氟维司群 5mg*(n=242) 分层因素 : 有 / 无肝脏 / 肺转移灶 既往接受内分泌治疗 主要终点 PFS( 按 RECIST v1.1 当地评估 ) 次要终点 OS 总缓解率 临床获益率 至缓解时间 缓解持续时间 至 ECOG PS 确定恶化的时间 患者自述结果 安全性 药代动力学 前 18 个月每 8 周进行肿瘤评估, 随后每 12 周进行 计划在 ~364 个 PFS 事件后进行主要分析 95% 的效力检测到风险降低 33%( 风险比.67), 单侧 =2.5%, 相当于中位 PFS 增加至 13.4 个月 ( 安慰剂组中位 PFS 为 9 个月 ) 以及 66 例患者的样本量 ECOG PS, 美国东部肿瘤协作组体力状态 ;RECIST, 实体肿瘤疗效评估标准 * 氟维司群第 1 周期 D1,D15 静脉给药, 随后每 28 天 / 周期的 D1 静脉给药 Slamon DJ, et al. ASCO 218. Abstract 1.

MONALEESA-3 主要终点 :PFS ( 研究者评估 ) PFS ( 研究者评估 ) Ribociclib 组 (n=484) 安慰剂组 (n=242) 事件数, n (%) 21 (43.4) 151 (62.4) 中位 PFS ( 月 ) (95%CI) 2.5 (18.5-23.5) 12.8 (1.9-16.3) 1 8 HR (95%CI).593 (.48-.732) 单侧 P 值.41 PFS (%) 6 4 2 Ribociclib+ 氟维司群安慰剂 + 氟维司群 2 4 6 8 1 12 14 时间 ( 月 ) 16 18 2 22 24 26 风险比为.593 相当于 Ribociclib vs. 安慰剂组进展风险降低 41% Slamon DJ, et al. ASCO 218. Abstract 1.

不同内分泌治疗状态患者的 PFS 一线 二线 + 早期复发患者 1 1 8 8 PFS (%) 6 4 PFS (%) 6 4 2 2 Ribociclib+ 氟维司群安慰剂 + 氟维司群 Ribociclib+ 氟维司群安慰剂 + 氟维司群 2 4 6 8 16 12 14 16 18 2 22 24 26 2 4 6 8 16 12 14 16 18 2 22 24 26 时间 ( 月 ) 时间 ( 月 ) PFS ( 研究者评估 ) Ribociclib 组 (n=238) 安慰剂组 (n=129) 事件数, n (%) 76 (31.9%) 66 (51.2%) 中位 PFS ( 月 ) NR 18.3 PFS ( 研究者评估 ) Ribociclib 组 (n=236) 安慰剂组 (n=19) 事件数, n (%) 131 (55.5%) 84 (77.1%) 中位 PFS ( 月 ) 14.6 9.1 HR (95%CI).577 (.415-.82) HR (95%CI).565 (.428-.744) ABC 初治 ; 既往接受至多 1 线 ABC 患者的内分泌治疗 Slamon DJ, et al. ASCO 218. Abstract 1.

CDK4/6 抑制剂 : 联合氟维司群治疗晚期乳腺癌的研究设计 PALOMA-3 MONARCH 2 MONALEESA-3 设计 III 期, 安慰剂对照 III 期, 安慰剂对照 III 期, 安慰剂对照 研究治疗 哌柏西利 + 氟维司群 Abemaciclib + 氟维司群 Ribociclib + 氟维司群 患者人群 任意线数的内分泌耐药, 1 线晚期化疗 1 线内分泌耐药, 不允许既往晚期化疗, 或 1 线内分泌治疗, 不允许既往晚期化疗 患者数 521 669 726 1. Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol 216;17:425 39 2. Sledge GW, et al. J Clin Oncol 217:35;25:2874 84

激素受体阳性晚期乳腺癌的诊治变革 一线治疗二线治疗延缓至化疗时间 OS A. 传统内分泌单药治疗 AI 单药 8 14 月 依西美坦 3 4 月 A B C AI + 依维莫司 7 9 月 氟维司群 +CDK4/6i 1 16 月 B. 内分泌单药用于优选人群 氟维司群 5 22 月 AI + CDK4/6i 7 9 月? ( 如, 内分泌治疗敏感, 非内脏转移, 标记物 ) AI + 依维莫司 7 9 月? C. 靶向联合内分泌治疗策略 AI + CDK4/6i 25 月 氟维司群 6.5 月? AI + 依维莫司 7 9 月? 5 1 15 2 25 3 35 累积 PFS ( 月 ) OS AI, aromatase inhibitor; HR, hormone receptor; mbc, metastatic breast cancer; OS, overall survival; PFS, progressionfree survival12. Robertson J, et al. Lancet. 216;388:2997 35; 13. Finn R, et al. N Engl J Med. 216;375:1925 1936. 212;3:2718 2724; 1. Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol. 216;17:425 439; 11. Sledge GW, et al. J Clin Oncol. 217;25:2875 2884; 1. Bonneterre J, et al. Cancer. 21;92:2247 2258; 2. Mouridsen H, et al. J Clin Oncol. 23;21:211 219; 3. Mehta RS, et al. N Engl J Med. 212;367:435 444; 4. Bergh J, et al. J Clin Oncol. 212;3:1919 1925; 5. Chia S, et al. J Clin Oncol. 28;26:1664 167; 6. Johnston SR, et al. Lancet Oncol. 213;14:989 998; 7. Baselga J, et al. N Engl J Med. 212;366:52 529; 8. Massarweh S, et al. Breast Cancer Res Treat. 214;143:325 332; 9. Bachelot T, et al J Clin Oncol.

小 结 HR+/HER2- mbc 优选内分泌治疗 CDK4/6 抑制剂进一步改变了 HR+/HER2 ABC 治疗格局 晚期一线数据显著改善患者无进展生存期, 达到 2 年以上 无论内分敏感或内分泌耐药人群, 联合的内分泌治疗药物, 绝经状态, 均有获益 联合治疗较内分泌单药改善患者客观缓解率 临床获益率 中性粒细胞减少症是最常见的不良事件, 但伴发热者 <2%, 安全性易于管理 哌柏西利是首个获批的靶向细胞周期调控类的药物, 已于 218 年 8 月 6 日在国内获批

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