大肠癌规范化内科治疗 上海肿瘤医院 肿瘤内科 李进
一 大肠癌的辅助治疗 二 大肠癌的姑息化疗
一 大肠癌的辅助治疗 二 大肠癌的姑息化疗
IFL ( 依立替康联合 5-FU/LV) CALG B 89803 随机对照研究 CPT-11 125mg/m² LV 20mg/m² iv 5FU 500mg/m² iv (IFL 方案 ) LV 500mg/m² iv 5FU 500mg/m²iv (Roswell Park 方案 ) 每周 X 4, q6wk X 5 (30 周 ) 每周 x 6, q8wk X 4 (32 周 )
无疾病生存 无疾病生存 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 5-FU/LV CPT-11/5-FU/LV p=0.80 0 1 2 3 4 年 Saltz LB et al. ASCO 2004;Abstract 3500
伊立替康辅助化疗 PETACC-3: ASCO 2005 3278 例 II 期 /III 期 945/2333 随机 F LV5FU2: 5-FU 静注 400mg/m2 CI: 600mg/m2/FA: 200mg/m2 N=1050 IF 依立替康 : 180mg/m2 +LV5FU2, n=1040 主要终点 :DFS (III 期 ) 次要终点 :RFS (III 期 ), DFS (II 期 &III 期 ),OS, Safety Van Cutsem et al, ASCO 2005, Abstract LBA8
生存率比 无疾病生存 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 F IF 0.5 0.4 0.3 3 年 DFS IF 63.3% F 60.3% P=0.091 0.2 0.1 HR:0.89 (95% CI:0.77-1.11) 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 月 Van Cutsem et al, ASCO 2005, Abstract LBA8
RFS 次要终点 RFS(III 期 ) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 3- 年 RFS F IF 66.0% 62.2% HR: 0.86 (95% CI: 0.75 1.00) p=0.045 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 月 Van Cutsem et al. ASCO 2005;Abstract LBA8
MOSAIC: 治疗方案 2246 例 D1 5FU 静注 D2 5FU 静注 FOLFOX4 LV OXA 5-FU 滴注 * LV 5-FU 滴注 * D1 5FU 静注 D2 5FU 静注 LV5FU2 LV 5-FU 滴注 * LV 5-FU 滴注 * 每 2 周一次, 治疗 6 个月 (12 周期 ) *Baxter LV5 infusors
无疾病生存 MOSAIC:III 期患者 1.0 0.9 0.8 7.2% 0.7 FOLFOX4 (70.3%) 0.6 0 HR 0.75 [0.62-0.89] p=0.002 LV5FU2 (61.7%) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 月 8.6%
无疾病生存 4 年无疾病生存 (2005 ASCO) II 期与 III 期病人 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 3-yr: 7.2% 4-yr: 3.5% 4-yr: 8.6% 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 FOLFOX4: 451 Stage II FOLFOX4: 672 Stage III LV5FU2: 448 Stage II LV5FU2: 675 Stage III HR (95% CI): 0.82 (0.60 1.13) Stage II 0.75 (0.62 0.89) Stage III 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 月 Data cut-off: 16 January 2005 de Gramont et al. ASCO 2005;Abstract 3501
II 期患者如何辅助化疗?
生存率 QUASAR: 总生存 (II 期 ) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 死亡 化疗 224 不化疗 262 年 死亡减少 14.5% p=0.04 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Gray et al. Proc ASCO 2004;22(14S):3501
错配修复基因缺失 ( Defective mismatch repair) 1. MMR 缺失的概念 : MSI 高表达和 MLH1, MSH2, MSH6 或 PMS2 的缺失 2. 大约 15% 散发性大肠癌属于 MMR 缺失 3. 常表现在早期肠癌, 预后较好 MLH1+ MSH2- MLH1- MSH2+
% 无疾病率 % 无疾病率 dmmr 患者无疾病生存 II 期 (N=102) III 期 (N=63) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 无治疗 87% 化疗 72% 5 年 DFS 30 5 年 DFS HR: 2.80 (0.98-8.97) 20 无治疗 62% p=0.05 化疗 67% 0 1 2 3 4 5 年 100 90 80 70 60 50 40 10 0 HR: 1.08 (0.44-2.68) p=0.86 0 1 2 3 4 5 年
% 无疾病率 % 无疾病率 pmmr 患者的无疾病生存 II 期 (N=428) III 期 (N=434) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 无治疗 72% 化疗 77% 5 年 DFS 5 年 DFS 20 HR: 0.84 (0.57-1.24) 无治疗 41% 10 p=0.38 化疗 58% 0 0 1 2 3 4 5 年 100 90 80 70 60 50 40 30 HR: 0.64 (0.48-0.84) p=0.001 0 1 2 3 4 5 年
辅助治疗越来越依耐病理的帮助!
非高危的 II 期患者如果使用氟尿嘧啶类的药物应 该检测 MMR 状态, 如果属于缺失患者, 不建议使用任 何辅助化疗
什么是高危复发因素? 组织学分化差 (Ⅲ 或 Ⅳ 级 ) T4 血管淋巴管浸润 术前肠梗阻 / 肠穿孔 标本检出淋巴结不足 ( 少于 12 枚 )
规范推荐 II 期结直肠癌患者, 应确认有无高危因素 无高危因素者, 建议随访或者单药氟尿嘧啶类药物化疗 化疗方案推荐选用 5-FU/LV 卡培他滨 化疗时限应不超过 6 个月 有条件者建议检测组织标本 MMR 或 MSI
一 大肠癌的辅助治疗 二 大肠癌的姑息化疗
OXA 一线治疗 mcrc 随机对照 III 期临床研究 作者 方案 用药方法 例数 RR% mpfs (m) mos (m) FOLFOX OXA 85 mg/m 2 2h q2w, 210 57 9.0 16.2 De Gramont 比. LV/FU civ LV/FU civ VS FU 2g/m 2 civ, 48h q2w LV200mg/m 2 d1d2 210 P= 26 0.000 1 6.2 <0.0001 14.7* NS Grothy FUFOX 比 OXA 50mg/m 2, FU 2g civ LV500 d1,8,15,22; q5w VS 118 124 49.1 22.6 7.9 5.3 20.4 16.1 Mayo FU 425 mg/m 2, LV 20 mg/m 2 b, d1-5, q4w P= <0.00 01 0.0001 NS * PD 者续用 FOLFOX, 故 OS 无统计学差异 De Gramont,J Clin Oncol 2000,18(16)2938-2947 Grothy A, ASCO 2002, 512
FOLFOX 一线治疗 CRC 常用方法 D1 5FU 400mg/m 2 bolus D2 5FU 400mg/m 2 bolus FOLFOX4 LV 200mg/m 2 2h 5-FU 600 mg/m 2 infusion 22h LV200 mg/m 2 2h 5-FU 600mg/m2 infusion 22h OXA 85mg/m 2 D1 5FU 400mg/m 2 bolus D2 FOLFOX6 LV 400mg/m 2 2h 22h 2h OXA 100mg/m 2 5-FU 2400mg/m 2 infusion 46h 22h D1 D2 mfolfox6 LV 400mg/m 2 2h 5-FU 22h 2400-3500 mg/m 2 infusion 46h OXA 100mg/m 2 /85mg/m 2 2h 22h
CPT-11 一线治疗 CRC 的 BICC-C Study FOLFIRI 1st-line mcrc N = 430 2/03 4/04 R A N D O M I Z A T I O N Irinotecan: 180 mg/m 2 (D1) LV: 400 mg/m 2 over 2 h (D1) 5-FU: 400 mg/m 2 (bolus) (D1) 5-FU: 2400 mg/m 2 (46-h infusion) (D1) q2wks mifl Irinotecan: 125 mg/m 2 (D1, 8) 5-FU: 500 mg/m 2 (bolus) (D1, 8) LV: 20 mg/m 2 (D1, 8) q3wks CapeIRI Irinotecan: 250 mg/m 2 (D1) Capecitabine: 1000 mg/m 2 bid (D1-14) q3wks R A N D O M I Z A T I O N Celecoxib 400 mg bid Placebo Charles Fuchs, et al, JCO2007, 25:4779-4786
Proportion of Progression Free Survival BICC-C Study: 无进展生存期 (ITT) 1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 FOLFIRI mifl CapeIRI Regimen Median PFS (Months) HR (95% CI) 0 5 10 15 20 25 30 P Value FOLFIRI 7.6 -- -- mifl 5.8 CapeIRI 5.5 1.55 (1.2, 2.0) 1.47 (1.1, 1.9) 0.0009 0.0049 Charles Fuchs,et al,jco2007,25:4779-4786
标准化疗的确定 ( 多中心前瞻性 III 期 V308) A 组 FOLFIRI 直至进展 FOLFOX6 直至进展 随机入组 B 组 FOLFOX6 直至进展 FOLFIRI 直至进展 Tournigand C et al, J Clin Onc 2004
概率 中位总生存期 1.0 0.8 FOLFIRI / FOLFOX 0.6 0.4 FOLFOX / FOLFIRI Logrank p = 0.9 0.2 0.0 0 6 12 18 24 30 36 42 月
晚期大肠癌有效方案 mfolfox6 mfolfiri XELOX 如何提高患者生活质量和安全性?
游击战术 -OPTIMOX1 奥沙利铂的调整 FOLFOX4 R 623 例 6x FOLFOX7-12x slv5fu2-6x FOLFOX7 总剂量 Oxa 780 1560 De Gramont et al., ASCO 2004
疗效和毒性的比较 FOLFOX4 FOLFOX7 RR (%) 58.5 58.3 PFS 9.0 9.2 OS 20.0 21.6 G3/4 神经毒性 18.7 13.3
OPTIMOX-1 / OPTIMOX-2 6x FOLFOX7-12x slv5fu2 - FOLFOX7 R 6x FOLFOX7- 停止化疗 - FOLFOX7 F. Maindrault-Goebel et al., ASCO 2006
OPTIMOX-1 / OPTIMOX-2 OPTIMOX-1 OPTIMOX-2 P 值 ORR 60% 59% NS 2 nd ORR 21% 25% NS 奥沙利铂再应用 52% 60% NS PFS( 周 ) 36 29 0.08 OS( 月 ) 24.6 18.9 0.05
一线中如何选择单抗?
IFL± 贝伐单抗在转移性结直肠癌中的 III 期研究 (AVF2107g) 推注 IFL + 安慰剂 (n=412) PD 疾病进展后 不接受贝伐单抗治疗 先前未曾治疗的转移性 CRC 推注 IFL + 贝伐单抗 ( n=403) PD 疾病进展后 可接受贝伐单抗治疗 5-FU/LV + 贝伐单抗 (n=110) PD 疾病进展后可接受贝伐单抗治疗 IFL 推注 5-FU 500 mg/m 2 亚叶酸钙 20 mg/m 2 依立替康 125 mg/m 2 用药 4/6 周 5-FU/LV 推注 5-FU 500 mg/m 2 亚叶酸钙 500 mg/m 2 用药 6/8 周 贝伐单抗 5 mg/kg 每 2 周 1 次 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335 42
概率 IFL ± 贝伐单抗 III 期试验的生存期 1.0 0.8 0.6 中位生存期 ( 月 ) IFL + 安慰剂 :15.6 vs IFL + 贝伐单抗 : 20.3 HR:0.66,P=0.00004 0.4 0.2 IFL + 安慰剂 IFL + 贝伐单抗 0 0 10 20 30 40 生存期 ( 月 ) HR = 风险比 Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335 42
CRYSTAL 研究 : 研究设计 EGFR 表达的 mcrc 随机 西妥昔单抗 + m FOLFIRI 分层因素 : 种族 ECOG PS 患者群 : 随即分组的患者 n=1217 安全性评价人群 n=1202 ITT 人群 : n=1198 m FOLFIRI 2007.ASCO annual meeting.abstract No.4000
PFS estimate PFS: 针对 ITT 人群的独立评估 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 8.0 mo 8.9 mo Cetuximab + FOLFIRI, n=599 FOLFIRI, n=599 HR = 0.851; 95% CI = [0.726-0.998] Stratified log-rank p-value = 0.0479 1-year PFS rate 23% vs 34% 0.3 0.2 0.1 0.0 Subjects at risk 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Progression-free survival time (months) FOLFIRI alone 599 492 402 293 178 83 35 16 7 4 1 Cetuximab + 599 499 392 298 196 103 58 29 12 5 1 FOLFIRI 2007.ASCO annual meeting.abstract No.4000
EGFR 的传导通路
有效率 (%) 无进展生存 无进展生存 西妥昔 + 化疗 (KRAS 野生型 ) 70 60 50 40 30 20 10 0 43 FOLFIRI CRYSTAL (540 例 ) 59 西妥昔 + FOLFIRI 37 FOLFOX OPUS (233 例 ) 61 西妥昔 + FOLF0X 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 CRYSTAL KRAS 野生型 : HR=0.68 进展风险降低 32% p=0.017 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 月 OPUS KRAS 野生型 : HR=0.57 进展风险降低 43% p=0.016 0 2 4 6 8 10 12 月
如何为患者创造再次手术的机会?
FOLFIRI CPT-11 180 mg/m2 d1 LV 100 mg/m2 d1,2 5-FU 400 mg/m2 静注 d1,2 5-FU 600 mg/m2 22h d1,2 入组病人 : 晚期或复发 R FOLFOXIRI CPT-11 165 mg/m2 Oxali 85 mg/m2 LV 200 mg/m2 5-FU 3200 mg/m2 48h Falcone et al., ASCO 2007
结果 FOLFIRI N=122 FOLFOXIRI N=122 P-value RR* (%) 34 60 <0.0001 CR+PR+SD* (%) 68 81 所有病人 R0 切除 (%) 6 15 0.033 肝脏 R0 切除 (%) 12 36 0.017 PFS ( 月 ) 6.9 9.8 0.0006 OS ( 月 ) 16.7 23.6 0.042 * 独立评价 ; 67% 2 线 FOLFOX Falcone et al., ASCO 2007
三药联合 :FOLFOXIRI 方案 N ORR 转移灶切除中位 PFS 中位 OS Falcone et al [1] 42 71.4% 26% 10.4 26.5 Masi et al [2] 32 72% 25% 10.8 28.4 Masi et al [3] 74 72% 26% 18.4 ( 接受手术 ) 36.8 ( 接受手术 ) [1] J Clin Oncol 2002; 20:4006-4014 [2] Ann Oncol 2004; 15: 1766-1772 [3] Ann Surg Oncol 2006; 13: 58-65
三药联合方案的毒性是制约方 案实施的主要因素 80% 以上的患者有严重的毒 副反应
总结 1. MMR 的检测是决定 II 期患者辅助治疗的标志 ; 2. III 期辅助治疗的方案 : 奥沙利铂联合化疗 3. 伊立替康不能用于辅助化疗 4. 奥沙利铂和伊立替康均是姑息治疗的标准方案 5. 适当的打打停停有利于提高生活质量 ; 6. 靶向药物的一线治疗能提高疗效 ; 7. K-RAS 状态有利于指导西妥昔要药