愛滋病之藥物治療 衛生署疾病管制局 中區傳染病防治醫療網 王任賢指揮官
HIV 感染後的病症分期 急性感染期 2-6 週 不明熱, 皮疹, 全身性淋巴腺腫, 肝脾腫大等 空窗期 : 3 週 3 個月, 平均 6 週 無症狀期 可能長達 6-8 年 有症狀期 2-4 年 淋巴腺腫, 腹瀉, 盜汗, 體重減輕, 不明熱 口腔與食道念珠菌感染, 疱疹, 癢疹 嚴重的伺機性感染與腫瘤
HIV 感染後之 CD4 淋巴球與 HIV 病毒量之關係 CD4 T Cells/mm 3 ( ) 1200 1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 Primary infection Possible acute HIV syndrome Wide dissemination of virus Seeding of lymphoid organs Clinical latency Opportunistic diseases Constitutional symptoms Death Plasma HIV Viral Load ( ) 100 0 0 3 6 9 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Weeks Years
HIV 感染後的病程 典型病程 : 感染後約 10 年左右發病, 大多數患者屬於此型 快速病程 : 感染後約 2-3 年左右發病 慢速病程 : 感染後超過 15 年以上, 仍然維持較低的病毒量 正常的免疫球數目 和無臨床症狀 這些差異的原因, 可能包括病毒本身 感染者的基因遺傳 是否有無合併其他的感染症等有關
NRTI NNRTI PI
高效能抗反轉錄病毒療法 : 三合一或四合一合併療法 2 種核甘酸反轉錄脢抑制劑 (NRTIs) 加 1 種非核甘酸反轉錄脢抑制劑 (nnrtis) 2 種核甘酸反轉錄脢抑制劑 (NRTIs) 加 1-2 種蛋白脢抑制劑 (PIs) 3 種核甘酸反轉錄脢抑制劑 (NRTIs)
25.00% 20.00% Mortality Rate of the HIV-infected Patients in 三合一抗 HIV 治療之療效 Each Year HAART Mortality Rate 15.00% 10.00% 5.00% 0.00% 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Year Died 一個月死亡率 1 month 六個月死亡率 Died in 6 months Died 三個月死亡率 in 3 months Overall 整體
未使用 HAART 時進展至 AIDS 之機會
使用 HAART 後進展至 AIDS 之機會
早一點治療或晚一點治療? 在 1996 年由何大一博士提出的觀念 : 對 HIV 病毒感染要越早治療越好! < 維持免疫功能 > < 早期控制病毒複製 > < 減低傳播風險 > 但過早治療 - < 增加 HAART 藥物毒性 > < 增加抗藥性 > < 減少病患藥物順從性 > < 生活品質下降 >
開始 HAART 治療的時機 臨床症狀評估 血液 CD4 淋巴球值 HIV 病毒量
臨床症狀 CD4 淋巴球數 HIV 病毒量是否用藥 出現愛滋病診斷病症 ; 或嚴重的症狀 任何數值任何數值開始治療 無症狀 CD4 低於 200/μl 任何數值開始治療 無症狀 開始使用抗病毒藥物治療的時機 CD4 介於 200/μl 和 350/μl 之間 任何數值 無症狀 CD4 高於 350/μl 病毒量高於或 等於 100,000/ml 無症狀 CD4 高於 350/μl 血漿病毒量低 於 100,000/ml 提供治療 ; 和患者討論用藥的好處與壞處 傾向暫緩用藥 暫緩用藥
Hammer SM et al. JAMA 2008;300: 555-70. Recommendations of the Antiretroviral Treatment of Adult HIV Infection: International AIDS Society 2008 是否一定 CD4 淋巴球值一定要低於 350 以下才治療?
何時開始 HAART? HAART CD4 > 350/uL 或 200-350/uL 下列情況應該提早 HAART 治療 : 1. 懷孕 2. HIV 相關之腎病 3. 合併 B 肝感染
抗愛滋病毒療法之治療目標 將病毒量降低至測不到 改善免疫功能 ( 提高 CD4 淋巴球 ) 改善生活品質 降低發病率及致死率 改善藥物服用順從性 在 HAART 服用下仍需有安全性行為
治療第一指標 : 血清 HIV 病毒量 HIV 病毒量是 HAART 治療最重要之預後指標 治療 2 至 8 週後 HIV 病毒量下降 10 倍 治療 16 至 24 週後 HIV 病毒量應測不出 治療 16 週 : 400 copies/ml 治療 24 週 : 50 copies/ml 治療三個月後不應再發生新的伺機性感染 CD4 淋巴球每年約增加 100 至 150/mL 直到閾值 有 15-20% 患者 CD4 上升與 HIV 病毒量控制有差異 即使在病毒量測不到的情況仍會傳染 HIV
現有之抗愛滋病毒藥物 NRTI Abacavir Didanosine Emtricitabine Lamivudine Stavudine Zidovudine Zalcitabine Tenofovir NNRTI Delavirdine Efavirenz Nevirape Etravirine CCR5 antagonist Maraviroc ABC DDI FTC 3TC D4T ZDV DDC TDF DLV EFV NVP ETR MVC PI Amprenavir Atazanavir Fosamprenavir Indinavir Lopinavir Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Tipranavir Darunavir Fusion Inhibitor Enfuvirtide Integrase inhibitor Raltegravir APV ATV FPV IDV LPV NFV RTV SQV TPV DRV ENF RAL
HAART, Select 1 from Column A and 1 from Column B Column A (NNRTI OR PI Options) NNRTI Efavirenz 希寧 PI Atazanavir/r 瑞塔滋 Lopinavir/r 快利佳 Column B (Dual-NRTI Options) NRTI Tenofovir + emtricitabine ( 台灣目前無此藥 ) Nevirapine 衛滋 Indinavir/r 克濾滿 + Abavavir + lamivudine 克為滋 ( 濟而剛加速汰滋 ) Zidovudine + lamivudine 卡貝滋 ( 立妥威加速汰滋 ); Didanosine + lamivudine ( 惠妥滋加速汰滋 ) DHHS Guideline Nov 2008
核苷酸反轉錄酶抑制劑 (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors; NRTIs) 滋利特 (d4t) 立妥威 (AZT) 速汰滋 (3TC) 卡貝滋 (Combivir) 癒濾 (ddc) 惠妥滋 (ddi) 濟而剛 (ABC) 克為滋 (Kivexa) Zerit, stavudine Retrovir, zidovudine lamivudine (AZT/3TC) zalcitabine Videx Ziagen (3TC/ABC) 一天兩次, 每次服用 1 顆,40mg 膠囊 ( 體重 > 60 公斤 ) 或 30mg 膠囊 ( 體重 <60 公斤 ) 一天兩次, 每次服用 3 顆 100mg 膠囊 一天兩次, 每次服用 1 顆或一天一次, 每次服用 2 顆 150mg 錠劑 一天兩次, 每次服用 1 顆錠劑 ( 每顆含立妥威 300 毫克與速汰滋 150 毫克 ) 一天三次, 每次服用 1 顆 0.75mg 錠劑, 食物會降低吸收效果, 同時避免併用胃藥或 ddl 一天一次, 每次服用 1 顆 400 mg 膠囊 ( 體重 >60 公斤 ) 或 250mg 膠囊 ( 體重 <60 公斤 ) 一天兩次, 每次服用 1 顆或一天一次, 每次服用 2 顆 300mg 錠劑 一天一次, 每次服用 1 顆錠劑 ( 每顆含速汰滋 300mg 與濟而剛 600mg)
蛋白質酶抑制劑 (Protease Inhibitors; PIs) 克濾滿 (Crixivan) indinavir 一天三次, 每次服用 2 顆 400mg 膠囊或每次 4 顆 200mg 膠囊, 需要以空腹方式服用,( 飯前 1 小時或飯後 2 小時服藥 ), 每日飲用至少 1.5 公升的水, 以防止產生腎結石, 同時避免併用胃藥或 ddl 另一種處方為該藥以低劑量與 ritonavir 併用, 可以每天服藥 2 次 快利佳 (Kaletra) 諾億亞 (Norvir) 瑞塔滋 (Reyataz) Lopinavir /ritonavir ritonavir atazanavir 一天服用兩次, 每次服用 2 顆錠劑 或一天服用一次, 每次服用 4 顆錠劑 ; 不需冷藏 ; 不受食物影響藥品吸收, 空腹亦可服用 一天兩次, 每次服用 6 顆 100mg 膠囊, 飯後立即服藥 另一種用法是利用此藥以低劑量與其他蛋白質酶抑制劑併用, 稱為加強型蛋白質酶抑制劑療法, 可以減少其他蛋白質酶抑制劑的服藥次數 每次服用 2 顆 150mg 膠囊與 ritonavir1 顆 100mg 膠囊併用 另一種處方為一天一次, 每次服用 2 顆 200mg 膠囊, 此藥建議與與食物併服 注意黃疸或肝毒性, 避免與 indinavir PPI H2 blocker 及制酸劑等胃藥併服
非核苷類反轉錄酶抑制劑 (NON-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors) 衛滋 (Viramune) nevirapine 起始劑量 : 前 14 天以一天一次, 每次服用一顆 200mg 錠劑 維持劑量 : 一天兩次, 每次服用 1 顆 200mg 錠劑 7% 的人可能會有皮疹等過敏反應, 亦可能造成肝功能異常 希寧 (Stocrit) efavirenz 一天一次, 每次於睡前服用 1 顆 600mg 錠劑或 3 顆 200mg 膠囊 主要副作用包括頭暈 失眠 多夢等
三種 HAART 基本組合之優缺點 2NRTIs+PI/r 2NRTI+NNRTI 3NRTI 臨床研究資料時間較久且機轉較清楚 須要多重基因突變, 故抗藥性機會較低 藥物顆粒數較多 ( 需加 ritonavir) 藥物與藥物間之交互作用較多 長期的藥物毒性及代謝性副作用較大 與 PI 組合同等效力, 甚至更有效的抑制病毒量 藥物顆粒數少避免 PI 之代謝性副作用 藥物顆粒數較少 對於嚴重 HIV 感染者之效力仍未知 交互間之病毒抗藥性較容易發生, 藥物過敏之副作用較常發生 有單一處方之藥物 ( 複方顆粒 ) 可提供日後 PI 或 NNRTI 使用之空間 少有藥物之交互作用 抗病毒藥物之效力較差 長期之臨床研究結果仍未知
如何選擇起始 HIV 治療之藥物 患者之本身慢性疾病 活動性肝炎, 懷孕, 血糖, 血脂肪, 心臟病 藥物毒性 ( 副作用 ) 肝炎, 懷孕, 皮疹, 藥物與藥物間之交互作用 結核藥, 降血脂藥, 抗生素, 美沙冬 患者之順從性 一日一次或兩次, 藥物保存, 空腹或與食物併用 藥物之抗藥性
藥物發生抗藥性之步驟與閾值 Unboosted PI, many NRTIs Small change per mutation BUT Low drug levels NNRTI and lamivudine High trough High drug levels BUT Large change per mutation Boosted PI Small change per mutation AND High drug levels High trough Low trough EC 50 EC 50 Increasing EC 50 Increasing number of mutations
HAART 服藥順從性 不能錯過任何一次! 研究顯示必須服用 95 %次抗 HIV 藥物, 才能避免抗藥性 - 即每個月不可錯失 3 次以上服藥 服藥順從性低於 95 %很快藥就失效 服藥順從性低於 70 %者, 只有 7 %的人其病毒量測不到 因此百分之百的順從性是每位感染者的目標
計劃間斷性停藥 利用計劃間斷性停藥, 病毒量回升, 間歇性刺激 CD8+ 淋巴球, 以增加它的活性, 可能有助於清除殘餘的病毒 患者可以有休息的時間, 減少長期用藥後的疲乏現象, 降低藥物費用 副作用可能有機會部份或全部回復等好處 問題是有可能病毒會產生抗藥性
我何時可以停藥? 臨床伺機性病症消失 血漿中檢驗不出病毒量 至少經 12 個月的治療 CD4+ 淋巴球數約 500 顆 /μl 以上? 目前於感染者此中斷性治療並未獲得建議
抗愛滋病毒治療的副作用 副作用多且機轉不明 短期 腸胃道不適, 胰臟炎, 肝功能異常 過敏反應 貧血 神經病變 中長期影響不明 脂肪位移症候群 脂肪痿縮症候群 粒線體中毒 : 高乳酸血症, 胰臟炎, 神經病變, 肌肉病變 高血脂症, 高血糖 骨質疏鬆
抗病毒藥物的副作用 抗病毒藥物具有許多短期和長期使用相關的副作用 許多的副作用都是在長期使用後, 才被患者或醫療人員發現 短期的副作用主要是腸胃不適 嘔吐 腹瀉 肝功能異常 泌尿結石 頭暈 夜夢等, 中長期的副作用主要是代謝性異常 骨質病變與脂肪移位症候群等
PI-lipodystrophy and insulin resistance Lancet 1998;351:1881-3.
肝毒性 許多抗病毒藥物都有肝毒性, 若是患者同時有肝炎病毒感染例如 :B 型 C 型肝炎病毒, 合併使用易致肝毒性的藥物, 或酗酒時, 肝毒性發生的機會大大地提高 非核甘酸反轉錄脢抑制劑是抗病毒藥物中最容易引起肝毒性的藥物 引起肝毒性的 ( 超過正常值的 3-5 倍 ) 發生率約為 12.5%, 而出現肝炎病徵 ( 黃疸 噁心等 ) 的發生率約為 1.1%
血糖上升 血糖上升或成為糖尿病的發生, 與蛋白脢抑制劑的使用, 有明顯的相關 ; 而且任一種蛋白脢抑制劑都可能引起 蛋白脢抑制劑的使用後造成血糖上升的機會約為 5% 如果患者在使用抗病毒藥物前已有血糖上升或糖尿病, 使用蛋白脢抑制劑會加重其嚴重程度, 使得降血糖藥物的療效變差
脂肪分布異常 在使用抗病毒藥物的患者, 脂肪分布異常的發生機會, 約為 6-80%; 這麼大的差異顯見這個症候群, 所代表的可能不是一個疾病, 而且, 目前仍然缺乏一個公認 具有很好敏感 特異性的診斷標準 發生脂肪分布異常的患者, 也容易並有脂肪代謝異常 血糖上升等
脂肪異位
骨頭壞死 ( 蛋白酶抑制劑 )
骨質缺少 骨質疏鬆 骨質缺少 骨質疏鬆是近幾年在使用抗病毒藥物的患者發現的藥物副作用 嚴重的骨質病變會導致骨質壞死 骨折 使用蛋白脢抑制劑發生骨質缺少 骨質疏鬆機會較使用核甘酸反轉錄脢抑制劑的患者來得高, 前者的機會是將近 50%, 後者是 20% 卡貝茲 (Combivir) 與快立佳 (Kaletra) 的配方較衛滋 (Viramune) 與希寧 (Stocrin) 的配方, 對骨質流失的影響比較大, 但兩者都對骨質有影響
疾病 可能會影響 HAART 治療的系統性疾病 HAART 應注意之藥物 活動性 C 型肝炎活動性 B 型肝炎貧血多發性神經炎腎病糖尿病高血壓心肌梗塞精神疾病 腦神經疾病慢性腹瀉藥物毒癮 ( 如嗎啡 安非他命 ) Nevirapine, boosted PIs Nevirapine, boosted PIs Zidovudine, zalcitabine, didanosine Stavudine, zalcitabine, didanosine Indinavir, tenofovir PIs Indinavir PIs Efavirenz Nelfinavir, PIs NNRTIs, ritonavir
皮疹 最常見的原因是使用非核甘酸反轉錄脢抑制劑 好發的時間約是在開始使用 nevirapine( 衛滋 ) 後的 10-14 天內 發生皮疹 發燒 黏膜潰瘍時應即刻停藥並且儘快就醫 新的核甘酸反轉錄脢抑制劑 abacavir( 濟而剛 ), 也會引起皮疹, 這種皮疹可能是全身性過敏的表現, 發生後應立即停藥, 而且不可以再重新用 abacavir, 否則會發生致命的風險
NNRTI - Related Toxicity Stevens-Johnson syndrome Toxic epidermal necrolysis
抗藥性 HIV 及其治療
如何加強藥物使用的遵囑性 造成治療失敗主要的原因是病毒產生抗藥性 抗藥性病毒株的發生, 源於初始感染了具抗藥性的病毒, 或是患者血中藥物濃渡不足, 導致病毒產生抗藥突變 大多是無法或不願按時規則地服藥 在臺灣地區抗病毒藥物的種類有限, 引進新藥的速度緩慢, 可供改變的選擇很有限 因此, 如果患者未能規則服用抗病毒藥物, 造成抗藥病毒產生時, 反而減少了往後可供選擇的機會
病毒量回升 藥物遵從性 ( 是否按時吃藥 ) 藥物吸收變差或藥物間交互作用 觀察一個月 在規則一個月服用原先使用的藥物後, 再做病毒量與 CD4+ 淋巴球數檢驗, 如果病毒量仍未下降, 就必須考慮治療失敗的原因可能是病毒已產生抗藥性
台灣地區未曾服用 HAART 感染者 HIV 抗藥性有上升之趨勢 Resistance (%) Overall (N=786) 1999-2003 (n=424) 2004-2006 (n=362) PI 2.7 1.2 4.4* NRTI 5.2 4.5 6.1 NNRTI 4.1 2.8 5.5* Any 9.4 6.6 12.7* 2 class 2.0 1.7 2.5 * P <0.05 Chang SY, et al. J Antimicrob Chemother 2008; 61: 689-93.
何時為抗愛滋病毒療法治療失敗 病毒量 HIV RNA > 400 copies/ml after 24 weeks HIV RNA > 50 copies/ml after 48 weeks HAART 使用後 24 週病毒量仍 > 400 copies/ml after ever suppression of viremia > 50 copies/ml CD4 Return to baseline CD4 cell count CD4 淋巴球下降 Often occurred 3 years following virologic failure if remaining on the same antiretroviral regimen 症狀 臨床症狀再出現新的伺機性感染
為何三合一抗愛滋病毒療法會失敗? 順從性不佳 80% 藥物療效不夠 食物藥物交互作用 被傳染到抗藥性病毒 HIVPVL 病毒量在 1000 copies/ml 以上時, 考慮進行抗藥性檢測, 並按 抗人類免疫缺乏病毒第二線藥品事前審查作業, 進行申請有條件給付的第二線藥品
加強抗病毒藥物使用的遵囑性 在開始投藥前, 應先討論治療的好處與壞處 藥物的種類 使用方式與可能的副作用 了解患者的工作與生活狀況, 因應個人的生活 工作方式和其它特殊考量, 再決定是否用藥和選擇那一藥物組合 了解患者用藥方式 發生的副作用 藥物遵從性 可能影響藥物的因素 定期的病毒量與 CD4+ 淋巴球數檢驗
如何改善已發生抗藥性之情況 回顧藥物治療史, 是否有藥物 - 藥物或藥物 - 食物之交互作用, 服藥時間不定 執行抗藥性測試, 選擇至少兩類及以上有效藥物治療 醫師與個管師, 藥師, 家屬社工討論服藥狀況 會診專家
新機轉或新一代之藥物 原有之藥物 ( 新一代 ): Third-generation PIs : darunavir, tipranavir Second-generation NNRTIs : etravirine, TMC-278 新機轉藥物 : Fusion inhibitors Enfuvirtide (T-20) Integrase inhibitors Raltegravir (MK-0518) Entry inhibitors Maraviroc, Vicriviroc Maturation inhibitors Bevirimat (PA-457)
便的藥物仍是目前迫切的工作 結論 現有的抗病毒藥物無法根除 HIV, 治療必須仿效高血壓等慢性病, 必須終生使用抗病毒藥物 服藥順從性不佳是產生抗藥性最主要的原因 必須注意抗病毒藥物可能會引起短期或中長期的副作用 調整生活習慣或與醫師討論 預防感染 研發疫苗和有效 安全 便宜 方