2016 年春夏学期 医学细胞生物学导论 Introduction to Medical Cell Biology 周天华教授 浙江大学医学院 Website: http://mypage.zju.edu.cn/0005005 Office hours by appointment: tzhou@zju.edu.cn
具有国际视野的一流医生 ( 医学科学家 ) 良好的人文素质 卓越的医学技能 + 广阔的国际视野 院训 : 仁心仁术求是求新
教学目标 : 为大家在将来的医学实践 ( 基础和临床 ) 中提供基于细胞生物学的解决方案 教学策略 : 培养兴趣 + 树立榜样 传授知识 + 应用实践 教学评估 : 短期评价 ( 课堂 / 期末 )+ 长期随访
一 医学细胞生物学的概念二 细胞生物学的发展简史三 医学细胞生物学的主要研究内容四 医学细胞生物学的主要研究方法与策略五 医学细胞生物学在临床研究中的应用六 医学细胞生物学的学习方法
( 一 ) 什么是细胞 (Cell) 细胞是生物体的形态结构和生命活动的基本单位, 细胞通过增殖 分化 运动 变异 衰老 死亡等基本生命活动, 来组建成为高度有序和复杂的组织器官结构, 进而形成能体现生 老 病 死的生物有机体 角质形成细胞 红细胞 上皮细胞 骨骼肌细胞
Cell in English Science and technology Cell (biology), the basic organizational unit of all living organisms Cell (EDA), a term used in electronic circuit design schematics Cell (geometry), a three-dimensional element, part of a higher-dimensional object Cell (journal), a scientific journal Cell or cell phone, a phone connected to a cellular network Cell, area of radio coverage in a cellular network Cell, a basic unit of a cellular automaton Cell, an individual production area in cellular manufacturing Cell, fixed-length packet in a cell relay communication network Cell (electricity) or battery Music Cells (album), a 1998 electronic music album by Cex Cell (band), a rock band Cell (music), a rhythmic, melodic, motivic, or intervallic group, set, or figure Fiction Cell (comics), a Marvel comic book character Cell (Dragon Ball), a character in Dragon Ball media Cell (novel), a 2006 horror novel by Stephen King Society Prison cell, a room used to hold people in prisons Cell, a group of people in a cell church
一些有关细胞的基本常识 人体大约有多少个细胞组成? 一般真核细胞的直径是多少? 一个普通的细胞平均有多重? 自然界最大的细胞是什么? Humans have an estimated 100 trillion or 10X 14 cells. A typical cell size is 10 µm. A typical cell mass is 1 nanogram. The largest known cell is an unfertilized ostrich egg cell.
生命的尺度
( 二 ) 细胞生物学的概念 细胞生物学 (Cell biology, Cellular biology) 是研究细胞的学科, 主要研究细胞的结构 功能及其与环境的相互作用 细胞生物学是生命科学的重要支柱和核心学科之一 21 世纪的细胞生物学是生命科学前沿的一个十分活跃的 具有良好发展前景和辐射力的学科 Cell biology (also called cellular biology or formerly cytology, from the Greek kytos, "container ) is an academic discipline that studies cells their physiological properties, their structure, the organelles they contain, interactions with their environment, their life cycle, division and death.
细胞生物学是生命科学的基础学科, 其主要是基于细胞的显微 亚显微及分子结构, 来研究微观世界一切生命活动现象, 从而阐述细胞增殖分化 生长发育 基因遗传 细胞识别 通讯 信号转导, 生理 病理代谢, 免疫 变异与进化等现象的本质, 并由此揭示生物有机体生 老 病 死宏观生命活动规律的科学 Cell biology is done both on a microscopic and molecular level. Cell biology research encompasses both the great diversity of single-celled organisms like bacteria and protozoa, as well as the many specialized cells in multicellular organisms like humans.
( 三 ) 医学细胞生物学 医学细胞生物学是从医学角度来研究人体细胞形态结构与生命活动的规律, 并以此为基础来探讨疾病发生 发展的细胞与分子机制, 为增进健康 预防诊疗疾病奠定基础 由于细胞生物学在有机体结构与功能基本单位的性质, 与其它生物学科如动物学 植物学 分类学 解剖学 组织学 胚胎学 遗传学 生理学 神经生物学和生物化学与分子生物学等密切相关, 因而也是这些学科的基础学科, 更是与医学相关的病理学 免疫学 药理学 肿瘤学和生殖生物学等学科的基础
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细胞生物学的发展简史 ( 一 ) 经典时期 : 细胞学说的创立 ( 二 ) 显微镜水平的细胞学时期 ( 三 ) 亚显微镜水平的细胞学时期 ( 四 ) 分子细胞生物学时期
( 一 ) 经典时期 : 细胞学说的创立 Matthias Jakob Schleiden, Theodor Schwann 和 Rudolf Virchow 建立了细胞学说, 完整的细胞学说包括三个要点 : 所有生物都是由细胞构成的 ; 所有的生活细胞的结构都是类似的 ; 所有的细胞都是来源于已有的细胞的分裂 Matthias Jakob Schleiden is a co-founder of the cell theory, along with Theodor Schwann and Rudolf Virchow. Cell theory refers to the idea that cells are the basic unit of structure in every living thing. The theory says that new cells are formed from other existing cells, and that the cell is a fundamental unit of structure, function and organization in all living organisms.
Matthias Jakob Schleiden Theodor Schwann Rudolf Virchow Born 5 April 1804 Died 23 June 1881 Germany Botany Known for Cell theory Born December 7, 1810 Died January 11, 1882 German Zoology Known for Cell Theory Schwann Cells Born 13 October 1821 Died 5 September 1902 German Medicine Known for Cellular pathology
( 二 ) 显微镜水平的细胞学时期 细胞学 (cytology) 阶段, 研究者利用实验细胞学技术获得了一些有意义的成果, 如提出了原生质理论, 研究了细胞受精和分裂, 发现了中心体 高尔基体和线粒体等细胞器 Hooke's microscope.
( 三 ) 亚显微镜水平的细胞学时期 到 20 世纪 30 年代, 以电子显微镜的发明和细胞的超微结构 (ultrastructure) 研究为契机, 人们使用高分辨率的电镜先后观察了各种细胞及细胞器, 收集了细胞微细结构的许多新资料, 如发现了细胞质中存在细胞骨架 (cytoskeleton) 同时, 又通过超速离心和 X- 衍射等新方法将亚细胞组分和大分子分离出来进行研究分析, 这样, 将结构的形态和相应的功能更紧密地联系起来, 并从更微观的水平开展了对细胞的探索 透视电子显微镜 扫描电子显微镜
( 四 ) 分子细胞生物学时期 20 世纪 50 年代英国科学家 Watson 和 Crick 提出的 DNA 双螺旋结构模型和遗传信息传递的 中心法则 (central dogma) 是细胞生物学向分子细胞生物学方向发展的一个标志 James Watson, Francis Crick, and Maurice Wilkins were awarded the 1962 Nobel Prize in Physiology or Medicine "for their discoveries concerning the molecular structure of nucleic acids and its significance for information transfer in living material". Watson, J.D. and F.H. Crick. 1953. A structure for deoxyribose nucleic acids. Nature 171:737-738. The central dogma of molecular biology was first enunciated by Francis Crick. Crick, F.H.C. (1958): On Protein Synthesis. Symp. Soc. Exp. Biol. XII, 139-163. Francis Crick's first sketch of the deoxyribonucleic acid double-helix pattern
Francis Harry Compton Crick Northamptonshire, England (1916.6.8-2004.7.28) Religious stance: agnostic/ Atheist James Dewey Watson Chicago, Illinois, U.S. (1928.4.6- ) Religious stance: Atheist
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2011 One half jointly to Bruce A. Beutler and Jules A. Hoffmann "for their discoveries concerning the activation of innate immunity" and the other half to Ralph M. Steinman "for his discovery of the dendritic cell and its role in adaptive immunity". Bruce A. Beutler Jules A. Hoffmann Ralph M. Steinman Harvard Ph.D. 68,
Harvard Ph.D. 66,
Harvard 69, Ph.D. 77, Woody Hasting Harvard 72
Harvard Ph.D. 67, Jim Watson
"... the one thing that I think is extremely important, is that anyone can do it, if given a chance, if given the opportunity." Telephone interview with Mario R. Capecchi immediately following the announcement of the 2007 Nobel Prize in Physiology or Medicine, 8 October 2007. The interviewer is Adam Smith, Editor-in-Chief of Nobelprize.org. Kirk R. Thomas and Mario R. Capecchi Site-directed mutagenesis by gene targeting in mouse embryo-derived stem cells Cell 1987, 51: 503-512.
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2006 "for their discovery of RNA interference - gene silencing by double-stranded RNA Andrew Z. Fire 1/2 of the prize School of Medicine Stanford University USA b. 1959 Ph. D, MIT Craig C. Mello 1/2 of the prize Medical School University of Massachusetts Worcester, MA, USA b. 1960 Ph. D, 90 Harvard Dan Stinchcomb
著名细胞生物学家 ( 怀疑论者 ) Robert Hooke Jan Evangelista Purkyně Anton van Leeuwenhoek Günter Blobel Marc Kirschner Peter Agre Ira Mellman Paul Nurse H. Robert Horvitz Christian de Duve Edmund Beecher Wilson Peter D. Mitchell Michael Swann George Emil Palade Raymond Erikson Roger Tsien
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( 一 ) 细胞的结构与功能 以动态的观点研究整个细胞及其各亚细胞结构, 包括质膜 细胞质基质 中心体 高尔基体 内质网 溶酶体 过氧化物酶体 蛋白酶体 核糖核蛋白体 细胞骨架 线粒体以及细胞核与染色体等的结构与功能
细菌的模式图
植物细胞的模式图
真核细胞与原核细胞的特征比较 Table 1: Comparison of features of prokaryotic and eukaryotic cells Prokaryotes Typical organisms bacteria, archaea protists, fungi, plants, animals Eukaryotes Typical size ~ 1-10 µm ~ 10-100 µm (sperm cells, apart from the tail, are smaller) Type of nucleus nucleoid region; no real nucleus real nucleus with double membrane DNA circular (usually) linear molecules (chromosomes) with histone proteins RNA-/proteinsynthesis coupled in cytoplasm Ribosomes 50S+30S 60S+40S Cytoplasmatic structure Cell movement very few structures flagella made of flagellin RNA-synthesis inside the nucleus protein synthesis in cytoplasm highly structured by endomembranes and a cytoskeleton flagella and cilia containing microtubules; lamellipodia and filopodia containing actin Mitochondria none one to several thousand (though some lack mitochondria) Chloroplasts none in algae and plants Organization Cell division usually single cells Binary fission (simple division) single cells, colonies, higher multicellular organisms with specialized cells Mitosis (fission or budding) Meiosis
( 二 ) 细胞的基本生命活动 研究细胞本身的基本生命活动 ( 包括增殖 分化 生长 衰老 死亡 运动 信号转导 内吞 外吐和细胞内的运输等 ) 的规律及其分子基础与调控 细胞分裂细胞运动囊泡运输
( 三 ) 细胞的社会性 研究细胞与细胞之间以及细胞与其微环境和整个生物机体之间的相互作用及其物质基础, 包括细胞表面的结构与功能, 细胞粘附分子, 细胞外基质 细胞通讯与信号转导以及细胞间的复杂网络系统等
2000 年 6 月 26 日人类基因组计划 工作框架图
近年的研究结果不如预期 GWAS 研究 : 特定 SNP 与疾病发生的关联性 全基因组测序 单卵双胞胎 不能预测成年后的疾病发生 Roberts NJ et al. Sci Transl Med 2012
肿瘤微环境和肿瘤细胞的相互作用 Nat Rev Cancer. 2009;9(4):265-73.
神经细胞与微环境的相互作用 发育中脑内微环境是正确神经生长导向 精确神经环路形成的决定因素 中枢神经损伤难以修复再生的主要原因是脑内微环境发生了不利于神经再生的变化
一 医学细胞生物学的概念二 细胞生物学的发展简史三 医学细胞生物学的主要研究内容四 医学细胞生物学的主要研究方法与策略五 医学细胞生物学在临床研究中的应用六 医学细胞生物学的学习方法
医学细胞生物学的主要研究方法 1. 细胞体外培养技术 2. 显微镜观察技术 3. 细胞及其组分分离 4. 细胞化学技术 5. 转基因技术 (RNAi TALEN 等 )
显微镜技术 (visualizing cells) 光学显微镜 Phase-contract microscopy Fluorescence microscopy Confocal microscopy Video microscopy (living imaging) Multiphoton microscopy Super Resolution Microscopy 电子显微镜 Transmission electron microscopy Scanning electron microscopy
细胞分裂不同时相的激光共聚焦显微镜观察 (A to H) Confocal micrographs of mitosis in fixed newt lung cells stained with antibodies to reveal the microtubules (green), and with a dye (Hoechst 33342) to reveal the chromosomes (blue). Science, 2003, 300: 5616
超高分辨率显微镜技术 (SR-Microscopy) 1 超分辨 -- 受激发射损耗显微技术 (STED) 2002 年,Stefan Hell 研究组通过 STED 与 4Pi 技术结合, 实现了 33nm 轴向分辨率 ;2003 年,Hell 研究组获得 28nm 的横向分辨率, 并有可能实现实时 活体成像 2 随机光学重建显微技术 (STORM) 这个方法创始人是哈佛大学庄小威教授 ( 女 ) 这个方法可以说突破传统思想束缚, 敢想敢做的典范 其空间分辨率目前可达 20nm, 但成像时间往往需要较长时间, 目前还不能满足活体实时可视的成像的需要
超高分辨率显微镜技术 (SR-Microscopy) 3 饱和激发结构光照明显微技术 (SSIM):Samuel Hess 4 荧光激活定位显微镜技术 (FPALM):Mats Gustafsson 5 光激活定位显微技术 (PALM ): Eric Betzig, Jennifer Lippincott-Schwartz 和 Harald Hess
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2012 "for the development of super-resolved fluorescence microscopy" Eric Betzig HHMI USA B: 1960 Prize share: 1/3 Stefan W. Hell Max-Planck Inst. Germany B: 1962 Prize share: 1/3 William E. Moerner Stanford University, Stanford, CA, USA B: 1953 Prize share: 1/3
细胞生物学的常用模式生物 常用模式生物
常用模式生物
常用模式生物
人与小鼠 Kit 基因突变导致人与小鼠相同部位的细胞色素丢失
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医学细胞生物学的研究热点 1 干细胞(stem cell) 与重编程 (Reprograming) 2 细胞死亡(cell death) 3 细胞信号转导(signal transduction) 4 肿瘤发生(tumorigenesis)
1 干细胞研究进展 再生医学 (regenerative medicine) 的梦想 利用现代医疗技术对损伤或衰老的人体组织器官进行修复和替换 ( 器官移植 ), 永葆青春健康活力一直是人类的夙愿 再生医学就是指有关恢复成体部件的治疗研究, 其主要方法有注射干细胞 / 前体细胞 药物诱导器官再生和移植体外培育的器官和组织等 再生医学 : 人体组织器官的个体化制造
胚胎多能干细胞 胚胎多能干细胞 (Pluripotent stem cells) 来自于囊胚的内层细胞, 可以分化成除胎盘以外的所有组织 只有桑葚胚的细胞才是全能性的干细胞, 能分化成包括胎盘在内的所有组织 Pluripotent, embryonic stem cells originate as inner mass cells within a blastocyst. The stem cells can become any tissue in the body, excluding a placenta. Only the morula's cells are totipotent, able to become all tissues and a placenta.
细胞重编程 细胞重编程 (Reprogramming) 是诱导多能干细胞的核心技术, 指的是已分化的细胞在特定条件下被逆转后恢复到多能或全能分化的状态, 或者形成胚胎干细胞系, 或者进一步发育成一个新的个体 自然界发育程序 受精卵 多能干细胞 各种组织器官细胞 终末分化细胞 ips 细胞 人类的去分化程序 (SOMK) Sox2, Oct4, c-myc and Klf4
诱导性多能干细胞 (ips) 诱导性多能干细胞 ( Induced pluripotent stem cells, ips cells 或者 ipscs ) 是指一类通过人工技术从非多能干细胞制作而成的多能干细胞, 目前通常是在成年体细胞中通过外源诱导表达特定基因来制备诱导多能干细胞 目前, 人类 ips 细胞的建立和应用已被公认为近年来最重要的科学发现之一, 在 2007 年和 2008 年连续被 Science 杂志评为年度十大科技进展之一 这项技术不仅可以从体细胞建立个体特异的多能干细胞系, 解决了干细胞研究中的伦理问题和细胞移植治疗中的免疫排斥问题, 而且为研究人类细胞的重编程的机理, 研究个体特异疾病的发生机理和针对性治疗提供了强有力的方法 Kazutoshi Takahashi and Shinya Yamanaka, Induction of Pluripotent Stem Cells from Adult Human Fibroblasts by Defined Factors in Cell(November 2007 ) Junying Yu, et al., from the research group of James Thomson, Induced Pluripotent Stem Cell Lines Derived from Human Somatic Cells in Science(November 2007)
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2012 "for the discovery that mature cells can be reprogrammed to become pluripotent" Sir John B. Gurdon 1/2 of the prize Gurdon Institute Cambridge, UK b. 1933 Shinya Yamanaka 1/2 of the prize Kyoto University Japan b. 1962
干细胞 (ips) 的中国面孔 March 2009- Zhou Q et al., ips cells produce viable mice through tetraploid complementation in Nature. May 2011- Hui L et al., Induction of functional hepatocyte-like cells from mouse fibroblasts by defined factors in Nature. April 2012 - Jinsong Li et al., Generation of Genetically Modified Mice by Oocyte Injection of Androgenetic Haploid Embryonic Stem Cells in Cell. Here You Are!
2 细胞死亡 细胞死亡有程序性和非程序性之分, 后者一般指坏死 (necrosis) 程序性细胞死亡 (programmed cell death) 按其发生机制不同可以分为凋亡 (apoptosis) 自吞噬性程序性细胞死亡 (Autophagy) Paraptosis ( 空泡死亡 ) 细胞有丝分裂灾难 胀亡等 按照死亡时细胞的形态特征进行分类 : 按照细胞核形态可以分为凋亡 凋亡样程序性细胞死亡 坏死样程序性细胞死亡和坏死等 其中, 细胞凋亡是指机体细胞在特定的条件下自己启动的生理死亡过程, 也被称为程序性细胞死亡, 是机体清除衰老和损伤的细胞 保持细胞数量的动态平衡, 维持机体内环境稳定的非常重要的因素, 具有重要的生物学意义 目前已知, 细胞凋亡参与许多和年龄相关的疾病的发生过程, 例如恶性肿瘤和中枢神经系统退行性疾病 ( 阿兹海默病和帕金森病 ) 等
细胞不同死亡方式的特征
自噬 (Autophagy, 或称自体吞噬 ) 是一个涉及到细胞自身结构通过溶酶体机制而被分解的过程
自噬与人类疾病的关系
自噬与肝癌发生 慢性乙肝感染 肝细胞的自噬过程 肝癌
3 细胞信号转导
Alzheimer s disease( 阿兹海默病 ) Artist charts his slide into dementia, Galerie Beckel Odille Boicos, Paris. Six self-portraits by artist William Utermohlen chronicle his experience with Alzheimer's disease. Utermohlen was diagnosed at the age of 60. The first in this series (top left) was painted in 1996, just prior to diagnosis. By David Derbyshire (29/06/2001) Copyright of Telegraph Group Limited 2005
Proteolytic cleavage of APP, a neuronal plasma protein Amyloid hypothesis: An aberrant formation of amyloid- β peptides (Aβ42) is a major cause of Alzheimer's disease. APP: amyloid precursor protein β -secretase, β APP cleaving enzyme 1 (BACE1) Lodish et al., ed, Molecular Cell Biology 5th, 2004.
4 肿瘤发生 目前广泛认为, 肿瘤细胞形成的主要原因在于细胞受到各种外源或内在因素及其协同作用所致的细胞周期调控失常 哺乳类动物的细胞周期调控
科学背景 细胞骨架系统 细胞分裂 细胞运动 肿瘤的发生与发展
我们实验室的研究方向 -- 细胞分裂与运动的分子调控机制及其 在癌症发生发展中的作用
精确医学 已经带来一些癌症治疗方式的转变, 比如, 有越来越多的乳腺癌 肺癌 肠癌 黑色素瘤和白血病患者会在治疗中接受分子检测, 医生们可据此确定最佳治疗方案 2015 年 1 月 30 日美国推出 精确医学计划 美国总统奥巴马 30 日推出 精确医学计划, 提议在 2016 财年向该计划投入 2.15 亿美元, 以推动个性化医疗的发展 奥巴马说, 精确医学 所要做的是, 把按基因匹配癌症疗法变得像输血匹配血型那样标准化, 把找出正确的用药剂量变得像测量体温那样简单, 总之, 每次都给恰当的人在恰当的时间使用恰当的疗法
一 医学细胞生物学的概念二 细胞生物学的发展简史三 医学细胞生物学的主要研究内容四 医学细胞生物学的主要研究方法与策略五 医学细胞生物学在临床研究中的应用六 医学细胞生物学的学习方法
有它就够了吗???
兴趣是最好的老师 You are the best teacher for yourself!
细胞生物学的计分原则 平时成绩占 45%: 每次课均有 1 次小测验, 每次 3 分, 共 15 次 期末成绩占 55%: 选择题 20 分, 每题 1 分名词解释 30 分, 每题 3 分, 共 10 题问答题 50 分, 其中 1 题为 8 分, 其余 6 题均为 7 分 衷心欢迎大家的意见与建议! 孙强助教 Email:sunqiangzai@126.com 闫小毅老师 Email:yanxiaoyi@zju.edu.cn 周天华老师 Email:tzhou@zju.edu.cn
谢谢!!