头颈部鳞癌的化疗规范与进展 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科郭晔 2012-10-11 上海
内容 概述 预测及预后因素 一线化疗 解救化疗 靶向治疗 -抗 EGFR 单克隆抗体-小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) -抗血管生成单克隆抗体 小结
概述 在所有 HNSCC 患者中, 局部晚期占 2/3, 其中超过半数的患者会出现局部复发 / 远处转移 5-10% 的患者就诊时已经出现远处转移 除了少部分患者能够接受二次根治性局部治疗, 绝大部分患者的治疗仅为姑息性化疗 复发 / 转移性患者往往 PS 评分和营养状况很差, 对于化疗的耐受性不佳 对于一线铂类药物治疗失败后, 解救治疗的效果非常有限
预测及预后因素 (ECOG 研究 ) Argiris A et al. Cancer 2004;101:2222
疗效预测因素 Argiris A et al. Cancer 2004;101:2222
预后因素 Argiris A et al. Cancer 2004;101:2222
单药化疗的有效率和生存率 一线治疗解救治疗 ORR (%) mos ( 月 ) ORR (%) mos ( 月 ) MTX 10 5.6 4 6.7 顺铂 17 5 - - 5-FU 13 6.1 - - IFO 28 6.8 - - 长春瑞滨 16 8 - - 吉西他滨 13 - 培美曲赛 26 6.4 - - 紫杉醇 40 9.2 43 8.5 多西他赛 42 11.3 13 7.3
一线化疗
一线化疗 (1) 化疗方案 试验 ( 期 ) 人数 (n) RR (%) OS ( 月 ) 卡铂 +5-FU III 86 21 5.0 顺铂 +5-FU III 104 27 8.7 紫杉醇 + 顺铂 III 100 26 8.1 紫杉醇 + 卡铂 (3w) II 27 30 7.2 紫杉醇 + 卡铂 (qw) II 31 52 12.8 多西他赛 + 顺铂 (3w) II 36 40 9.6 多西他赛 + 顺铂 (qw) II 21 42 10.7 顺铂 + 卡培他滨 II 36 50 10.3
一线化疗 (2) 化疗方案 试验 ( 期 ) 人数 (n) RR (%) OS ( 月 ) 长春瑞滨 + 顺铂 II 42 33 6 吉西他滨 + 顺铂 II 24 23 6 紫杉醇 + 吉西他滨 III 85 20 8.6 紫杉醇 + 脂质体阿霉素 III 81 29 11 紫杉醇 + 卡培他滨 II 100 42 8 紫杉醇 + 顺铂 +5-FU II 36 41 10 多西他赛 + 顺铂 +5-FU II 19 44 11 紫杉醇 +IFO+ 顺铂 II 52 58 8.8 紫杉醇 +IFO+ 卡铂 II 54 59 9.7
问题 1:PF 方案是否仍然是标准? 不一定
ECOG 1395 复发 / 转移性 HNSCC (n=204) DDP + 5-FU DDP 100mg/m 2 Day 1 5-FU 1000mg/m 2 Days 1-4 紫杉醇 + DDP 紫杉醇 175mg/m 2 Day 1 DDP 75mg/m 2 Day 1 Gibson MK, et al. J Clin Oncol 2005;23:3563
疗效和毒性 顺铂 +5-FU 紫杉醇 +DDP P 值 CR (%) 6.7 7 PR (%) 23.1 19 ORR (%) 29.8 26 0.48 mos ( 月 ) 8.7 8.1 0.49 ¾ 级毒性 (%) 中性粒细胞下降 67 55 血小板下降 23 4 贫血 33 13 感染 17 9 口腔炎 31 0 神经毒性 ( 感觉 + 运动 ) 7 9
问题 2: 卡培他滨能否替代 5-FU? 可以
顺铂 + 卡培他滨 36 例复发 / 转移性 HNSCC 方案 :Q3W -顺铂 60 mg/m 2 d1 -卡培他滨 1250 mg/m 2 BID d1-14 疗效 : CR (%) PR (%) PFS ( 月 ) OS ( 月 ) 0 50 3.7 10.3 ¾ 级毒性 (%): 粒缺贫血血小板下降口腔炎 HFS 14.6 1.5 0 3.6 3.6 Won YW, et al. Ann Oncol 2011;22:417
问题 3: 卡铂能否替代顺铂? 可以
SWOG 研究 顺铂 + 5-FU Cisplatin 100mg/m 2 Day 1 5-FU 1000mg/m 2 Days 1-4 复发 / 转移性 HNSCC (N = 261) 卡铂 + 5-FU Carboplatin 300mg/m 2 Day 1 5-FU 1000mg/m 2 Days 1-4 MTX MTX 40mg/m 2 qw Forastiere AA, et al. J Clin Oncol 1992;10:1245
疗效和毒性 顺铂 +5-FU 卡铂 +5-FU MTX CR (%) 6 2 2 PR (%) 26 19 8 ORR (%) 32 21 10 mos ( 月 ) 6.6 5.0 5.6 ¾ 级毒性 (%) 中性粒细胞下降 7 2 6 血小板下降 5 11 5 贫血 4 12 3 恶心 / 呕吐 8 6 8 口腔炎 14 15 10 肾毒性 9 1 3
问题 4: 紫杉醇能否联合卡铂? 可以, 绝配 ( 每周方案 )
紫杉醇 + 卡铂 36 例复发 / 转移性 HNSCC 方案 :Q4W -紫杉醇 80 mg/m 2 qw -卡铂 AUC 2 qw 疗效 : CR (%) PR (%) PFS ( 月 ) OS ( 月 ) 3 48 5.4 12.8 ¾ 级毒性 (%): 粒缺贫血血小板下降神经毒性 22 12 0 3 Moosmann P, et al. Onkologie 2003;26:568
问题 5: 何时采用 3 药联合方案? 条件 :1. 局部复发伴有明显压迫 2. 血象和器官功能良好 3. 有条件行 G-CSF 支持
3 药方案的疗效 名称剂量缓解率 mos ( 月 ) TIP (Q3W) 紫杉醇 175mg/m 2 d1 IFO 1000mg/m 2 d1-3 顺铂 60mg/m 2 d1 CR 17% PR 40% ORR 58% 8.8 TIC (Q3W) 紫杉醇 175mg/m 2 d1 IFO 1000mg/m 2 d1-3 卡铂 AUC 6 d1 CR 17% PR 43% ORR 59% 9.1
3 药方案的毒性
问题 6: 新的化疗药物? 培美曲赛
培美曲赛
Urba S, et al. Cancer 2012;e-pub
Urba S, et al. Cancer 2012;e-pub
Urba S, et al. Cancer 2012;e-pub
PS 2 分患者很难对积极治疗起反应 Urba S, et al. Cancer 2012;e-pub
解救化疗
解救化疗 化疗方案 试验 ( 期 ) 人数 (n) RR (%) OS ( 月 ) MTX III 161 4 6.7 MTX+BLM+NVB II 48 27 4.5 IFO+VP-16 II 30 27 7.7 紫杉醇 (qw) II 60 43 8.5 多西他赛 (qw) II 23 13 7.3 卡培他滨 II 40 24 7.3 长春瑞滨 +C-225 II 21 42 10.7
紫杉醇每周方案 60 例复发 / 转移性 HNSCC 以往放疗 :37% 方案 :Q6W -紫杉醇 80 mg/m 2 qw 疗效 : CR (%) PR (%) OS ( 月 ) 0 43 12.8 ¾ 级毒性 (%): 白细胞下降贫血血小板下降神经毒性 3.4 1.7 0 5 Grau JJ, et al. Acta Otolaryngol 2009;129:1294
卡培他滨单药 40 例复发 / 转移性 HNSCC 铂类药物治疗失败 :100% 方案 :Q3W -卡培他滨 1250 mg/m 2 BID d1-14 疗效 : CR (%) PR (%) TTP ( 月 ) OS ( 月 ) 6 18 4.8 7.3 ¾ 级毒性 (%): 粒缺贫血血小板下降口腔炎 HFS 2.5 5 2.5 10 7.5 Martinez-Trufero J, et al. Br J Cancer 2010;102:1687
靶向治疗
抗 EGFR 单克隆抗体
EGFR 是重要的治疗靶点 肿瘤类型 EGFR 表达, % 头颈部鳞癌 95 非小细胞肺癌 40-80 结直肠癌 25-77 恶性胶质瘤 40-60 乳腺癌 14-91 食道癌 35-88 胰腺癌 30-50 NED 存活率 胃癌 33-74 膀胱癌 31-72 前列腺癌 41-100 卵巢癌 35-70 术后时间 ( 年 ) Grandis JR, et al. JNCI 1998;90:824
EGFR 抑制剂 西妥昔单抗 ( 爱必妥 ) IgG1 单克隆抗体 诱导细胞凋亡和 ADCC 对 EGFR 及其异二聚体有高亲和力
一线治疗 西妥昔单抗 (cetuximab)
EXTREME 研究 Randomized Group A Either cisplatin (100 mg/m 2 IV, d1) Or carboplatin (AUC 5, d1) + 5-FU (1000 mg/m 2 IV, d1 4): 3-week cycles + ERBITUX 400 mg/m 2 initial dose then 250 mg/m 2 weekly Group B Either cisplatin (100 mg/m 2 IV, d1) Or carboplatin (AUC 5, d1) + 5-FU (1000 mg/m 2 IV, d1 4): 3-week cycles 6 chemotherapy cycles maximum ERBITUX No treatment Progressive disease or unacceptable toxicity Vermorken JB, et al. New Engl J Med 2008;359:1116
缓解率 Response rate Objective response rate (%) 40 30 20 10 Odds ratio (95% CI): 2.33 (1.50 3.60); p<0.001 20% 36% 0 CT alone CT + ERBITUX Increasing the response rate means a better chance of symptomatic relief due to tumor shrinkage Vermorken JB, et al. New Engl J Med 2008;359:1116
1.0 总生存 0.9 Survival probability 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 7.4 months 10.1 months CTX only CTX + ERBITUX HR [95%CI]: 0.80 [0.64 0.99] p=0.04 0.2 0.1 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Survival time (months) Vermorken JB, et al. New Engl J Med 2008;359:1116
西妥昔单抗 + 紫杉醇 / 卡铂 纳入标准 ECOG PS 0-1 既往铂类为基础的放化疗 ( 根治性或辅助治疗 ) 铂类耐药 R/M- SCCHN 爱必妥 (400/250 mg/m 2, 每周一次 ) + 紫杉醇 (80 mg/m 2, 每周一次 ) + 卡铂 (AUC 2, 每周一次 ) 直至疾病进展或不可耐受的毒性 主要终点 : 客观应答率 次要终点 : PFS, OS 及安全性 Rozzi A, et al ESMO 2010; abstract 1035
疗效和毒性 Best response n % CR 1 3 PR 14 43 SD 8 24 PD 10 30 Total 33 100 46% OR 70% disease control rate Median PFS 6.4 months (95% CI: 1.4-11.3) Median OS: 10.3 months (95% CI: 9.1-16.8) Grade 3/4 adverse event n % Neutropenia 5 15 Anemia 3 9 Asthenia 4 12 Mucositis 3 9 Acne-like rash 4 12 Rozzi A, et al ESMO 2010; abstract 1035
解救治疗
长春瑞滨 + 西妥昔单抗 24 例复发 / 转移性 HNSCC 以往化疗 :2 线 42%;3 线 42%;>3 线 16% 方案 :Q4W -长春瑞滨 30 mg/m 2 d1, 8, 15 -西妥昔单抗 250mg/m 2 qw ( 第 1 周 400mg/m 2 ) 疗效 : CR (%) PR (%) PFS ( 月 ) 生存率 (21 个月 ) 0 17 5.8 45.8% ¾ 级毒性 (%): 粒缺贫血皮疹神经毒性 8.3 16.7 21 4.2 Massa E, et al. Oral Oncology 2010;46:818
小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)
有关 TKI 的 II 期研究 方案人数 (n) 剂量 (mg) RR (%) PFS ( 月 ) OS ( 月 ) 吉非替尼 70 250 1.4 1.8 5.5 吉非替尼 52 500 10.6 3.4 8.1 厄罗替尼 115 150 4.3 2.4 6 索拉非尼 27 400 BID 3.7 1.8 4.2 舒尼替尼 38 37.5 2.6 2 3.4 Cohen EZ, et al. Clin Cancer Res 2005;11:8418 Cohen EZ, et al. J Clin Oncol 2003;21:1980 Soulieres D, et al. J Clin Oncol 2004;22:77 Elser C et al, J Clin Oncol 2007;25:3766 Machiels JH, et al. J Clin Oncol 2009;28:21
IMEX 研究 Stewart JW, et al. J Clin Oncol 2009;27:1864
Afatinib Has demonstrated preclinical activity on Erbb1 (EGFR/HER1), Erbb2 (HER2), and Erbb4 (HER4) Has shown clinical activity in solid tumors (eg, lung and breast cancer) Side effects associated with afatinib treatment are manageable and reversible In vitro Molecular Potency nm ErbB1 0.5 ErbB2 14 ErbB4 1
Primary Endpoint: PFS Estimated PFS Probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Afatinib Cetuximab Median PFS, Wks (95% CI) 16 (10-17) 15 (8-19) P =.93 0 0 16 32 48 64 80 96 Pts at Risk, n Afatinib 50 mg Cetuximab 250 mg/m 2 62 62 24 25 Time of PFS (Wks) Seiwert T, et al. Multidisciplinary Head and Neck Cancer Symposium 2012. Abstract LBPV10. 6 10 2 3 2 2 0 2 0 0
All Adverse Events in 5% (All Grades) Afatinib Cetuximab
抗血管生成单克隆抗体 贝伐珠单抗 (bevacizumab)
培美曲赛 + 贝伐珠单抗 40 例复发 / 转移性 HNSCC 方案 :Q3W -培美曲赛 500 mg/m 2 d1 -贝伐珠单抗 15mg/kg d1 疗效 : CR (%) PR (%) PFS ( 月 ) OS ( 月 ) 5 25 5 11.3 ¾ 级毒性 (%): 粒缺贫血 ¾ 级出血 5 级出血 10 5 10 5 Argiris A, et al. J Clin Oncol 2011;E-pub
小结 姑息性化疗仍然是复发 / 转移性头颈部鳞癌的主导治疗 解救治疗的疗效欠佳, 并且选择性有限 抗 EGFR 单抗极大了改善了复发 / 转移性头颈部鳞癌的疗效和选择性 探索最佳的化疗和靶向治疗组合十分必要 出血是抗血管生成药物应用的障碍
谢谢!